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小胶质细胞HMGB1/TLR4信号通路在eae中的作用探讨

小胶质细胞HMGB1/TLR4信号通路在EAE中的作用探讨

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第十三届全国免疫学学术大会

作者：孙燕戴甲培陈火英郑芳中南民族大学生命科学学院桂林医学院第二附属医院华中科技大学同济医学院免疫学系

背景:多发性硬化症(multiple sclerosis, ms)是一种CNS炎症性脱髓鞘的自身免疫性疾病。HMGB1介导的神经炎症在模拟ms的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)病程中发挥重要作用,然而CNS内HMGB1受体之一TLR4信号通路对eae的具体作用尚未明... 详细信息

背景:多发性硬化症(multiple sclerosis, ms)是一种CNS炎症性脱髓鞘的自身免疫性疾病。HMGB1介导的神经炎症在模拟ms的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)病程中发挥重要作用,然而CNS内HMGB1受体之一TLR4信号通路对eae的具体作用尚未明确。目的 :探讨HMGB1/TLR4信号通路是否通过调控神经炎症及小胶质细胞的功能,进而影响疾病进程。方法 :(1) Western Blot检测eae病程中脊髓组织TLR4表达,激光共聚焦显微镜检测神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞与TLR4共定位情况。(2)野生型(WT)和TLR4小鼠诱导eae,设置eae+WT、eae+TLR4、eae+WT+TAK-242处理组(在eae中晚期给予TLR4抑制剂TAK-242处理)。(3) ELISA检测小鼠血清和脊髓组织间液中细胞因子水平;免疫组化检测脊髓切片小胶质细胞的活化。(4)离体实验:在eae中晚期腹腔给予TAK-242后,MOG体外刺激离体的脾脏、淋巴结和CNS单个核细胞,检测培养上清细胞因子水平。(5) LPS刺激小胶质细胞株(BV2),同时给予不同浓度甘草甜素刺激BV2细胞,Western blot检测培养上清、细胞HMGB1总蛋白和NF-κB信号通路蛋白的表达。结果:(1) eae病程中脊髓组织TLR4蛋白表达增加,神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞均表达TLR4。(2) eae+TLR4和eae+WT+TAK-242处理组小鼠的临床症状、炎症细胞和脊髓脱髓鞘均明显减轻。(3) eae+TLR4小鼠血清和脊髓组织匀浆液中TNF-α、IFN-γ、IL-17A和IL-6的水平显著降低,脊髓小胶质细胞的活化被抑制。(4) TAK-242处理eae小鼠,MOG体外分别刺激离体脾脏、淋巴结和CNS单个核细胞72 h后,脾脏、淋巴结和CNS单个核细胞显著性抑制TNF-α、IFN-γ、IL-17A、IL-6、IL-1β的分泌,相反增加IL-10的水平。(5)甘草甜素抑制BV2细胞HMGB1的分泌和HMGB1总蛋白表达;抑制BV2细胞胞核NF-κB p65、磷酸化p65和NF-κB信号通路相关蛋白的表达。结论 :HMGB1/TLR4信号通路通过调控神经炎症及小胶质细胞的功能促进eae病程的发展,可能是探求免疫炎症与神经系统相互联系与调控的新节点,也为治疗ms疾病提供新的研究思路。

关键词： ms/eae HMGB1 TLR4 小胶质细胞 NF-κB

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以HMGB1为靶点作用于中枢神经系统的胶质细胞和神经元能够缓解eae

以HMGB1为靶点作用于中枢神经系统的胶质细胞和神经元能够缓解EAE

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第九届全国免疫学学术大会

作者：孙燕陈火英龚非力郑芳华中科技大学同济医学院免疫学系

多发性硬化症(multiple sclerosis,ms)是中枢神经系统(central nervous system,CNS)内一种以特异性T细胞介导的自身免疫性脱髓鞘疾病。高迁移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein,HMGB1)是一类存在于真核细胞内的核蛋白。虽然... 详细信息

多发性硬化症(multiple sclerosis,ms)是中枢神经系统(central nervous system,CNS)内一种以特异性T细胞介导的自身免疫性脱髓鞘疾病。高迁移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein,HMGB1)是一类存在于真核细胞内的核蛋白。虽然人类对ms进行了多方面深入研究,但HMGB1在ms中的作用及潜在机制仍有待阐明。实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,eae)是研究ms的经典动物模型,帮助人类深入了解可能参入ms的病理机制和治疗手段。目的:探讨HMGB1在CNS时间和空间的动态变化和阻断干预HMGB1后对eae作用。方法:①Western Blot检测不同病程eae即发病前期(Pre-onset)、发病初期(Onset)、高峰期(Peak)和缓解期(Remission)的脊髓组织HMGB1蛋白表达水平的规律性。免疫组织化学观察不同病程eae脊髓HMGB1阳性细胞的表达并计数分析。②ELISA检测血清、脊髓组织匀浆和脑脊液(Cerebrospinal fluid,CSF)中HMGB1水平。③免疫组织化学细胞核复染和提取脊髓组织胞浆和核蛋白Western Blot检测HMGB1蛋白表达。④免疫荧光双标染色检测正常小鼠脊髓组织切片和模拟CNS内定居的神经元、星形胶质和小胶质细胞的细胞系(N2a、U87和BV2)HMGB1的表达和分布,同时检测不同病程eae中HMGB1与神经元(NeuN)、星形胶质细胞(GFAP)和小胶质细胞(CD11b)共定位情况及其动态水平变化。⑤eae发病初期分别腹腔注射甘草甜素(Glycyrrhizin,GL)或HMGB1特异性中和性单克隆抗体,评估小鼠临床评分、发病率、最高评分和发病初期时间点病程变化等临床指标特点。结果:①成功构建了eae动物模型,根据eae发病进展将其划分为发病前期、发病初期、高峰期和缓解期四期反映eae发生、发展的过程。与正常C57BL/6小鼠(Normal组)相比,HMGB1蛋白水平伴随着eae病程表达增多,且HMGB1蛋白表达于Onset达到最高峰。②与Normal组相比,血清、脊髓组织匀浆和CSF中HMGB1水平增多。③与Normal组相比,脊髓组织中定居于细胞核内的HMGB1中从细胞核向胞浆转位。④CNS中HMGB1表达于神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞。与Normal组相比,胶质细胞被活化、增生,且HMGB1与GFAP和CD11b共定性于Peak时期达到最高峰。同时,eae时神经元缺失,于Onset点HMGB1与NeuN共定位减少,Peak达到最高峰,Remission神经元形态结构开始恢复。⑤HMGB1阻断干预后缓解eae临床症状。结论:HMGB1参与了eae发生发展,可能是起始eae病理进程的一个关键性事件,以HMGB1为靶点对改善ms/eae预后和治疗提供了新思路。

关键词： ms/eae HMGB1 胶质细胞神经元

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