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Erianin suppresses constitutive activation of MAPK signaling pathway by inhibition of CRAF and mek1/2

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Signal Transduction and Targeted Therapy 2023年第4期8卷 1874-1888页

作者： Penglei Wang Xuechao Jia Bingbing Lu Han Huang Jialin Liu Xuejiao Liu Qiong Wu Yamei Hu Pan Li Huifang Wei Tingting Liu Dengyun Zhao Lingwei Zhang Xueli Tian Yanan Jiang Yan Qiao Wenna Nie Xinli Ma Ruihua Bai Cong Peng Zigang Dong Kangdong Liu Department of Pathophysiology Basic Medicine Research CenterSchool of Basic Medical SciencesAMSZhengzhou University450000 ZhengzhouChina China-US(Henan)Hormel Cancer Institute 450000 ZhengzhouChina The Department of Pathology Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University450000 ZhengzhouChina The Department of Dermatology Xiangya HospitalCentral South University410078 ChangshaChina The Collaborative Innovation Center of Henan Province for Cancer Chemoprevention 450000 ZhengzhouChina State Key Laboratory of Esophageal Cancer Prevention and Treatment Zhengzhou University450000 ZhengzhouChina Provincial Cooperative Innovation Center for Cancer Chemoprevention Zhengzhou UniversityZhengzhouChina

Constitutive activation of RAS-RAF-mek-ERK signaling pathway(MAPK pathway)frequently occurs in many cancers harboring RAS or RAF oncogenic *** of the paradoxical activation induced by a single use of BRAF or mek inhibitors,dual-target RAF and mek treatment is thought to be a promising *** this work,we evaluated erianin is a novel inhibitor of CRAF and mek1/2 kinases,thus suppressing constitutive activation of the MAPK signaling pathway induced by BRAF V600E or RAS *** enzyme profiling,surface plasmon resonance(SPR),isothermal titration calorimetry(ITC),cellular thermal shift assay,computational docking,and molecular dynamics simulations were utilized to screen and identify erianin binding to CRAF and mek1/*** assay,luminescent ADP detection assay,and enzyme kinetics assay were investigated to identify the efficiency of erianin in CRAF and mek1/2 kinase ***,erianin suppressed BRAF V600E or RAS mutant melanoma and colorectal cancer cell by inhibiting mek1/2 and CRAF but not BRAF kinase ***,erianin attenuated melanoma and colorectal cancer in ***,we provide a promising leading compound for BRAF V600E or RAS mutant melanoma and colorectal cancer through dual targeting of CRAF and mek1/2.

关键词： mek1/2 BRAF activation

Roles of the mek1/2 and AKT pathways in CXCL12/CXCR4 induced cholangiocarcinoma cell invasion

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World Journal of Gastroenterology 2007年第10期13卷 1561-1568页

作者： Kawin Leelawat Surang Leelawat Siriluck Narong Suradej Hongeng Department of Surgery Rajavithi Hospital Faculty of Pharmacy Rangsit University Department of Pedriatric Ramathibodi HospitalMahidol University

AIM： To evaluate the expression of C-X-C motif chemokine receptor 4 （CXCR4） and its signaling cascades, which were previously identified as a key factor for cancer cell progression and metastasis, in cholangiocarcinoma cell lines. METHODS： The expression of CXCR4 and its signaling cascades were determined in the cholangiocarcinoma cell lines （RMCCA1 and KKU100） by Western blotting. The invasion assays and the detection of actin polymerization were tested in these cholangiocarcinoma cells treated with CXC chemokine ligand -12 （CXCL12）. RESULTS： Expression of CXCR4 was detected in both cholangiocarcinoma cell lines and activation of CXCR4 with CXCL12 triggered the signaling via the extracellular signal-regulated kinase-1/2 （ERK1/2） and phosphoinositide 3-kinase （PI3K） and induction of cholangiocarcinoma cell invasion, and displayed high levels of actin polymerization. Addition of CXCR4 inhibitor （AMD3100） abrogated CXCL12-induced phosphorylation of mekI/2 and Akt in these cells. Moreover, treatment with mek1/2 inhibitor （U0126） or PI3K inhibitor （LY294002） also attenuated the effect of CXCL12- induced cholangiocarcinoma cell invasion. CONCLUSION： These results indicated that the activation of CXCR4 and its signaling pathways （mek1/2 and Akt） are essential for CXCL12-induced cholangiocarcinoma cell invasion. This rises Implications on a potential role for the inhibition of CXCR4 or its signal cascades in the treatment of cholangiocarcinoma.

关键词： Cholangiocarcinoma CXCR4 CXCL12 mek1/2 PI3K

mek1/2在脂多糖诱导人脐静脉内皮细胞ICAM-1表达中的作用

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中国病理生理杂志 2005年第12期21卷 2320-2323页

作者：黄起壬陈和平刘丹曾国华何明江西医学院药理教研室江西南昌330006

目的:探讨mek1/2在脂多糖诱导入脐静脉内皮细胞(HUVECS)ICAM-1表达中的作用。方法:用不同浓度LPS或LPS加mek1/2特异性抑制剂PD98059和HUVECS孵育不同时间后,分别采用RT-PCR和WESTERN BLOT- TING检测ICAM-1 MRNA和蛋白的表达。结果:LPS... 详细信息

目的:探讨mek1/2在脂多糖诱导入脐静脉内皮细胞(HUVECS)ICAM-1表达中的作用。方法:用不同浓度LPS或LPS加mek1/2特异性抑制剂PD98059和HUVECS孵育不同时间后,分别采用RT-PCR和WESTERN BLOT- TING检测ICAM-1 MRNA和蛋白的表达。结果:LPS呈时间-浓度依赖性地上调HUVECS ICAM-1 MRNA和蛋白的表达。LPS预处理后2 H,HUVECS ICAM-1 MRNA和蛋白的表达即开始升高,LPS(100ΜG·L-1)作用后6 H,ICAM-1 MR- NA和蛋白的表达基本达到高峰;PD98059(10ΜG·L-1)可显著抑制LPS(100ΜG·L-1)诱导6 H的ICAM-1 MRNA和蛋白的表达,抑制率分别为54．4％和44．9％(P1 VS LPS)。结论:调控mek1/2通路可能为内毒素休克诱导血管内皮损伤的防治提供新的策略。

关键词：内皮细胞脂多糖类胞间粘附分子1 信号转导 mek1/2

十子代平方影响小鼠MIN6细胞凋亡及mek1/2、ERK1/2的表达

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中国组织工程研究 2017年第4期21卷 603-608页

作者：程瑞婷董玉山李继安喇孝瑾田春雨高秀娟周雪梅付茜茹吴博董思圻华北理工大学中医学院河北省唐山市063000

背景:胰岛细胞渐进凋亡与长期高糖高脂损伤密切相关。目的:观察十子代平方对高糖高脂损伤的MIN6细胞凋亡和胰岛素分泌的作用,分析十子代平方对MIN6细胞的保护作用和凋亡相关机制。方法:细胞实验以MIN6细胞株作为实验对象,设正常组、模... 详细信息

背景:胰岛细胞渐进凋亡与长期高糖高脂损伤密切相关。目的:观察十子代平方对高糖高脂损伤的MIN6细胞凋亡和胰岛素分泌的作用,分析十子代平方对MIN6细胞的保护作用和凋亡相关机制。方法:细胞实验以MIN6细胞株作为实验对象,设正常组、模型组、二甲双胍组、十子代平方-高、十子代平方-中、十子代平方-低。CCK-8试剂盒检测十子代平方对MIN6细胞活性的影响;ELISA法检测其对胰岛素分泌的影响;Annexin V-FITC&PI双染法检测其对凋亡的影响,Western Blotting法检测mek1/2、ERK1/2和p-ERK1/2的表达水平。结果与结论:(1)十子代平方能显著改善MIN6细胞在高糖高脂损伤下的细胞活力(Pmek1/2、ERK1/2和p-ERK1/2表达水平(P2)结果说明,十子代平方能够提高高糖高脂损伤的胰岛MIN6细胞活力、减轻胰岛素分泌负荷、抑制MIN6细胞凋亡,从而保护MIN6细胞。

关键词：中草药胰岛细胞凋亡组织工程组织构建十子代平方 MIN6 细胞活性凋亡胰岛素 mek1/2 ERK1/2

复方七芍降压片对SHR大鼠P2Y6、mek1/2、ERK1/2及血管重塑标志物MMP-9、TIMP-1蛋白表达的影响

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中药新药与临床药理 2020年第2期31卷 156-162页

作者：任卫琼李弘刘叶倩龚姗刘林曾勇张稳王宇红湖南中医药大学湖南长沙410208 湖南中医药大学第一附属医院湖南长沙410007

目的研究复方七芍降压片对自发性高血压大鼠(SHR)肠系膜动脉中G蛋白偶联受体P2Y6、酪氨酸激酶受体(mek1/2)、丝裂原活化蛋白激酶(ERK1/2)及血管重塑标志物基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、组织基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)等蛋白表达的影响... 详细信息

目的研究复方七芍降压片对自发性高血压大鼠(SHR)肠系膜动脉中G蛋白偶联受体P2Y6、酪氨酸激酶受体(mek1/2)、丝裂原活化蛋白激酶(ERK1/2)及血管重塑标志物基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、组织基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)等蛋白表达的影响,探讨复方七芍降压片干预血管重塑的作用机制。方法将雄性SHR大鼠随机分为模型组、厄贝沙坦片组(13.5 mg·kg^-1)、复方七芍降压片组(8.73 g·kg^-1),每组10只,另设10只WKY大鼠为正常对照组;灌胃给药,每日1次,连续给药6周。采用无创血压仪测定每周大鼠尾动脉血压;ELISA法检测大鼠血清中白细胞介素-1β(IL-1β)水平;免疫组化法检测肠系膜动脉中P2Y6、mek1/2、ERK1/2、MMP-9及TIMP-1蛋白的表达;肠系膜动脉组织HE染色后进行体视学分析,测量肠系膜动脉血管中膜厚度及相同位置的管腔直径,计算两者比值作为动脉壁厚度(WT)值。结果与正常对照组比较,模型组大鼠各周血压明显上升(P1);肠系膜动脉P2Y6、mek1/2、ERK1/2、MMP-9蛋白表达及MMP-9/TIMP-1比值、WT值明显升高(P1),TIMP-1表达明显降低(P1);血清中IL-1β水平明显升高(P1)。药物干预后,与模型组比较,复方七芍降压片组各周血压均明显降低(P1);肠系膜动脉P2Y6、mek1/2、ERK1/2、MMP-9蛋白表达及MMP-9/TIMP-1比值、WT值均明显降低(P1),TIMP-1表达明显升高(P1β水平明显降低(P2Y6、mek1/2、ERK1/2蛋白表达,减轻炎症反应有关。

关键词：复方七芍降压片高血压血管重塑炎症 P2Y6 mek1/2 ERK1/2

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中国生物化学与分子生物学报 2008年第9期24卷 839-845页

作者：屠静张浩周琦王波曹眸黄海彭宜红北京大学医学部病原微生物学系北京100083 北京航空航天大学宇航学院北京100083

基于细胞Raf/mek/ERK信号通路与病毒复制的关系,应用Western印迹检测p-ERK1/2蛋白的表达、用终点滴定法测定病毒增殖量(TCID50),以及观察感染细胞的细胞病变效应(CPE)等,揭示单纯疱疹病毒Ⅱ型(HSV-2)复制与ERK通路的关系.结果表明,HSV-... 详细信息

基于细胞Raf/mek/ERK信号通路与病毒复制的关系,应用Western印迹检测p-ERK1/2蛋白的表达、用终点滴定法测定病毒增殖量(TCID50),以及观察感染细胞的细胞病变效应(CPE)等,揭示单纯疱疹病毒Ⅱ型(HSV-2)复制与ERK通路的关系.结果表明,HSV-2的复制可引起细胞ERK通路的活化;用U0126预先抑制ERK通路的活化,或用特异性siRNA敲减mek1/2基因的表达可显著地抑制病毒复制.提示ERK信号通路以及mek1/2蛋白对HSV-2的复制具有重要的作用.该研究对进一步阐明细胞ERK通路各激酶蛋白在病毒复制中的作用机制、寻找抗病毒作用靶标等奠定了良好的基础.

关键词：单纯疱疹病毒Ⅱ型 ERK信号通路 mek1/2 小干扰RNA

mek1/2全长结构及磷酸化激活的分子机理的计算结构生物学研究

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MEK1/2全长结构及磷酸化激活的分子机理的计算结构生物学研究

作者：梁浩中国人民解放军军事医学科学院

学位级别：硕士

多种信号经由相同或类似信号分子传递,导致不同生物学效应,是一种广泛存在的细胞信号转导现象,有关其中共同通路部分如何对不同信号进行分拣和传递,其详细的分子构象过程和机理目前并不完全清楚。 ERK/MAPK信号通路就是这样一条重要的... 详细信息

多种信号经由相同或类似信号分子传递,导致不同生物学效应,是一种广泛存在的细胞信号转导现象,有关其中共同通路部分如何对不同信号进行分拣和传递,其详细的分子构象过程和机理目前并不完全清楚。 ERK/MAPK信号通路就是这样一条重要的细胞内共同通路。与胞外信号分子结合后,多种细胞表面受体都可引发mek和ERK的依次磷酸化激活,磷酸化激活的ERK可再与上百种下游蛋白底物(如转录调控因子)相互作用,从而调节多种基因的表达并引起相应的细胞变化。研究表明,不同信号经ERK/MAPK信号通路传递后可产生不同甚至相反的细胞生物学效应。值得注意的是,mek作为该通路中的一个关键节点分子,只包括两个蛋白分子(mek1和mek2),而且其蛋白序列具有很高的相似性,却可以分别传递如此众多的不同信号,势必与其细微的构象变化密切相关,但具体机理目前并不清楚。因此,研究mek蛋白分子在各种功能状态下的三维结构动态性,将为解释此类共同通路的信号分拣传递原理提供非常好的范例。经过多年努力,目前已获得mek分子的多个三维结构,但无一例外,它们都缺失三部分的构象信息,即N端区、PR区和C端区;分析认为这三个部分都具有相当的柔性,因此传统的结晶技术一直无法获得它们的三维结构信息。遗憾的是,这三个部分不仅是mek1和mek2的主要氨基酸序列差异区,更是重要的功能区。N端区不仅直接参与和ERK的相互作用,而且还参与mek活性的下调以及mek分子的出核;PR区中的三个磷酸化位点不仅可以上调或下调mek的活性,而且也可以影响mek与上下游信号分子形成复合体的能力;C端区可能与mek的亚细胞定位以及活性调节有关。可见,这些重要部分三维结构信息的缺失,严重影响对mek功能机理的研究,因此很有必要首先获取mek1和mek2的全长三维结构。目前的计算结构生物学已经可以运用同源模建和从头折叠方法分别对不同大小蛋白分子进行较为准确的三维结构构建,并对其结构特性进行分子动力学模拟研究。本工作即利用该技术的这一优势,尝试对mek1和mek2的完整三维结构进行构建,并模拟研究其三维结构的分子动力学特性和磷酸化激活过程,初步探究ERK/MAPK共同信号通路的信号传递机理。 mek分子三维结构信息未知的N端区,mek1为1-38位氨基酸,mek2为1-59位氨基酸,在PDB数据库中均没有可用的三维结构模板。因此本工作采取从头折叠的方式构建这两段三维结构。二级结构分析表明,mek1的26-62位和mek2的30-66位氨基酸符合螺旋的序列特征,因此,选取mek1的1-64位氨基酸和mek2的1-68位氨基酸分别进行多轨迹长时间的从头折叠。结果显示,mek1可形成超过30个氨基酸的长螺旋结构,主要坐标聚类中,该螺旋能够保持结构的完整性,与二级结构分析的结果一致,因此选择其中的最低势能构象用于构建mek1完整三维结构。mek2也可形成长螺旋结构,但该螺旋的稳定性明显低于mek1,如可在其C末端出现解旋、扭曲或者螺旋断裂;此外,折叠过程中还出现了一种多个间断小螺旋卷曲在一起的构象,其势能很低,但不够稳定,出现的频率很少;因此,分别取其优势坐标聚类中的最低势能构象和所有轨迹中的最低势能构象用于构建mek2完整三维结构。本工作采用MODELLER软件对mek1进行全长三维结构模建,首先以从头折叠的N端1-59位结构与晶体结构3EQI的45-381位结构为模板进行模建,其中,PR区和C端区结构由软件直接构建。对得到的构象进行初步分析,发现60位氨基酸之后的蛋白质主体对1-60位氨基酸的结构可能构成较大的静电排斥作用,从而存在使1-60位结构远离蛋白质主体的可能。因此,又以从头折叠的1-64位结构与晶体结构3EQI的61-381位结构为模板进行模建,其中,PR区和C端区结构同样由软件直接构建,从而得到1-60位结构远离蛋白质主体的第二种全长三维结构。对这两种全长结构进行多轨迹长时间分子动力学模拟,结果显示,第一种结构的势能明显低于第二种结构,构象也相对比较稳定,其中与ERK相互作用的1-6位氨基酸在模拟的大部分构象中都处于N端长螺旋与蛋白质主体间,且位于不利于与ERK相互作用的构象位置,只在少部分构象位于可与ERK相互作用的构象位置,这与文献报道的mek与ERK的弱结合现象相符,而且这一构象特点可以解释文献报道的N端螺旋结构完整性会影响mek与ERK结合能力的现象。第二种结构中,N端长螺旋会在远离蛋白质主体的空间摆动,分析显示,mek的N端1-6位氨基酸与ERK结合后,N端区需要相当大的构象变化才能将ERK置于被mek磷酸化的合适位置,因此,N端长螺旋的摆动很可能就是这种较大构象变化潜能的反映。此外,在这两种结构的模拟过程中,N端结构均展示出相当的柔性,这与人们一直不能成功结晶mek1全分子的结果也是相符的

关键词： mek1/2 磷酸化修饰分子机理计算结构生物学

子宫内膜异位症间质细胞中蛋白激酶Cβ1对mek1/2表达及细胞增殖侵袭性的影响

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现代妇产科进展 2021年第11期30卷 833-838,842页

作者：商丽红杨玉娥王芳哈春芳宁夏医科大学银川750004 宁夏医科大学总医院银川750004 宁夏医科大学生育力保持重点实验室 750004

目的探讨蛋白激酶Cβ1(PKCβ1)对子宫内膜异位症(EMs)在位内膜间质细胞中丝裂原激活的蛋白激酶1/2(mek1/2)表达的影响及其与细胞增殖侵袭性的关系。方法收集因EMs行手术治疗且术中或术后经病理证实为EMs的患者30例,取在位内膜及异位内... 详细信息

目的探讨蛋白激酶Cβ1(PKCβ1)对子宫内膜异位症(EMs)在位内膜间质细胞中丝裂原激活的蛋白激酶1/2(mek1/2)表达的影响及其与细胞增殖侵袭性的关系。方法收集因EMs行手术治疗且术中或术后经病理证实为EMs的患者30例,取在位内膜及异位内膜组织分为EMs在位内膜组和EMs异位内膜组;选取同期因良性卵巢肿瘤经手术治疗的患者30例作为对照组(正常子宫内膜组织)。免疫组化法检测3组组织中PKCβ1、mek1/2表达,分析两者的相关性。收集EMs患者在位内膜10例,分离培养EMs在位内膜间质细胞,根据siRNA沉默在位内膜间质细胞中PKCβ1的不同分为PKCβ1 siRNA组、si-NC组(无意义链同源siRNA)和空白组(等比例转染试剂),Western blot法检测PKCβ1 siRNA转染前后mek1/2蛋白表达情况,CCK-8法检测PKCβ1 siRNA转染前后间质细胞增殖性变化,Transwell法检测PKCβ1 siRNA转染前后间质细胞侵袭性变化。结果EMs在位及异位内膜组织中PKCβ1、mek1/2表达均高于对照组,且异位内膜组织中PKCβ1、mek1/2表达高于在位内膜组织(P1,P1 siRNA转染后间质细胞中PKCβ1、mek1/2蛋白表达明显下降,差异有统计学意义(P1 siRNA转染后间质细胞增殖性下降,差异有统计学意义(P1 siRNA转染后间质细胞侵袭性下降,差异有统计学意义(P1通过调节mek1/2表达影响异位细胞的增值和侵袭活性,促进内异症的发生与发展。

关键词：子宫内膜异位症 PKCβ1 mek1/2 增殖侵袭性

ERK1/2、mek1/2在盆腔器官脱垂患者子宫骶韧带组织中的表达

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郑州大学学报（医学版） 2023年第5期58卷 651-656页

作者：洪莹李蕾刘冬霞李岩阁肖婷伟奈嫚嫚耿建芳郑州大学第三附属医院盆底重建科郑州450052

目的:研究ERK1/2、mek1/2在盆腔器官脱垂(POP)患者子宫骶韧带组织中的表达及意义。方法:选择30例因POP行子宫切除术或盆底重建术的患者为POP组,POP定量分期评分均为Ⅲ~Ⅳ度;选择同时期33例因非盆底功能障碍性疾病行子宫切除术的患者为... 详细信息

目的:研究ERK1/2、mek1/2在盆腔器官脱垂(POP)患者子宫骶韧带组织中的表达及意义。方法:选择30例因POP行子宫切除术或盆底重建术的患者为POP组,POP定量分期评分均为Ⅲ~Ⅳ度;选择同时期33例因非盆底功能障碍性疾病行子宫切除术的患者为对照组,POP定量分期评分均为0~Ⅰ度。收集患者术中废弃的近宫颈处子宫骶韧带组织,采用HE及Masson染色评估其组织学表现,采用免疫组化法和Western blot法检测ERK1/2、p-ERK1/2、mek1/2、p-mek1/2的表达情况。结果:POP组子宫骶韧带组织学结构明显区别于对照组,且ERK1/2、p-ERK1/2、mek1/2、p-mek1/2的相对表达量及p-ERK/ERK、p-mek/mek比值均低于对照组(P1/2与mek1/2在POP患者子宫骶韧带组织中表达减少以及p-ERK/ERK和p-mek/mek比值降低可能与POP的发生有关。

关键词：盆腔器官脱垂子宫骶韧带 ERK1/2 mek1/2 mek/ERK信号通路