检索结果-南通市图书馆

作者：李文利安徽医科大学

学位级别：硕士

目标SHP2已被证实与多种癌症的化疗耐药性有关。然而,其与KRAS G12C突变型肺癌中mrtx 849耐药性的关系尚未被证明。方法首先通过重复给药10个月构建对mrtx849耐药的肺癌细胞株(NCI-H1373和NCI-H1385),并评估亲本和耐药菌株在不同时间点(... 详细信息

目标SHP2已被证实与多种癌症的化疗耐药性有关。然而,其与KRAS G12C突变型肺癌中mrtx 849耐药性的关系尚未被证明。方法首先通过重复给药10个月构建对mrtx849耐药的肺癌细胞株(NCI-H1373和NCI-H1385),并评估亲本和耐药菌株在不同时间点(2、4、6、8、10个月)的SHP2表达情况。我们进一步分析SHP2敲低是否影响mrtx849耐药细胞对mrtx849的敏感性,和过表达SHP2后耐药细胞细胞系对mrtx849的反应,主要通过CCK-8,克隆分析,TUNEL染色和Western Blotting评估细胞活力、增殖、凋亡,以及β-连环蛋白/c-MYC通路蛋白的表达。结果本研究首次通过10个月的重复给药构建了耐药的NCI-H1373和NCI-H1385细胞系,同时,在不同时间节点(2、4、6、8、10个月)检测亲本和耐药菌株的SHP2表达情况。结果表明,SHP2在亲本细胞系中的表达水平基本保持不变,而在耐药细胞系中SHP2的抑制作用则随时间变化而逐渐上调。随后,采用CCK-8法进一步测定亲本细胞系和抗性细胞系的细胞活性,以确定mrtx849对NCI-H1373和NCI-H1385耐药细胞系的半抑制浓度值。NCI-H1373和NCI-H1385亲本菌株的半抑制浓度值分别为3.763 n M和5.093 n M,而NCI-H1373和NCI-H1385耐药细胞系的半抑制浓度值分别为19.97 n M和33n M。这表明mrtx849对NCI-H1373和NCI-H1385耐药细胞系的疗效确实受到了抑制。本研究构建了三个不同序列的si SHP2,然后分别转染NCI-H1373和NCI-H1385耐药细胞系检测SHP2 m RNA和蛋白质的表达水平,CCK-8结果显示,SHP2敲低后,NCI-mrtx849耐药的NCI-H1373和NCI-H1385细胞系对mrtx849干预的敏感性增强,表明细胞活力降低更明显。然后,分别通过克隆形成和TUNEL染色来检测细胞的增殖和凋亡能力。结果表明,在细胞增殖和凋亡率没有显著变化的情况下,mrtx849耐药细胞系添加DMSO后并不对SHP2表达产生影响。然而,在增殖率明显降低和凋亡率显著增加的情况下,mrtx849耐药细胞系补充DMSO后,SHP2表达发生变化。此外,本研究还进一步检测了促凋亡蛋白的表达。结果表明,在敲除SHP2后,被切割的caspase3蛋白水平明显上调,而caspase3蛋白水平没有明显上调mrtx849的存在。这表明,SHP2敲低提高了mrtx849耐药细胞系对mrtx849的敏感性,并促进了mrtx849对肺癌细胞的杀伤作用。在亲本细胞系中过表达SHP2,以评估其对mrtx849耐药性的影响。在mrtx849存在或不存在的情况下,SHP2过表达提高了NCI-H1373和NCI-H1385的细胞活力和细胞增殖。然而,与未经mrtx849处理相比,mrtx849处理后过表达SHP2明显促进了细胞活力和增殖的成倍增加,以及细胞凋亡减少的比例。此外,Western Blotting结果进一步显示,mrtx849未处理时,过表达SHP2对被切割的caspase 3和caspase 3蛋白的数量没有显著影响,而mrtx849干预后,SHP2过表达明显逆转了这一影响。综上所述,本研究发现,SHP2的过表达增强了mrtx849对肺癌细胞的耐药性。癌基因通路β-连环蛋白/c-MYC信号通路的激活被认为是肺癌发生和进展的主要驱动因素之一。因此,本研究接下来分析了β-连环蛋白/c-MYC信号通路是否参与了肺癌细胞中mrtx849对SHP2的耐药性和敏感性的调控。如前所述,分别在耐药细胞中敲除SHP2和在亲代细胞中过表达SHP2进行实验处理,然后检测β-连环蛋白/c-MYC信号通路相关蛋白的表达。结果表明,基因敲除在mrtx849耐药细胞系中,SHP2的表达显著下调了β-连环蛋白和c-MYC蛋白水平。此外,在亲本细胞系中过表达SHP2显著增加了β-连环蛋白和c-MYC蛋白的表达量。结果表明,SHP2对肺癌细胞的mrtx849耐药作用是通过激活β-连环蛋白/c-MYC信号通路来实现的。结论SHP2通过调节β-连环蛋白/c-MYC轴对由KRASg12c驱动的耐mrtx849肺癌细胞产生影响。

关键词：肺癌 mrtx849 KRAS G12C 耐药性 SHP2

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mrtx849逆转ABCB1介导的肿瘤多药耐药

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中国细胞生物学学报 2022年第12期44卷 2259-2266页

作者：陆永正刘保杰张新宇董星铎唐雅琪林瑞慧尚子临潘智芳冯卫国潍坊医学院生命科学与技术学院潍坊261053 山东第一医科大学第二附属医院胃肠外科泰安271000 圣约翰大学药理与健康学院纽约11439

P-糖蛋白(ABCB1/P-gp)过表达是导致肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)的主要因素之一。因此,寻找有效的药物来克服ABCB1介导的多药耐药非常重要。mrtx849是一种突变选择性的KRAS G12C共价抑制剂,用于非小细胞肺癌及肠癌的治疗。... 详细信息

P-糖蛋白(ABCB1/P-gp)过表达是导致肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)的主要因素之一。因此,寻找有效的药物来克服ABCB1介导的多药耐药非常重要。mrtx849是一种突变选择性的KRAS G12C共价抑制剂,用于非小细胞肺癌及肠癌的治疗。该实验研究了mrtx849是否能逆转ABCB1介导的多药耐药及其作用机制。逆转实验结果显示,mrtx849能显著逆转ABCB1介导的多药耐药,而不会影响ABCG2介导的多药耐药。Western blot及免疫荧光实验结果显示,mrtx849不会影响ABCB1在细胞内的表达及定位。进一步的研究发现,mrtx849抑制了ABCB1外排功能,导致细胞内药物蓄积水平的增加,从而逆转多药耐药。此外,分子对接实验显示,mrtx849和ABCB1呈现了良好的亲和能力。总之,该研究表明mrtx849逆转了ABCB1介导的多药耐药,为化疗抵抗的肿瘤患者提供了一种新的临床治疗策略。

关键词： mrtx849 ABCB1 多药耐药

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已上市K-Ras^(G12C)靶向药物的研发及其耐药性的最新研究进展

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中国处方药 2024年第3期22卷 155-159页

作者：杨雪超杨扬桂林医学院广西桂林541199

在多种类型癌症中KRAS发生突变,KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因。KRAS突变阳性癌症的发病人数一直呈上升趋势。由于KRAS缺乏经典的药物结合位点,导致靶向KRAS的抑制剂药物研发一直以来面临着巨大挑战性。随着K-Ras^(G12C)抑制剂的... 详细信息

在多种类型癌症中KRAS发生突变,KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因。KRAS突变阳性癌症的发病人数一直呈上升趋势。由于KRAS缺乏经典的药物结合位点,导致靶向KRAS的抑制剂药物研发一直以来面临着巨大挑战性。随着K-Ras^(G12C)抑制剂的出现,KRAS不可成药的神话已被攻破。目前全球范围内上市的两种K-Ras^(G12C)抑制剂是AMG-510和mrtx849,仍然面临着巨大的用药需求。了解成功上市药物有利于更好地研发新药。本文针对两款上市K-Ras^(G12C)抑制剂的研究以及该靶点面临的耐药机制研究进行总结和讨论,并总结了K-Ras^(G12C)抑制剂与其他治疗方法联合治疗克服耐药性的方法。

关键词： K-Ras^(G12C) AMG-510 mrtx849 耐药性

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