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炎症介质白三烯D4在慢性乙型肝炎和原发性肝癌发生发展中的作用

炎症介质白三烯D4在慢性乙型肝炎和原发性肝癌发生发展中的作用

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作者：周艳华中科技大学

学位级别：硕士

目的:研究Leukotriene D4(LTD4)在慢性乙型肝炎(CHB)和原发性肝癌(HCC)患者血清中的表达水平,并分析其与血清ALT、AST、γ-GT、HBV-DNA和AFP间的相关性,进而探讨LTD4在CHB和HCC发生发展中的作用。方法:选取CHB患者21例(男16例,女5例,... 详细信息

目的:研究Leukotriene D4(LTD4)在慢性乙型肝炎(CHB)和原发性肝癌(HCC)患者血清中的表达水平,并分析其与血清ALT、AST、γ-GT、HBV-DNA和AFP间的相关性,进而探讨LTD4在CHB和HCC发生发展中的作用。方法:选取CHB患者21例(男16例,女5例,平均年龄37.6±12.7岁),其中慢性肝炎14例、慢性重型肝炎7例;HCC患者71例(男64例,女7例,平均年龄48.9±11.1岁),其中合并HBV者62例;及健康体检者(对照组)20例为研究对象。应用酶联免疫法(ELISA)检测血清中LTD4水平,全自动生化仪检测ALT、AST、γ-GT水平,化学发光仪和基因扩增仪分别检测AFP和HBV-DNA。结果:CHB和HCC患者血清LTD4水平均明显高于对照组(P0.05);且LTD4水平与ALT、AST、γ-GT及HBV-DNA含量间无相关性(P>0.05)。在HCC中,合并HBV组与单独HCC组相比,LTD4水平有显著性差异(P0.05);LTD4水平仅与ALT呈正相关(P0.05)。结论:LTD4作为重要的炎症介质,可能参与了CHB的发生发展,并在促进CHB向HCC进展的过程中起着一定的作用,而且对肝癌细胞自身的肿瘤生物学产生影响。目的:研究LTD4对肝癌细胞的增殖、周期、凋亡及迁移的影响,探讨其在HCC发生发展机制方面的作用。方法:培养人肝癌细胞系SMMC-7721细胞进行实验,不同浓度LTD4处理细胞24h、48h、72h后,采用CCK-8法测定SMMC-7721细胞的增殖活性及LTD4拮抗剂对细胞增殖的抑制作用;流式细胞术检测细胞周期变化;Annexin V/PI双标法检测细胞凋亡变化;8μm Transwell法检测肝癌细胞的迁移作用。结果:在1nmol/L处LTD4作用48h时促进SMMC-7721细胞的增殖作用最强(P mk571浓度在10-8-10-6mol/L时可部分拮抗LTD4,而在10-5mol/L处能明显抑制细胞生长(P < 0.05);LTD4在有效浓度内作用SMMC-7721细胞后,M1/M2期细胞的比例明显下降(P < 0.05),促进细胞周期从M1期向M2期分化,呈剂量依赖性;其次,它可明显抑制细胞凋亡(P<0.05),以早期凋亡为主,呈剂量依赖性;此外,LTD4还诱导癌细胞的迁移(P<0.05),其促进作用亦呈剂量依赖性。结论:LTD4作为一种重要的炎症介质在肝癌的发生发展中发挥了一定的作用,有可能作为一个新的指标来辅助肝癌的诊断及预后的判断,其拮抗剂也可能成为化学预防慢性肝炎向肝癌发展的潜在的新药物。

关键词：慢性乙型肝炎(CHB) 原发性肝癌(HCC) 乙型肝炎病毒(HBV) 白三烯D4(LTD4) 人肝癌细胞系SMMC-7721细胞 LTD4 mk-571

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MRP1功能变化对人肺腺癌细胞化疗耐药的影响

MRP1功能变化对人肺腺癌细胞化疗耐药的影响

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作者：张倩倩大连医科大学

学位级别：硕士

目的:通过研究抑制剂mk-571对人肺腺癌细胞耐药株A549/DDP及人肺腺癌细胞野生株A549中多药耐药相关蛋白1 MRP1的功能影响以及经其处理过的细胞在顺铂作用下的生存情况,以此来研究MRP1功能变化对人肺腺癌细胞化疗耐药性的影响。方法... 详细信息

目的:通过研究抑制剂mk-571对人肺腺癌细胞耐药株A549/DDP及人肺腺癌细胞野生株A549中多药耐药相关蛋白1 MRP1的功能影响以及经其处理过的细胞在顺铂作用下的生存情况,以此来研究MRP1功能变化对人肺腺癌细胞化疗耐药性的影响。方法:将一定密度的、生长状态良好的处于对数生长期的人肺腺癌细胞耐药株A549/DDP与人肺腺癌细胞野生株A549分别随机分为对照组与实验组,实验组经mk-571作用24h,采用RT-PCR法检测各组细胞中MRP1的核酸表达水平,采用MRP泵功能检测Rh123染色法,检测经不同浓度mk-571作用后细胞内Rh123荧光强度的变化。同时检测两组细胞对化疗药物顺铂的敏感性,采用MTT法检测细胞生存率,计算细胞的半数致死浓度IC50。结果:1. RT-PCR法检测各组细胞中MRP1的核酸表达水平,结果显示人肺腺癌细胞耐药株A549/DDP实验组与对照组中MRP1核酸表达水平无明显差异（P＞0.05）,人肺腺癌细胞野生株A549实验组与对照组中MRP1核酸表达亦无明显差异（P＞0.05）。2. MRP泵功能检测Rh123染色法结果显示,A549/DDP和A549两种细胞株的实验组荧光强度均比对照组明显增强,且随着mk-571浓度的升高A549/DDP和A549两种细胞株的荧光强度也逐渐增强,说明mk-571抑制了MRP1泵的功能。3. MTT法细胞生存率测定结果显示,两种细胞的实验组与对照组相比对顺铂的敏感度均增强,且实验组IC50均明显低于对照组,其中耐药株A549/DDP尤为显著,（P＜0.05）。结论:***-571不能够抑制MRP1核酸水平表达;***-571可以抑制MRP1的功能;3.抑制MRP1的功能,能够提高人肺腺癌细胞耐药株A549/DDP及人肺腺癌细胞野生株A549对顺铂的敏感性。本研究为逆转肺腺癌的化疗耐药提供了一个新的研究方向。

关键词： mk-571 MRP1 化疗耐药肺腺癌

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H1N1亚型流感病毒mRNA候选疫苗的制备与免疫效果研究

H1N1亚型流感病毒mRNA候选疫苗的制备与免疫效果研究

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作者：夏胜男扬州大学

学位级别：硕士

流行性感冒是由流感病毒(influenza virus,Ⅳ)引起的急性呼吸道传染病,简称流感。2009年2月,墨西哥出现首例H1N1报告病例,同年4月,世界卫生组织(WHO)宣布H1N1为具有全球重要性的突发公共卫生事件。流感病毒往往通过基因重组逃避宿主免... 详细信息

流行性感冒是由流感病毒(influenza virus,Ⅳ)引起的急性呼吸道传染病,简称流感。2009年2月,墨西哥出现首例H1N1报告病例,同年4月,世界卫生组织(WHO)宣布H1N1为具有全球重要性的突发公共卫生事件。流感病毒往往通过基因重组逃避宿主免疫系统,导致病毒传播大流行暴发,严重威胁人类健康与社会经济发展。COVID-19 mRNA疫苗在疾病预防方面效果显著、制备周期短,目前的流感疫苗基于灭活病毒或重组蛋白,保护率只有40%-60%,因此制备安全、有效的mRNA疫苗为预防和控制H1N1所致的流感极其重要。本文以季节性H1N1亚型流感病毒为模型开展mRNA疫苗制备研究,血凝素(HA)是诱导针对Ⅳ保护性免疫反应的主要抗原,是关键的疫苗靶点。5’UTR和3’UTR的长度对mRNA的翻译效率有一定的影响;GC含量和U含量可影响mRNA的稳定性和免疫原性。研究通过基因序列优化、递送系统、佐剂联合,制备针对H1N1亚型流感病毒的mRNA候选疫苗,评价疫苗的免疫效果,为流感病毒mRNA疫苗的制备提供新的思路和理论依据。主要研究内容及结果包括以下三部分:1.H1N1亚型流感病毒mRNA候选疫苗表达载体的构建本研究以季节性流行的H1N1亚型流感病毒为模型,以HA基因全长为基础进行密码子优化得到两段序列,分别命名为:JLH1HA、JLHA,将其克隆至三种载体:pGEM-T7-Hα(UTRs来自人源α球蛋白)、pGEM-T7-Mα(UTRs来自鼠源α球蛋白)、pGEM-n3(UTRs来自人源β球蛋白),获得6种重组质粒。经酶切鉴定正确后,对重组质粒进行线性化处理、体外转录、纯化、加帽等,结果获得6种Cap-mRNA。通过免疫印迹试验(Western blot)和间接免疫荧光试验(IFA)证实,6种Cap-mRNA均能表达目的蛋白,且pGEM-T7-Hα载体表达效率最高。为pGEM-T7-Hα-JLHA和pGEM-T7-Hα-JLH1HA制备mRNA候选疫苗提供了条件。***/mRNA纳米颗粒的制备及佐剂的选择将SM-102(1-辛基壬基8-[(2-羟乙基)[6-氧代-6-(十一烷氧基)己基]氨基]-辛酸酯)作为可电离脂质,参考文献及前期研究成果确定LNP与mRNA最佳N/P摩尔比为5.8:1后,通过微流控制备LNP/mRNA复合物纳米颗粒。透射电子显微镜(TEM)显示纳米颗粒为220nm左右的均一球体,zeta电位值为1.47mV。通过体外转染试验及Western blot证实,不同形式的抗原基因可获得表达。将佐剂R848(Toll样受体激动剂TLR8)、mk-571(一种白三烯受体拮抗剂)分别与LNP包裹的mLuc(荧光素酶)免疫C57BL/6小鼠,通过小动物活体成像试验验证,结果表明佐剂的添加能够刺激抗原基因的表达,mk-571佐剂组呈现的荧光值高于R848佐剂组、高于未添加佐剂组。证明mk-571是较好的佐剂,能提高疫苗的免疫效果。3.H1N1亚型流感病毒mRNA候选疫苗的制备及免疫效果评价研究选择 pGEM-T7-Hα-JLHA 和 pGEM-T7-Hα-JLH1HA 制备 mRNA 候选疫苗,制备LNP/mRNA复合物纳米颗粒,联合mk-571、R848佐剂,设立6组疫苗组:LNP/mJLHA、LNP/mJLHA+R848、LNP/mJLHA+mk-571、LNP/mJLH1HA、LNP/mJLH1HA+R848、LNP/mJLH1HA+mk-571,同时设立PBS阴性对照组。通过血凝抑制试验(HI)、流式细胞术检测各组产生抗体水平,结果表明应用mJLH1HA基因的疫苗组抗体水平较高,且mk-571佐剂组>R848佐剂组>无佐剂组;攻毒期间,通过RT-PCR、双抗体夹心ELISA检测肺组织炎症因子水平并制备肺部病理切片,结果表明各疫苗组炎症反应显著低于PBS组;记录攻毒期间小鼠体重及存活率,添加佐剂的疫苗组攻毒后的生存率为100%。因此,mJLH1HA基因的优化方式提升了疫苗效果,同时证明mk-571 佐剂增强 mRNA 疫苗的免疫保护效果。

关键词：流感病毒H1N1 HA mRNA疫苗可电离纳米颗粒 mk-571

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