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mib1通过激活β-catenin信号通路促进胰腺癌增殖的机制研究

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MIB1通过激活β-catenin信号通路促进胰腺癌增殖的机制研究

作者：谢伟旗南京大学

学位级别：硕士

胰腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)是一种致死率很高,预后很差的癌症。虽然医疗水平不断提高,但由于胰腺的位置较深,胰腺癌患者早期无典型症状,导致胰腺癌早期确诊率低下。大部分患者在确诊时已处于晚期,错过了最佳治疗时... 详细信息

胰腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)是一种致死率很高,预后很差的癌症。虽然医疗水平不断提高,但由于胰腺的位置较深,胰腺癌患者早期无典型症状,导致胰腺癌早期确诊率低下。大部分患者在确诊时已处于晚期,错过了最佳治疗时机,患者手术预后差,术后总体5年生存率不足10%。胰腺癌发病因素非常复杂,虽然关于胰腺癌的研究越来越多,但仍没有确切的证据阐明胰腺癌的发病机制。临床也需要更多的标志物来提高早期诊断的准确性。放射治疗和化学药物疗法是治疗胰腺癌的重要手段,对于降低疾病复发和转移,延长患者生存期,提升患者生活质量起着重要作用。吉西他滨(2’,2’-difluorodeoxycytidine,Gemcitabine)是临床上主要治疗胰腺癌的药物,但由于胰腺癌细胞的耐药性以及部分患者对化疗药物不敏感,导致化疗疗效较为有限。因此,分析并揭示调控胰腺癌细胞产生耐药性的原因和分子机制,将为治疗胰腺癌提供新的思路和靶点。泛素-蛋白酶体系统(UPS)对癌症的进展非常重要。UPS是蛋白质泛素化降解的重要途径。E3连接酶识别并转移泛素到特定底物蛋白上的赖氨酸残基上。目前已经发现了超过600种E3连接酶。有报道称,癌细胞可以利用UPS调节肿瘤抑制子或启动子的蛋白水平,从而促进癌细胞的生长。由于不同的E3连接酶识别不同的底物,E3连接酶抑制剂或激活剂可能有助于提高癌症治疗的效率。Mind bomb 1(mib1)是一种E3连接酶,在化疗耐药和癌症转移中起着重要作用。根据癌症基因组图谱(TCGA),mib1基因在胰腺癌中优先扩增。mib1基因拷贝数的改变与较差的生存期相关。Gene Expression Omnibus(GEO)也显示,mib1 m RNA水平高的胰腺癌对吉西他滨的耐药性更强,与相邻正常组织相比,胰腺癌中mib1 m RNA水平更高。在本研究中,我们采用Panc-1和HPAF2细胞和裸鼠成瘤模型,探究mib1是否促进胰腺癌增殖及其调控机制。目的:探究mib1是否促进胰腺癌增殖及是否通过激活β-catenin信号通路发挥作用方法:体外研究:首先,通过基因集富集分析来自TCGA数据集的69例患者中mib1基因拷贝数变异的情况,并运用生存分析探究其与患者生存期的关联性。分析GEO数据库中胰腺癌组织与邻近正常胰腺组织中mib1 m RNA的表达水平及差异,mib1 m RNA表达水平与胰腺癌患者对吉西他滨治疗的敏感性。其次,分别采用mib1 sh RNA慢病毒转染Panc-1和HPAF2细胞,敲低其mib1表达水平,检测mib1敲低后胰腺癌细胞的增殖能力。最后,使用β-catenin抑制剂处理Panc-1和HPAF2细胞,分析胰腺癌中mib1的改变与β-catenin通路的相关性,探究其信号通路。体内研究:将mib1 KD胰腺癌细胞注射到裸鼠体内,检测其在动物体内增殖速度。将HPAF2 scramble和mib1 KD细胞原位植入无胸腺裸鼠构建肿瘤模型,分别采用吉西他滨进行治疗,测试mib1 KD是否对胰腺癌化疗的药物敏感性有调节作用。结果:***1基因拷贝数变异在胰腺癌中发生率不低,且与较差的存活期成负相关。2.在Panc-1和HPAF2细胞系中敲低mib1可以显著抑制胰腺癌的增殖和集落形成。mib1 KD胰腺癌细胞在动物体内增殖速率也受到显著抑制,Western blot分析显示与对照细胞相比,mib1 KD细胞中β-catenin总水平和活性水平降低。3.β-catenin抑制剂也能抑制Panc-1和HPAF2细胞的增殖。4.动物体内,mib1 KD可以调节胰腺癌对药物化疗的敏感性。结论:我们证实mib1通过激活β-catenin信号通路促进胰腺癌增殖。因此,mib1可能是胰腺癌治疗的一个新靶点。

关键词：胰腺癌 mib1 β-catenin 吉西他滨耐药

应用免疫双标记法研究mib1与TopoⅡα在弥漫大B细胞淋巴瘤的表达及预后意义

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应用免疫双标记法研究MIB1与TopoⅡα在弥漫大B细胞淋巴瘤的表达...

作者：王珊山西医科大学

学位级别：硕士

目的研究mib1与TopoⅡα在弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma DLBCL)的表达情况,探讨其与临床分期及生存时间的关系。方法收集山西省肿瘤医院病理科在1996年-2001年确诊的DLBCL病例66例,应用免疫双标记ABC-DAB/SABAP-vec... 详细信息

目的研究mib1与TopoⅡα在弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma DLBCL)的表达情况,探讨其与临床分期及生存时间的关系。方法收集山西省肿瘤医院病理科在1996年-2001年确诊的DLBCL病例66例,应用免疫双标记ABC-DAB/SABAP-vector red显示CD20阳性细胞表达mib1,ABC-DAB/免疫胶体金显示CD20阳性细胞表达TopoⅡα,不进行苏木精复染。收集临床资料并完善随访。结果mib1与TopoⅡα标记指数与临床分期有关,在低级别临床分期(Ⅰ、Ⅱ)的表达指数低于高级别的(Ⅲ、Ⅳ),有统计学差异(Pmib1与TopoⅡα的表达与生存时间呈线性相关(依次r=-0.487, 0.251, Pmib1与TopoⅡα可以作为DLBCL独立的预后指标。

关键词：弥漫大B细胞淋巴瘤免疫胶体金 mib1 TopoⅡα

mib1通过诱导ST7降解上调IQGAP1促进胰腺癌进展

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MIB1通过诱导ST7降解上调IQGAP1促进胰腺癌进展

作者：张彬华中科技大学

学位级别：硕士

目的:胰腺癌是一种起病隐匿、发展迅速的消化道恶性肿瘤。目前,除根治性切除外,胰腺癌尚无有效的治疗方法。胰腺癌的遗传异质性与其高度恶性的生物学行为密切相关。mib1(E3 ubiquitin ligase mind bomb 1)是一种E3泛素连接酶,参与各种... 详细信息

目的:胰腺癌是一种起病隐匿、发展迅速的消化道恶性肿瘤。目前,除根治性切除外,胰腺癌尚无有效的治疗方法。胰腺癌的遗传异质性与其高度恶性的生物学行为密切相关。mib1(E3 ubiquitin ligase mind bomb 1)是一种E3泛素连接酶,参与各种细胞生物活动过程。我们前期试验证实mib1在胰腺癌中表现为高表达,但mib1在胰腺癌进展中的作用仍不清楚。本研究旨在探讨mib1调控胰腺癌发生发展中的作用,并阐明其作用机制。方法:(1)使用TCGA数据库评估胰腺癌组织和胰腺正常组织中mib1的m RNA水平。(2)用组织芯片和IHC检测胰腺癌标本中mib1的蛋白水平。(3)收集我院胰腺癌组织标本并进行Western blot分析胰腺癌组织中mib1蛋白水平。(4)在Bx PC-3和SW1990细胞中用两个不同的sh RNA沉默mib1的表达。并通过MTS实验和克隆形成实验以及裸鼠成瘤实验探究敲低mib1基因后对胰腺癌细胞的增殖和侵袭的影响。(5)通过过表达mib1探究其对Bx PC-3和SW1990胰腺癌细胞增殖和侵袭的影响。(6)采用免疫共沉淀(co-IP)技术和蛋白质谱分析技术寻找并验证与mib1相互作用的蛋白ST7。(7)运用邻近连接试验(Proximity Ligation Assay,PLA)以证实mib1和ST7在Bx PC-3细胞中的相互作用。(8)利用si RNA/sh RNA沉默或质粒过表达mib1及ST7后,用Western Blot、RT-PCR实验分别检测mib1和ST7的蛋白和转录水平的变化。(9)用蛋白泛素化免疫共沉淀技术验证mib1能否直接参与ST7的泛素化,并检测调控后的ST7蛋白半衰期变化。(10)构建mib1的RING结构突变体,验证RING结构的E3连接酶活性。(11)运用胰腺癌组织芯片明确mib1及ST7的相关关系。(12)沉默或不沉默以及过表达ST7探究其对胰腺癌细胞的增殖和侵袭能力的影响。(13)单独或联合沉默mib1和ST7后,在体内和体外实验探究其对胰腺癌细胞的增殖作用影响。(14)用沉默或不沉默ST7的Bx PC-3进行RNA-seq分析,对差异表达的基因进行KEGG通路富集分析,寻找显著调控的通路及基因。(15)单独或联合沉默IQGAP1和ST7后,利用Western Blot、RT-PCR实验检测两者蛋白及m RAN水平的变化;利用MTS实验探究其对胰腺癌细胞的生长增值能力。结果:(1)TCGA数据库评估胰腺癌组织和胰腺正常组织中mib1的m RNA水平,发现mib1在16%的胰腺癌中表达上调。(2)用组织芯片(n=25例正常胰腺组织,n=35例胰腺导管腺癌)和IHC检测胰腺癌标本中mib1的蛋白水平,发现胰腺癌组织中mib1蛋白水平明显高于正常胰腺组织(P1)。(3)对我院标本的Western blot分析证实,胰腺癌组织(n=12)的mib1蛋白水平高于癌旁组织(n=12)。(4)体内体外实验证实沉默mib1后抑制胰腺癌细胞(PANC-1和Bx PC-3)的增殖和侵袭。(5)体内体外实验证实过表达mib1基因后促进了胰腺癌细胞(PANC-1和Bx PC-3)的增殖和侵袭。(6)蛋白质谱分析寻找到感兴趣的互作蛋白ST7,并进一步用co-IP证实mib1与ST7的相互作用。(7)PLA证实了mib1和ST7在Bx PC-3细胞中的直接相互作用。(8)发现mib1基因敲除增加了胰腺癌细胞Bx PC-3、SW1990和ASPC-1细胞中ST7的蛋白水平,但不增加ST7的m RNA水平。相反,mib1的过度表达降低了胰腺癌细胞中ST7蛋白的水平,且ST7的m RNA水平保持不变。(9)运用蛋白半衰期实验检测发现,mib1的抑制延长了Bx PC-3细胞中ST7蛋白的半衰期。(10)mib1-ΔRING突变体的表达不改变Bx PC-3细胞中ST7的泛素化水平,但过表达野生型mib1则增加了ST7的泛素化水平。(11)评估发现胰腺癌组织芯片(n=35个样本)中ST7和mib1的蛋白水平呈负相关(r=-0.3535,P=0.0372)。(12)MTS和克隆形成实验表明,两种不同的sh RNA沉默ST7,显著促进了Bx PC-3和SW1990细胞的生长及体外侵袭能力。(13)ST7沉默促进肿瘤生长,mib1沉默抑制Bx PC-3细胞的增殖。ST7和mib1的联合沉默在体外和体内都减弱了mib1下调的抗增殖作用。(14)RNAseq分析及对差异表达基因的KEGG途径富集分析表明,ST7基因敲除上调了许多涉及肌动蛋白细胞骨架途径的基因。其中,ST7的沉默显著上调了IQGAP1的表达。(15)Western blotting和q RT-PCR分析证实ST7基因敲除增加了IQGAP1

关键词： mib1 ST7 IQGAP1 胰腺癌

细胞增殖标记物mib1(Ki-67)在乳腺癌中的表达及核分级的研究

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中国癌症杂志 1999年第4期9卷 268-271,296,I004页

作者：于颖彦张伟张仁元上海市第一人民医院病理科上海200080 上海第二医科大学附属第九人民医院上海医科大学附属肿瘤医院

目的　研究细胞增殖标记物ＭＩＢ１（Ｋｉ６７）在乳腺癌中的表达以及肿瘤细胞核分级（ＮｕｃｌｅａｒＧｒａｄｉｎｇ，ＮＧ）在浸润性导管癌中的应用价值，探讨ＭＩＢ１和ＮＧ二指标的内在联系。　方法　将石蜡切片置于０－０１ ... 详细信息

目的　研究细胞增殖标记物ＭＩＢ１（Ｋｉ６７）在乳腺癌中的表达以及肿瘤细胞核分级（ＮｕｃｌｅａｒＧｒａｄｉｎｇ，ＮＧ）在浸润性导管癌中的应用价值，探讨ＭＩＢ１和ＮＧ二指标的内在联系。　方法　将石蜡切片置于０－０１ｍｏｌＬ枸橼酸缓冲液内进行微波修复抗原处理，然后行ＭＩＢ１单克隆抗体ＬＳＡＢ免疫组织化学染色。镜下观察结果并计算每张切片内的ＭＩＢ１标记指数（ＭＩＢ１Ｌａｂｅｌｌｉｎｇｉｎｄｅｘ，ＭＩＢ１ＬＩ）。对浸润性导管癌根据癌细胞核大小、异型性及核分裂相多少进行核分级。对乳腺癌病例进行随访，随访期为１３～２４个月。　结果　乳腺癌的ＭＩＢ１表达明显高于乳腺良性病变；ＭＩＢ１ＬＩ随着肿瘤由导管原位癌（８－２７±４－６６）向浸润性导管癌（１６－１０±１１－６２）进展而明显增高（Ｐ＜０－０５）；伴随着浸润性导管癌细胞核分级的增加，ＭＩＢ１ＬＩ也呈增高趋势。随访结果显示，一例ＮＧ３的浸润性导管癌（ＭＩＢ１ＩＬ１４－１３）于术后１１个月死于广泛转移（经尸体解剖证实），该患者术后对放射治疗不敏感。　结论　ＭＩＢ１ＬＩ在乳腺良恶性病变鉴别诊断中有辅助作用；在浸润性导管癌的预后判断中，ＭＩＢ１

关键词：乳腺癌 mib1 核分级细胞增殖标记物

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应用单克隆抗体mib1检测腺样囊性癌石蜡切片上的Ki-67抗原

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国际耳鼻咽喉头颈外科杂志 1998年第3期22卷 188-189页

作者：徐志勇

胆脂瘤及外耳道皮肤中细胞周期相关性核抗原(mib1)的表达

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国际耳鼻咽喉头颈外科杂志 1996年第4期20卷 243-243页

作者：李朝军

儿童胆脂瘤的免疫生物学特性:用单克隆抗体mib1进行上皮增生的定量分析

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国际耳鼻咽喉头颈外科杂志 1997年第3期21卷 175-175页

作者：王震

在卵巢浆液性囊腺癌中作为预后指标的VEGF表达与mib1免疫染色的关系

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国际妇产科学杂志 2000年第4期27卷 253-253页

作者：白晓红

为研究血管内皮细胞生长因子（VFGF）在卵巢浆液性囊腺癌癌细胞中的表达及其与组织病理学参数、无瘤生存期和肿瘤细胞增殖的关系,选择1991～1993年意大利Ancona大学妇产科学院收治根据WHO诊断标准确诊的卵巢浆液性囊腺癌患者32例作为研... 详细信息

为研究血管内皮细胞生长因子（VFGF）在卵巢浆液性囊腺癌癌细胞中的表达及其与组织病理学参数、无瘤生存期和肿瘤细胞增殖的关系,选择1991～1993年意大利Ancona大学妇产科学院收治根据WHO诊断标准确诊的卵巢浆液性囊腺癌患者32例作为研究对象,10例绝经后浆液性囊腺瘤患者和10例卵巢正常的绝经后妇女作对照。根据FIGO分期标准进行分期,手术范围包括全子宫、双附件、大网膜切除和淋巴结取样。术后均行联合化疗（顺铂60mg/m;,环磷酰胺600mg/m;和表柔比星60mg/m;）,术后随访至1997年12月。采用免疫组化SP法进行VEGF和mib1的染色,福尔马林固定和石蜡包埋的组织切片厚度3μm,

关键词：卵巢浆液性囊腺癌预后指标 mib1 免疫染色 VEGF

Morus alba derived Sanggenon C inhibits glioblastoma cell proliferation and induces apoptosis

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Morus alba derived Sanggenon C inhibits glioblastoma cell pr...