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皮肤鳞状细胞癌和基底细胞上皮瘤膜型基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-2表达

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中华皮肤科杂志 2004年第10期37卷 584-586页

作者：马泽粦樊翌明吴志华李顺凡广东医学院附属医院皮肤科湛江524001

目的探讨皮肤鳞状细胞癌(简称鳞癌)和基底细胞上皮瘤(简称BCE)膜型基质金属蛋白酶-1(mt1-mmp)、基质金属蛋白酶-2(mmp-2)表达及其与临床病理特征的关系。方法应用原位杂交和ABC免疫组化技术检测48例皮肤鳞癌和41例BCE手术切除标本中mt1-... 详细信息

目的探讨皮肤鳞状细胞癌(简称鳞癌)和基底细胞上皮瘤(简称BCE)膜型基质金属蛋白酶-1(mt1-mmp)、基质金属蛋白酶-2(mmp-2)表达及其与临床病理特征的关系。方法应用原位杂交和ABC免疫组化技术检测48例皮肤鳞癌和41例BCE手术切除标本中mt1-mmp、mmp-2表达。结果鳞癌中mt1-mmp、mmp-2表达明显高于BCE(Pmt1-mmp表达在高分化或伴有淋巴结转移的鳞癌中明显上调(Pmmp-2表达增加仅见于伴有淋巴结转移的鳞癌(Pmt1-mmp、mmp-2表达与患者性别、年龄、病程、发病部位、原发/转移病灶及BCE侵袭性无关(P>0.05)。结论mt1-mmp、mmp-2表达上调与皮肤鳞癌的淋巴结转移有关。mt1-mmp、mmp-2表达水平不能区别BCE是否具有侵袭性。

关键词： mt1-mmp 表达基质金属蛋白酶-2(mmp-2) 鳞癌基底细胞基质金属蛋白酶-1 皮肤鳞状细胞癌

影响肝细胞癌生物学行为及预后的相关因子分析

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临床与实验病理学杂志 2006年第1期22卷 61-64页

作者：何萍张雁瑞徐雪冬车丽洪吴惠茜薛玲中山大学中山医学院病理学教研室广州510089 广东省连州卫生学校连州513400

目的探讨影响肝癌生物学行为及预后的重要因素和寻求肝癌基因治疗的有效靶点。方法运用免疫组化方法检测Ki67、nm23H1、cMet及mt1mmp蛋白在93例肝细胞癌组织中的表达水平,并判断其与肝癌细胞恶性生物学行为及患者预后的关系。结果Ki67、... 详细信息

目的探讨影响肝癌生物学行为及预后的重要因素和寻求肝癌基因治疗的有效靶点。方法运用免疫组化方法检测Ki67、nm23H1、cMet及mt1mmp蛋白在93例肝细胞癌组织中的表达水平,并判断其与肝癌细胞恶性生物学行为及患者预后的关系。结果Ki67、nm23H1、cMet及mt1mmp蛋白表达水平与肝癌患者预后均具有显著相关性(P均mt1mmp的表达与肝癌瘤旁浸润及远处转移之间均呈正相关关系(Pmt1mmp蛋白的异常表达可能是导致肝癌浸润、转移的关键因素。

关键词：肝肿瘤预后 Ki-67 nm23-H1 c-Met mt1-mmp

原发性乳房外Paget病中基质金属蛋白酶2、Ⅰ型膜型基质金属蛋白酶和缺氧诱导因子1α的检测

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中华皮肤科杂志 2009年第6期42卷 427-428页

作者：顾黎雄高莹邵雪宝关杨李婧曾学思中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所南京210042

乳房外Paget病（EMPD）主要发生于大汗腺分布区域，可分为原发性和继发性，其中原发性EMPD通常认为是一种上皮起源的腺癌，且可蔓延至邻近的毛囊和小汗腺导管，甚至侵袭至真皮内，严重时可发生转移。肿瘤的侵袭转移从分子水平上将这个... 详细信息

乳房外Paget病（EMPD）主要发生于大汗腺分布区域，可分为原发性和继发性，其中原发性EMPD通常认为是一种上皮起源的腺癌，且可蔓延至邻近的毛囊和小汗腺导管，甚至侵袭至真皮内，严重时可发生转移。肿瘤的侵袭转移从分子水平上将这个过程分为黏附、降解和运动，其紧密配合、不断重复，导致肿瘤细胞持续侵袭直至远处转移。针对肿瘤的降解过程，我们选择降解基底膜带的基质金属蛋白酶2（mmp-2）、降解细胞外基质并活化mmp-2的Ⅰ型膜型基质金属蛋白酶（mt1-mmp）以及调节mt1-mmp的缺氧诱导因子1α（HIF—1α）进行检测，分析其表达与原发性EMPD的侵袭性生长的关系，探讨其在原发性EMPD侵袭性生长过程所起的作用。

关键词：乳房外Paget病膜型基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶2 缺氧诱导因子1α 原发性检测 Ⅰ型 mt1-mmp

膜型1基质金属蛋白酶在胃癌组织中的表达及意义

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中华普通外科杂志 2002年第8期17卷 504-505页

作者：周晓武王萍笪冀平欧阳莒玺朱晓全郑爱民解放军空军总医院普外科北京100036

已有研究表明，膜型1基质金属蛋白酶(membrane-type 1 matrix metalloproteinase, mt1-mmp)在多种肿瘤组织中表达，且与它们的侵袭和转移相关。我们采用免疫组织化学方法检测胃癌组织中mt1－mmp的表达，探计其表达特点、组织定位及临床... 详细信息

已有研究表明，膜型1基质金属蛋白酶(membrane-type 1 matrix metalloproteinase, mt1-mmp)在多种肿瘤组织中表达，且与它们的侵袭和转移相关。我们采用免疫组织化学方法检测胃癌组织中mt1－mmp的表达，探计其表达特点、组织定位及临床意义。

关键词：膜型1基质金属蛋白酶胃癌 mt1-mmp 免疫组织化学

骨桥蛋白及膜型基质金属蛋白酶-1在寻常性银屑病的表达

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中华皮肤科杂志 2009年第10期42卷 715-716页

作者：孙兆军李延吴艳陈宏翔林能兴李家文涂亚庭刘厚君华中科技大学同济医学院附属协和医院武汉430022 暨南大学医学院第二临床学院皮肤科广东深圳518000

研究表明，骨桥蛋白分布广泛并受多种因素的调控，能与许多物质结合，发挥多种生物学功能，如细胞黏附、细胞募集、加强Th1并抑制Th2细胞因子的表达。mt1-mmp是一种锌依赖性的内肽酶，是基质金属蛋白酶中的一种，可直接和（或）间接降... 详细信息

研究表明，骨桥蛋白分布广泛并受多种因素的调控，能与许多物质结合，发挥多种生物学功能，如细胞黏附、细胞募集、加强Th1并抑制Th2细胞因子的表达。mt1-mmp是一种锌依赖性的内肽酶，是基质金属蛋白酶中的一种，可直接和（或）间接降解细胞外基质。本实验用免疫组化SP法对寻常性银屑病患者皮损中骨桥蛋白及mt1-mmp进行检测，以探讨骨桥蛋白及mt1-mmp的表达与寻常性银屑病发生发展的关系，并分析两者在寻常性银屑病中的相关性。

关键词：膜型基质金属蛋白酶-1 寻常性银屑病骨桥蛋白白及 mt1-mmp Th2细胞因子免疫组化SP法细胞黏附

Caveolae/caveolin-1在低切应力引发乳腺癌细胞转移的力学生物学机制研究

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Caveolae/caveolin-1在低切应力引发乳腺癌细胞转移的力学生物学...

作者：官刘员电子科技大学

学位级别：硕士

乳腺癌的复发和转移是导致女性死亡的主要原因。有研究表明,循环肿瘤细胞不仅可以克服甚至可以利用低切应力的力学微环境进行转移。Caveolin-1(Cav-1)通常定位在细胞膜脂筏部位和caveolae区域,参与完成多种功能,其中包括内吞、转胞吞、... 详细信息

乳腺癌的复发和转移是导致女性死亡的主要原因。有研究表明,循环肿瘤细胞不仅可以克服甚至可以利用低切应力的力学微环境进行转移。Caveolin-1(Cav-1)通常定位在细胞膜脂筏部位和caveolae区域,参与完成多种功能,其中包括内吞、转胞吞、胆固醇平衡、机械力传导、细胞信号转导和细胞增殖等。Cav-1的N-末端第14位残基被络氨酸激酶磷酸化后,参与粘着斑的动态变化、细胞的定向迁移、ECM重组和内吞等。Cav-1具有一个脚手架结构域(Caveolin Scaffolding Domain,CSD),可以与多种蛋白相结合,如Ras/MEK/ERK、G蛋白、PI3K和JAK/STAT等,协助Cav-1与下游信号分子之间的相互作用。有研究表明,caveolae/Cav-1是细胞膜上的一种力学感受器,能对机械拉力和低切应力做出快速反应,但其具体机制仍不清楚。因此,本研究采用平行板流动腔系统(parallel-plate flow chamber system)模拟癌细胞转移过程中的力学微环境,深入探究caveolae/Cav-1是如何介导低切应力引起癌细胞迁移,及其力学信号转导机制。在本研究中,选用高转移性的乳腺癌MDA-MB-231细胞为研究对象。实验结果表明,1.8dyn/cm2和4 dyn/cm2切应力上调了Cav-1的表达,并且可以活化Cav-1Tyr-14。划痕实验和侵袭伪足形成实验结果证实,低切应力能够促进癌细胞的迁移和侵袭形成。采用PI3K/Akt/mtOR信号通路抑制剂处理细胞之后,细胞迁移能力明显被抑制。然而,用MβCD破坏脂筏结构会抑制Cav-1的磷酸化,抑制了下游PI3K/Akt信号通路的活化。低切应力处理会增加Cav-1在脂筏部位的聚集,增加Cav-1与p85亚基的结合从而活化下游的信号通路。进一步研究发现,低切应力作用还会上调mt1-mmp的表达,引发Cav-1与mt1-mmp共定位于侵袭伪足部位,并大量聚集。进一步通过Cav-1沉默,会显著降低mt1-mmp表达,抑制MDA-MB-231细胞的转移,还会导致下游p85和Akt的磷酸化降低。将转染Cav-1shRNA沉默Cav-1和转染Cav-1 Y14D的稳定细胞系接种的小鼠尾静脉,建立小鼠肺转移模型实验结果表明,Cav-1沉默可以降低癌细胞向肺部的转移,而转染Cav-1Y14D的细胞转移能力明显增加。我们的研究表明,在乳腺癌MDA-MB-231细胞中,caveolae/Cav-1和其下游的信号分子介导低切应力信号传入胞内,促进癌细胞的转移。

关键词： Caveolin-1 低切应力脂筏侵袭伪足 mt1-mmp PI3K/Akt/mtOR通路

膜Ⅰ型基质金属蛋白酶的表达及其亲和小肽的筛选

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膜Ⅰ型基质金属蛋白酶的表达及其亲和小肽的筛选

作者：王会玲吉林大学

学位级别：硕士

基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases,mmps)是一系列生理情况下可降解细胞外基质及基底膜的内肽酶的总称。依赖于锌离子的mmps与肿瘤细胞的侵染和转移密切相关。近年来mmp领域的研究进展非常迅速。mmps对于许多病理情况下的药物... 详细信息

基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases,mmps)是一系列生理情况下可降解细胞外基质及基底膜的内肽酶的总称。依赖于锌离子的mmps与肿瘤细胞的侵染和转移密切相关。近年来mmp领域的研究进展非常迅速。mmps对于许多病理情况下的药物治疗具有广阔的前景,这些情况包括癌症、神经变形性疾病以及心血管疾病。抑制mmps的作用代表一种新的治疗各型癌症的方法,是目前国际上开发抗癌药物的热点。本文的工作首先是利用已构建好的cdmt1-mmp原核细胞表达系统,表达了mt1-mmp的催化结构域。并且对包涵体蛋白进行纯化和复性,复性后的cdmt1-mmp检测了其酶学活性,除了明胶酶谱实验之外,我们还检测了复性后的cdmt1-mmp对α1-Antitrypsin的剪切作用。另外还应用酶反应动力学分析了复性后的cdmt1-mmp的Km和Kcat/Km值。本文另一方面地工作是噬菌体展示十二肽库技术筛选其亲和配体。我们首先寻找了mt1-mmp的一段特异性的抗原表位,利用多肽合成技术合成了这段氨基酸序列,然后以此为靶标从噬菌体展示的十二肽库中筛选亲和小肽。对于筛选到的序列可以用于标记mt1-mmp或者观察其对mt1-mmp的抑制效果。

关键词： mt1-mmp 复性肽库筛选

多肽介导的膜Ⅰ型基质金属蛋白酶的标记与定量

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多肽介导的膜Ⅰ型基质金属蛋白酶的标记与定量

作者：朱雷吉林大学

学位级别：硕士

目的:通过以标记的膜Ⅰ型基质金属蛋白酶(Membrane TypeⅠMatrix Metalloproteinases,mt1-mmp)特异性亲和多肽为载体,介导在分子水平和细胞水平上对mt1-mmp进行标记和定量。实验方法:(1)通过噬菌体展示肽库筛选以mt1-mmp为靶点的特异性... 详细信息

目的:通过以标记的膜Ⅰ型基质金属蛋白酶(Membrane TypeⅠMatrix Metalloproteinases,mt1-mmp)特异性亲和多肽为载体,介导在分子水平和细胞水平上对mt1-mmp进行标记和定量。实验方法:(1)通过噬菌体展示肽库筛选以mt1-mmp为靶点的特异性亲和多肽。选用重组的mt1-mmp为靶蛋白,利用噬菌体展示十二肽库筛选mt1-mmp的亲和短肽;(2)通过合成的mt1-mmp表面的高保守性的序列,以此为靶分子,利用噬菌体展示十二肽库,筛选mt1-mmp的特异性亲和短肽;(3)在分子水平上确定筛选得到的短肽在体外对于mt1-mmp的高亲和性及特异性,主要利用ELISA及Western Blotting技术;(4)在细胞水平上确定筛选得到的短肽在体外对于mt1-mmp的高亲和性及特异性,主要利用细胞免疫荧光及WesternBlotting技术。结果:(1)通过以重组mt1-mmp为靶点筛选噬菌体展示十二肽库得到了与mt1-mmp高效亲和的短肽;(2)通过以合成的mt1-mmp表面的高保守性的序列利用噬菌体展示十二肽库,筛选得到了mt1-mmp的特异性亲和短肽;(3)在分子水平上证明了通过噬菌体展示肽库筛选得到的短肽可以在分子水平上特异性的高效与mt1-mmp结合;(4)在细胞水平上证明了通过噬菌体展示肽库筛选得到的短肽可以在分子水平上特异性的高效与mt1-mmp结合。结论:膜Ⅰ型基质金属蛋白酶(mt1-mmp)是基质金属蛋白酶(mmps)家族重要成员之一,它是第一个被发现的模型基质金属蛋白酶,参与细胞外基质的水解过程。mt1-mmp在骨骼发育,癌症生长,浸润和迁移过程中,以及血管新生中都发挥了重要作用。因此对于mt1-mmp的标记和定量在肿瘤治疗和诊断中都有着很大的临床意义。

关键词： mt1-mmp 多肽标记与定量

机械拉伸加载对BMSCs侵袭行为的影响及相关分子机理研究

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机械拉伸加载对BMSCs侵袭行为的影响及相关分子机理研究

作者：付小蓉重庆大学

学位级别：硕士

骨髓间充质干细胞（Bone‐marrow‐derived mesenchymal stem cells,BMSCs）在损伤组织的愈合和再生医学中发挥着重要作用。然而,BMSCs发挥其修复功能的前提是必须从其原来的微环境转移到损伤组织位点,这个过程非常复杂,受到机械因素和... 详细信息

骨髓间充质干细胞（Bone‐marrow‐derived mesenchymal stem cells,BMSCs）在损伤组织的愈合和再生医学中发挥着重要作用。然而,BMSCs发挥其修复功能的前提是必须从其原来的微环境转移到损伤组织位点,这个过程非常复杂,受到机械因素和化学因素的影响。目前,相关研究显示BMSCs的增殖、分化、迁移均受到机械力刺激的影响。我们之前的研究表明循环机械拉伸加载能够促进BMSCs的迁移,抑制细胞的侵袭,但其中的分子机制,尤其是抑制细胞侵袭能力的分子机制并不清楚。本文基于此,继续深入探究机械拉伸加载影响BMSCs侵袭能力的分子机制。mt1-mmp是mmps家族成员,其主要功能是降解胞外基质（Extracellular matrix,ECM）,为细胞侵袭到其他组织开辟道路。PI3K/Akt信号通路参与介导mmps的表达和活性,在细胞侵袭过程中发挥重要作用。因此,本实验首先取用SD大鼠后肢的股骨和胫骨分离提取原代BMSCs,培养原代细胞,待细胞长满后,传代培养细胞;其次利用机械拉伸加载装置拉伸加载BMSCs,并采用Transwell装置（小室内铺一层基质胶）以检测细胞侵袭能力的变化;实验进一步检测了机械拉伸加载对mt1-mmp的影响以及过表达mt1-mmp对BMSCs侵袭能力的影响;最后考察了机械拉伸加载对PI3K/Akt信号通路活性的影响以及PI3K/Akt信号通路对机械拉伸加载条件下mt1-mmp的表达以及BMSCs侵袭能力的影响。结果显示机械拉伸加载显著降低BMSCs的侵袭能力,同时下调mt1-mmp的表达水平。通过过表达mt1-mmp,发现BMSCs侵袭能力显著增加,同时,过表达mt1‐mmp可恢复机械拉伸加载降低的BMSCs的侵袭能力,提示BMSCs的侵袭能力受到mt1-mmp的调控。此外,机械拉伸加载抑制PI3K/Akt信号通路的活性。因此,实验进一步研究了PI3K/Akt信号通路与mt1-mmp的表达水平以及BMSCs侵袭能力之间的关系,发现在PI3K磷酸化抑制剂LY294002作用下,Akt的磷酸化水平、mt1-mmp表达水平和BMSCs的侵袭能力均显著下降。采用Akt磷酸化抑制剂A-443654作用BMSCs,也得到相似的实验结果。采用Akt磷酸化激活剂SC79上调Akt磷酸化可增加mt1‐mmp表达,抑制机械拉伸加载降低BMSCs侵袭能力。本研究工作证明了机械拉伸加载通过PI3K/Akt信号通路下调mt1‐mmp表达进而抑制BMSCs的侵袭能力。该研究结果为深入认识力学调控BMSCs的运动能力及其力信号转导机制提供了实验依据。

关键词：骨髓间充质干细胞（BMSCs）机械拉伸 mt1-mmp 侵袭 PI3K/Akt