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中国现代应用药学 2022年第13期39卷 1692-1697页

作者：张波谈仁秀黄芝月李静王建玲张蓓蓓宋文婷徐州医科大学病原生物学与免疫学教研室江苏省免疫与代谢重点实验室徐州市感染与免疫重点实验室江苏徐州221004 徐州医科大学口腔医学院江苏徐州221004

目的探讨MMI-0100对3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢-2,4,6-三甲基吡啶(DDC)诱导的小鼠胆汁淤积性肝损伤的治疗作用。方法15只Balb/c小鼠随机分为对照组、模型组(DDC),治疗组(DDC+MMI-0100),每组5只。对照组小鼠给予正常饮食2周,其余2组小鼠... 详细信息

目的探讨MMI-0100对3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢-2,4,6-三甲基吡啶(DDC)诱导的小鼠胆汁淤积性肝损伤的治疗作用。方法15只Balb/c小鼠随机分为对照组、模型组(DDC),治疗组(DDC+MMI-0100),每组5只。对照组小鼠给予正常饮食2周,其余2组小鼠给予0.1%DDC饮食喂养1周后,再给予正常饮食1周,同时治疗组小鼠在DDC饲养1周后,每天经腹腔注射MMI-0100进行治疗,注射量剂量为500μg·kg^(-1),连续注射1周;对照组和模型组小鼠给予等量无菌生理盐水。观察并记录各组小鼠肝脏大体情况,HE和Masson染色观察肝脏的病理改变,免疫组化检测胆管增生指标CK19和Ki67,实时定量PCR检测肝脏纤维化相关基因α-SMA的表达。结果与模型组相比,治疗组小鼠肝脏纤维化病变减轻(PMMI-0100对DDC诱导的小鼠原发性硬化性胆管炎有良好的治疗作用。

关键词： MMI-0100 胆汁淤积治疗作用

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MMI-0100对大鼠良性前列腺增生的抑制作用及其机制

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医药导报 2022年第5期41卷 603-607页

作者：陈涛汪娟黄文涛武汉市第一医院药学部武汉430022

目的探讨MMI-0100对良性前列腺增生大鼠的影响及其机制。方法雄性大鼠随机分为3组:正常对照组、模型对照组和MMI-0100组,各6只。通过手术去势和皮下注射丙酸睾酮建立良性前列腺增生模型。MMI-0100组给予40μg·kg^(-1) MMI-0100腹腔注... 详细信息

目的探讨MMI-0100对良性前列腺增生大鼠的影响及其机制。方法雄性大鼠随机分为3组:正常对照组、模型对照组和MMI-0100组,各6只。通过手术去势和皮下注射丙酸睾酮建立良性前列腺增生模型。MMI-0100组给予40μg·kg^(-1) MMI-0100腹腔注射。测定大鼠前列腺指数。苏木精-伊红(HE)染色和马松(Masson)染色观察前列腺增生和胶原沉积。免疫组织化学、Western blotting和实时荧光定量聚合酶链反应(qPCR)检测前列腺波形蛋白和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达以及mRNA水平,评价前列腺上皮-间质转化(EMT)。Western blotting测定丝裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2(MK2)、磷酸化MK2(p-MK2)、P38、p-P38和转化生长因子(TGF)-β_(1)的蛋白表达水平。结果模型对照组和MMI-0100组前列腺指数分别为(3.51±0.14)×10^(-2),(3.12±0.10)×10^(-2)(PMMI-0100组胶原沉积和EMT明显抑制,MK2的磷酸化水平下调,TGF-β_(1)的表达明显抑制。结论MMI-0100对大鼠良性前列腺增生具有抑制作用,其机制可能是抑制P38/MK2/TGF-β_(1)信号通路。

关键词： MMI-0100 良性前列腺增生上皮-间质转化

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多肽MMI-0100抑制溃疡性结肠炎症作用研究

多肽MMI-0100抑制溃疡性结肠炎症作用研究

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作者：雷志萍兰州大学

学位级别：硕士

溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)是炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)的一种亚型,现有研究成果认为其发生与发展过程复杂,遗传、免疫、环境以及微生物等因素参与其中。p38是炎症状态下活跃的主要信号之一,活化的p38可活... 详细信息

溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)是炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)的一种亚型,现有研究成果认为其发生与发展过程复杂,遗传、免疫、环境以及微生物等因素参与其中。p38是炎症状态下活跃的主要信号之一,活化的p38可活化其下游的MAPKAPK2(MAP kinase-activated protein kinase2,MK2)信号,激活的后者能够促进TNF-α、IL-6等炎性因子的合成从而能加速炎症发展,研究表明UC中p38通路扮演了重要角色。多肽MMI-0100是一个连接细胞穿膜肽的多肽抑制剂,研究证其能够抑制MK2的磷酸化。因此我们通过UC小鼠模型,检测MMI-0100是否能够通过抑制MK2信号而抑制TNF-α,IL-6等因子表达及分泌,从而发挥减缓UC小鼠结肠炎症的作用。我们通过给小鼠饮用2%DSS一周以形成急性UC模型,同时将1 mg/kg的MMI-0100给予小鼠,期间监测小鼠体重等特征;且在后期收集小鼠结肠,观察了结肠受损和炎性细胞的浸润,并检测了TNF-α,IL-6等因子分泌,以确认MMI-0100是否具有抑制UC小鼠结肠炎症发展的效果。此外,使用5 mg/kg5-ASA作为对照来比较其效果。在体外条件下1μg/mL的LPS刺激RAW 264细胞,并且将THP-1细胞在用20 ng/mL的PMA诱导72h使其分化后以同样剂量LPS刺激,同时将浓度为100、10nM的MMI-0100作用细胞24h,在mRNA及蛋白水平检测了相关促炎的因子表达,以观察MMI-0100是否也能抑制体外细胞炎症因子的分泌。最后检测了MK2信号的磷酸化以验证MMI-0100在UC上的作用机制是否也是通过抑制MK2信号而实现的。我们的结果表明:多肽MMI-0100能够减缓UC小鼠体重下降以及结肠缩短,并且能够阻碍炎性细胞向结肠组织的浸润,下调TNF-α、IL-6等炎性细胞因子的表达与分泌,也能够减缓炎症对结肠的损伤;同时发现MMI-0100也能够下调细胞水平TNF-α、IL-6等炎症性因子的表达及分泌,且多肽MMI-0100是通过抑制MK2信号的磷酸化而抑制DSS小鼠炎症的发展,下调体外细胞LPS引起的促炎因子的合成和分泌的。

关键词： MMI-0100 溃疡性结肠炎(UC) MAPKAPK-2

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多肽药物MMI-0100在阿尔茨海默病小鼠模型中的作用机制研究

多肽药物MMI-0100在阿尔茨海默病小鼠模型中的作用机制研究

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作者：魏丽娟兰州大学

学位级别：硕士

p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases,p38MAPK）是MAPK激酶家族之一。已有大量研究报道p38MAPK/MK2信号通路参与调控细胞应激、炎症、凋亡等。针对该靶点,p38MAPK抑制剂（SB203580等）被开发研究,但因临床阶... 详细信息

p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases,p38MAPK）是MAPK激酶家族之一。已有大量研究报道p38MAPK/MK2信号通路参与调控细胞应激、炎症、凋亡等。针对该靶点,p38MAPK抑制剂（SB203580等）被开发研究,但因临床阶段出现的诸多安全隐患（肝毒性、心脏毒性、中枢神经系统毒性等）,限制了其应用和发展。由此,下游底物MK2作为调控炎症反应的新型药物靶标成为目前研究的热点;近来设计合成的多肽药物MMI-0100是对MK2有抑制作用的外源治疗性多肽。且在外周炎症病变研究中表明有良好功效,基于此,MMI-0100靶向抑制p38MAPK/MK2信号通路可能对神经炎症病变也具有较好的调控作用。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是主要影响海马和皮质脑区的神经退行性疾病,病因复杂不明。但长期慢性的神经炎症反应引起神经胶质细胞持续激活和炎症介质的连续释放是导致神经元死亡并形成脑疾病的重要过程。本课题主要观察MMI-0100能否通过抑制神经炎症减轻小鼠AD模型中的认知损伤。结果:（1）采用小鼠新物体（NOR）和新位置（OLR）记忆识别模型,由Aβ42及LPS诱导神经炎症形成小鼠记忆损伤,发现给药MMI-0100 24h后,小鼠记忆损伤被减缓,并表现出与生理盐水组无显著性差异的记忆水平;（2）通过免疫组化实验,分析CD11b和GFAP蛋白表达量,确定小鼠海马中小胶质细胞及星形胶质细胞参与的炎症免疫应答情况,发现MMI-0100可以显著降低LPS引起的CD11b和GFAP的高表达,即MMI-0100能降低CNS中免疫细胞的持续激活,维持其处于静息状态;（3）在组织水平,实时定量PCR分析发现MMI-0100可以显著降低由Aβ42和LPS诱导的炎症因子（IL-6、IL-1β、TNF-α、i NOS）高表达,且在Western blot检测中发现MMI-0100可通过抑制ERK磷酸化来调控炎症反应,而p38MAPK可能在海马组织蛋白提取过程中被降解,因而未能确定其磷酸化水平;（4）在BV-2细胞系中检测发现MMI-0100为10-7M时能够显著降低LPS诱导的小鼠神经炎症中炎症因子（IL-6、IL-1β、i NOS及COX-2）表达,且能够浓度依赖性的降低ERK和p38MAPK磷酸化水平,表明MMI-0100可能是通过抑制ERK和p38MAPK通路来降低LPS引起的炎症反应;（5）MMI-0100是具有细胞穿膜活性的治疗性多肽,有趣的是,鼻黏膜给药MMI-0100后,由Aβ42和LPS引起的小鼠NOR和OLR记忆损伤模型检测发现,MMI-0100能够恢复小鼠记忆并与对照组无显著差异,为了说明此现象,合成荧光标记的Cy7.5-MMI-0100,进行小动物荧光成像,确定MMI-0100能利用其细胞穿膜活性通过鼻粘膜在脑区有大量分布,从而发挥抗炎作用。这将对多肽药物稳定性差、通过BBB率低等相关研究具有重要参考价值。

关键词： p38MAPK/MK2 阿尔茨海默病 MMI-0100 抗炎

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MMI-0100调控MK2抑制前列腺基质细胞增殖和胶原沉积的机制研究

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中国药师 2020年第9期23卷 1682-1685页

作者：陈涛陈镜楼黄文涛武汉市中西医结合医院药学部武汉430022 江汉大学医学院

目的:探讨多肽抑制剂MMI-0100对人前列腺基质细胞(WPMY-1)增殖与胶原沉积的影响。方法:通过丙酸睾酮、重组人转化生长因子β1(TGF-β1)和重组人碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)诱导WPMY-1增殖,MMI-0100孵育48 h后采用CCK-8法检测细胞存活... 详细信息

目的:探讨多肽抑制剂MMI-0100对人前列腺基质细胞(WPMY-1)增殖与胶原沉积的影响。方法:通过丙酸睾酮、重组人转化生长因子β1(TGF-β1)和重组人碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)诱导WPMY-1增殖,MMI-0100孵育48 h后采用CCK-8法检测细胞存活率,分光光度法检测羟脯氨酸含量,实时荧光定量PCR(qPCR)检测Ⅰ型胶原α1(Col-1A1)和Ⅲ型胶原α1(Col-3A1)mRNA水平,Western Blot测定丝裂原活化蛋白激酶2(MK2)、磷酸化MK2(p-MK2)、丝裂原活化蛋白激酶6(MKK6)和磷酸化MKK6(p-MKK6)蛋白表达。结果:MMI-0100(20~100μmol·L^-1)显著抑制丙酸睾酮、TGF-β1和bFGF诱导WPMY-1增殖(PMMI-0100显著减少羟脯氨酸含量,降低Col-1A1和Col-3A1的mRNA水平,抑制MK2的磷酸化表达(PMMI-0100能抑制WPMY-1增殖和胶原沉积,其机制与阻断MK2磷酸化表达有关。

关键词： MMI-0100 前列腺细胞增殖胶原沉积

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MK2信号通路对ARDS小鼠肺微血管内皮细胞ICAM-1表达的调控作用

MK2信号通路对ARDS小鼠肺微血管内皮细胞ICAM-1表达的调控作用

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作者：耿申南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景和目的急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是一种临床上常见的危重症,临床表现多由肺血管通透性增加和中性粒细胞浸润引起。目前认为,ARDS是一种失控的炎症反应,多种原因可引起ARDS,但感染仍是ARDS... 详细信息

研究背景和目的急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是一种临床上常见的危重症,临床表现多由肺血管通透性增加和中性粒细胞浸润引起。目前认为,ARDS是一种失控的炎症反应,多种原因可引起ARDS,但感染仍是ARDS最主要原因之一。在世界各地,ARDS的患病率和死亡率居高不下,而有效的治疗方法仍旧缺乏,因此,深入研究ARDS的必要性和紧迫性不言而喻。细胞间黏附分子 1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)主要功能是介导中性粒细胞与血管内皮细胞间的黏附。当中性粒细胞到达肺部毛细血管时,同内皮细胞膜表面的ICAM-1结合,内皮细胞和中性粒细胞均活化,使得内皮细胞间连接和细胞骨架发生变化,细胞变形而产生缝隙,允许中性粒细胞穿过血管壁进入肺组织,这本身是机体的正常炎症反应过程。但是,在ARDS发生早期,内皮细胞ICAM-1表达急剧增加,引起过多的中性粒细胞肺部浸润,导致了ARDS的发生发展。这一现象在多种原发病因导致的ARDS模型中都得到充分证实。肿瘤坏死因子-a(TNF-a)刺激后,ICAM-1敲除小鼠微小血管通透性和中性粒细胞肺部浸润均减少了70%以上。这些研究表明,在缺失ICAM-1的情况下,ARDS的两个特征性病理生理改变均大大减轻。由此可见,ICAM-1在ARDS发生发展中起重要作用。丝裂原激活蛋白激酶 2(mitogen-activated protein kinase activated protein kinase 2,MK2)是 p38(mitogen-activated protein kinase p38)]下游一个重要激酶,当细胞受到体内外理化刺激后,比如氧化应激、缺血缺氧、严重的外伤等,MK2可以被p38磷酸化激活而发挥重要作用。本课题组前期实验证实在人肺微血管内皮细胞(human pulmonary microvascular endothelial cell,HPMEC)中,MK2可以调节ICAM-1和白介素8(IL-8)的表达,这种调控作用不通过NF-K B通路发挥作用。人抗原R(human antigen R,HuR)是一种广泛分布于人体及其他动物体内的核蛋白,它参与细胞的增殖与分化等重要活动。我们前期研究结果提示,在HPMEC中,当TNF-α刺激后,MK2可以促进HuR从细胞核转移到细胞质,但是HuR细胞总量保持不变,而HuR可以促进白介素6(IL-6)mRNA的稳定性。研究证实HuR可以与多种炎症因子mRNA的3’非翻译区的腺嘌呤尿嘧啶富集区(ARE)结合从而调节mRNA稳定性。ICAM-1的mRNA 3’端非翻译区也存在ARE,我们推测ICAM-1的表达受到HuR的调控,我们实验室在HPMEC细胞模型中也证实MK2在转录后水平通过调节HuR的核质转移来调节ICAM-1的表达。但是在动物实验中,MK2/HuR通路对ICAM-1的调控作用尤其是在肺微血管内皮细胞内的研究尚缺乏。因此,在本次实验中,我们观察了 LPS导致的ARDS小鼠肺微血管内皮细胞内MK2、HuR及ICAM-1的变化情况,同时我们还运用MK2抑制剂MMI-0100干扰MK2的激活,观察MK2、HuR及ICAM-1在小鼠肺微血管内皮细胞内的表达变化。本研究为进一步在小鼠体内干预MK2/HuR,从而影响ICAM-1的表达。研究方法1.小鼠ARDS模型的构建(1)第一部分:体重为(20±3)g、周龄为6-8的雄性C57BL/6小鼠10只,随机平均分成2个组,实验组(LPS组)腹腔注射LPS(5mg/kg),对照组则给予腹腔注射PBS(5mg/kg),24小时处死各组小鼠。(2)第二部分:体重为(20±3)g、周龄为6-8的雄性C57BL/6小鼠15只,随机平均分成3组:对照组腹腔注射PBS(5mg/kg),LPS组小鼠腹腔注射LPS(5mg/kg),LPS + MMI-0100组小鼠0小时每只腹腔注射 LPS(5mg/kg)+ MMI-0100 溶液(0.00lmg/只),6小时、12小时、18小时每只小鼠各腹腔注射MMI-0100溶液(0.OOlmg/只)24小时采取颈椎脱臼法处死各组小鼠。2.小鼠肺组织湿干重比将颈椎脱臼处死的小鼠迅速开胸取肺,将每只小鼠右肺中叶表面血液迅速用吸水纸吸干,称量,记录各肺质量,置于75°C恒温烤箱24小时,烘干后迅速称量各肺质量,计算各组小鼠肺组织湿干重比(wet/dry,W/D)。3.肺组织HE切片观察摘取各组小鼠右肺上叶,将取下的肺组织用PBS溶液冲洗一下,立即放入10%甲醛固定2小时,流水冲洗6小时,标本依次经70%、80%、90%各级乙醇溶液脱水,各30min,再放入95%、100%各2次,每次20min。等量纯酒精和二甲苯制成混合液,将组织块浸润混合液,每次15分钟,共两次。放入二甲苯和

关键词： ARDS MK2 HuR ICAM-1 MMI-0100

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