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Synergistic inhibition of MEK and reciprocal feedback networks for targeted intervention in malignancy

Cancer Biology & Medicine 2019年第3期16卷 415-434页

作者： Yanan Li Qingrong Dong Yukun Cui Department of Radiology First Clinical Medical CollegeShanxi Medical UniversityTaiyuan030001China GuangdongProvincial Key Laboratory of Breast Cancer Diagnosis and Treatment Shantou University Medical College Cancer HospitalShantou515041China

The RAS-RAF-MEK-ERK signaling pathway(MAPK signaling pathway) plays a significant role in multiple pathological behaviors and is most frequently dysregulated in more than 30% of human cancers.As key elements in this pathway, MEK1/2 play crucial roles in tumorigenesis and the inhibition of apoptosis, which makes their inhibition an attractive antitumor strategy.Dozens of potent non-ATP-competitive allosteric MEK1/2 inhibitors have been developed that have produced substantial improvement in clinical outcomes over the past decade.However, the efficacy of these agents is limited, and response rates are variable in a wide range of tumors that harbor RAS and RAF mutations due to the development of resistance, which is derived mainly from the persistence of MAPK signaling and increased activation of the mutual feedback networks.Both intrinsic and acquired resistance to MEK inhibitors necessitates the synergistic targeting of both pathways to restore the therapeutic effects of a single agent.In this review, the significant role of the MAPK pathway in carcinogenesis and its therapeutic potential are comprehensively examined with a focus on MEK inhibitors.Then, the activation of feedback networks accompanying MEK inhibition is briefly reviewed.Combination strategies that involve the simultaneous inhibition of the original and resistance pathways are highlighted and elaborately described on the basis of the latest research progress.Finally, the obstacles to the development of MEK-related combination systems are discussed in order to lay the groundwork for their clinical application as frontline treatments for individual patients with MAPK-hyperactivated malignancies.

关键词： MAPK signaling pathway MEK inhibitor reciprocal feedback networks combination therapy malignancy

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加味七方胃痛颗粒对慢性萎缩性胃炎大鼠MEK基因表达的影响

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时珍国医国药 2022年第5期33卷 1032-1035页

作者：王婷全胜源常亮唐燕李英豪梁英业唐梅文广西中医药大学广西南宁530200 平南县人民医院广西贵港537300 广西中医药大学第一附属医院广西南宁530023

目的观察加味七方胃痛颗粒对慢性萎缩性胃炎大鼠模型MEK的影响。方法将120只大鼠随机分为正常组、模型组、胃复春组、加味七方胃痛颗粒大剂量、中剂量、小剂量组等6组,每组各20只。正常组自由饮用自来水,其余五组给予N-甲基-N’-硝基-N... 详细信息

目的观察加味七方胃痛颗粒对慢性萎缩性胃炎大鼠模型MEK的影响。方法将120只大鼠随机分为正常组、模型组、胃复春组、加味七方胃痛颗粒大剂量、中剂量、小剂量组等6组,每组各20只。正常组自由饮用自来水,其余五组给予N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍水溶液灌胃建立慢性萎缩性胃炎模型。造模成功后,正常组和模型组用生理氯化纳溶液灌胃,胃复春组、加味七方胃痛颗粒组则分别用胃复春片或相应浓度的加味七方胃痛颗粒灌胃,连续干预30天后取大鼠胃黏膜,分别用Real-time PCR、免疫组化方法以及Western blot检测MEK的表达情况。结果Real-time PCR检测MEK的基因表达显示,与模型组比较,加味七方胃痛颗粒组MEK基因表达均明显下调(PMEK的蛋白表达显示,与模型组比较,加味七方胃痛颗粒组MEK表达均明显下调(PMEK蛋白表达显示,与模型组比较,加味七方胃痛颗粒组MEK表达均明显下调(PMEK基因及蛋白的表达有关。

关键词：加味七方胃痛颗粒 MEK 慢性萎缩性胃炎胃癌癌前病变增殖凋亡

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水飞蓟宾C-3位衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

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化学试剂 2023年第7期45卷 144-151页

作者：刘家越李学城赵风菊霍荣迪孟艳秋沈阳化工大学制药工程学院辽宁沈阳110142

设计并合成一系列新型水飞蓟宾衍生物,研究其抗肿瘤活性。以水飞蓟宾为起始原料,经过酰化、选择性氨解、烷基化、氧化脱氢等手段,合成目标化合物。通过MTT法测定了化合物对乳腺癌MCF-7和胃癌SGC7901两株细胞的体外抗肿瘤活性。利用分子... 详细信息

设计并合成一系列新型水飞蓟宾衍生物,研究其抗肿瘤活性。以水飞蓟宾为起始原料,经过酰化、选择性氨解、烷基化、氧化脱氢等手段,合成目标化合物。通过MTT法测定了化合物对乳腺癌MCF-7和胃癌SGC7901两株细胞的体外抗肿瘤活性。利用分子对接技术,将目标化合物与MEK受体模拟偶联,分析其与MEK的作用方式。设计并合成12个新型水飞蓟宾衍生物,通过^(1)HNMR、^(13)CNMR及MS对化合物进行结构表征。细胞试验表明7-O-苄基-3-O-氯乙酰-5,20,23-三-O-乙酰-2,3-脱氢水飞蓟宾(I_(2))和7-O-苄基-3-O-苯磺酰-5,20,23-三-O-乙酰-2,3-脱氢水飞蓟宾(I_(12))明显高于母体水飞蓟宾,与阳性对照药物拉帕替尼表现相当。分子对接结果显示化合物可以与MEK的氨基酸残基通过氢键等作用稳定结合。合成的水飞蓟宾衍生物对乳腺癌MCF-7和胃癌SGC7901细胞有明显的抑制作用,C-3位羟基的选择性酰化是增强抗肿瘤活性的关键。

关键词：水飞蓟宾结构修饰 MEK 分子对接抗肿瘤

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Ketamine enhances structural plasticity in human dopaminergic neurons:possible relevance for treatment-resistant depression

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Neural Regeneration Research 2018年第4期13卷 645-646页

作者： Ginetta Collo Emilio Merlo Pich Department of Molecular and Translational Medicine Section of PharmacologyUniversity of Brescia Department of Biomedicine University of Basel Neuroscience Therapeutic Area Unit Takeda Pharmaceuticals International Division of Brain Science Imperial College

Depression refers to a series of mental health issues characterized by loss of interest and enjoyment in everyday life,low mood and selected emotional,cognitive,physical and behavioral symptoms.Depression is a common disorder,affecting 5–15%of the general population.When diagnosed as major depressive disorder（MDD）,patients are currentlytreated with pharmacological agents such as serotonin or noradren- aline uptake inhibitors （SSRI or SNRI） or tricyclics.

关键词： MEK ERK Ketamine enhances structural plasticity in human dopaminergic neurons:possible relevance for treatment-resistant depression TRD MDD

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MEK小分子抑制剂的设计、合成与初步活性研究

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药学学报 2017年第3期52卷 416-424页

作者：宋彬彬张自阔朱庆枫何谷范举正四川大学华西药学院四川成都610041 四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室四川成都610041

基于已报道的MEK小分子抑制剂,运用Autodock 4.2研究其与MEK蛋白的作用方式,并以此设计、合成10个全新小分子化合物,其结构经~1H NMR和^(13)C NMR确定,并采用MTT法进行了体外抗肿瘤活性研究。结果表明,所设计的化合物大多对MCF-7、PANC-... 详细信息

基于已报道的MEK小分子抑制剂,运用Autodock 4.2研究其与MEK蛋白的作用方式,并以此设计、合成10个全新小分子化合物,其结构经~1H NMR和^(13)C NMR确定,并采用MTT法进行了体外抗肿瘤活性研究。结果表明,所设计的化合物大多对MCF-7、PANC-1、SY5Y和A549四种肿瘤细胞株有较好的作用。其中,化合物4、6、7、8、10表现了较好的活性。

关键词： MEK 设计合成抗肿瘤活性

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ERK1/2信号通路阻断剂PD98059对慢性高原病患者骨髓有核红细胞中Ras、BRaf、MEK、ERK1/2表达的影响

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中国实验血液学杂志 2017年第5期25卷 1571-1575页

作者：韩园芳冀林华冯婷婷刘芳崔森苏娟青海大学附属医院血液科青海西宁810001

目的:探讨ERK1/2信号通路阻断剂PD98059对Ras、B型丝/苏氨酸蛋白激酶(BRaf)、丝裂原活化蛋白激酶(MEK)、细胞信号调节激酶1/2(ERK1/2)表达的影响,以期为慢性高原病(chronic mountain sickness,CMS)的基础研究和临床治疗探讨新的途径。方... 详细信息

目的:探讨ERK1/2信号通路阻断剂PD98059对Ras、B型丝/苏氨酸蛋白激酶(BRaf)、丝裂原活化蛋白激酶(MEK)、细胞信号调节激酶1/2(ERK1/2)表达的影响,以期为慢性高原病(chronic mountain sickness,CMS)的基础研究和临床治疗探讨新的途径。方法:选取CMS患者16例,取骨髓液分离单个核细胞,以CD71与CD235a抗体磁珠分选阳性细胞,将细胞分为5组:空白对照组、DMSO溶剂组及PD98059 5、10和20μmol/L组。在低氧条件下培养72 h,应用ELISA法测定培养骨髓有核红细胞上清液中Ras-GTP水平,RT-PCR法测定骨髓有核红细胞中BRaf、MEK、ERK1/2 mRNA的表达,Western blot方法检测骨髓有核红细胞中p-BRaf、p-MEK、pERK1/2蛋白表达。结果:PD98059对各组Ras-GTP的水平无明显影响(P=0.798)。溶剂组与空白对照组相比,BRaf、MEK mRNA的表达水平差异无统计学意义(P=0.826、P=0.298)。与PD98059 20 mol/L比较,其余4组ERK1/2 mRNA的表达水平差异有统计学意义(P=0.001、P=0.002)。溶剂组与空白对照组相比,p-BRaf、p-MEK蛋白的表达差异无统计学意义(P=0.370、P=0.351)。与PD98059 20 mol/L比较,其余4组p-ERK1/2蛋白水平差异有统计学意义(PMEK/ERK 1/2通路是调控CMS骨髓有核红细胞的主要信号传导途径,可能参与了慢性高原病的发病过程。

关键词：慢性高原病 ERK1/2信号通路 PD98059 骨髓有核红细胞 Ras BRaf MEK ERK1/2

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MEK/ERK和PI3K/AKT信号通路抑制剂在诱导恶性黑色素瘤细胞凋亡中的协同作用

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四川大学学报（医学版） 2014年第3期45卷 355-361页

作者：王馨苑承尧杜吉佩陈德高杨雪杉杨志梅黄宁四川大学华西基础医学与法医学院病理生理学教研室成都610041 四川大学华西基础医学与法医学院法医物证学教研室成都610041

目的通过联合抑制MEK和AKT信号通路关键靶点分子,探讨克服细胞耐药性的靶向治疗方法。方法体外培养和新鲜分离恶性黑色素瘤细胞株,分别在0.5%和5%血清浓度下单独或同时抑制靶点MEK(U0126,20μmol/L)和AKT(LY294002,20μmol/L),MTT法检... 详细信息

目的通过联合抑制MEK和AKT信号通路关键靶点分子,探讨克服细胞耐药性的靶向治疗方法。方法体外培养和新鲜分离恶性黑色素瘤细胞株,分别在0.5%和5%血清浓度下单独或同时抑制靶点MEK(U0126,20μmol/L)和AKT(LY294002,20μmol/L),MTT法检测细胞增殖,PI染色流式细胞术检测细胞凋亡情况。结果当培养液血清浓度从0.5%提高到5%时,U0126和LY294002对肿瘤细胞增殖的抑制效应明显降低。LY294002以抑制细胞增殖为主,U0126主要诱导细胞凋亡,二者作用效果与细胞是否具备该通路关键靶点活化变异无关。联合用药时诱导细胞凋亡普遍增强,LY294002和U0126具有协同效应。结论联合抑制MEK/ERK和PI3K/AKT信号通路可较好地克服恶性黑色素瘤细胞的耐药性。

关键词：恶性黑色素细胞瘤协同效应 MEK ERK P13K AKT

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MEK1 and MEK2 differentially regulate human insulin- and insulin glargine-induced human bladder cancer T24 cell proliferation

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Chinese Medical Journal 2012年第23期125卷 4197-4201页

作者： LIU Shan-ying LIANG Ying LIN Tian-xin SU Fang LIANG Wei-wen Uwe Heemann LI Yan Key Laboratory of Malignant Tumor Gene Regulation and Target Therapy of Guangdong Higher Education Institutes Sun Yat-sen Memorial HospitalSun Yat-sen UniversityGuangzhouGuangdong 510120China Department of Endocrinology Sun Yat-sen Memorial HospitalSun Yat-sen UniversityGuangzhouGuangdong 510120China Department of Nephrology Technical University Munich81675 MunichGermany

Background Increased risk of bladder cancer has been reported in diabetic patients. This study was to investigate the roles of mitogen-activated protein kinase kinase （MEK） 1 and 2 in the regulation of human insulin- and insulin glargine-induced proliferation of human bladder cancer T24 cells. Methods In the absence or presence of a selective inhibitor for MEK1 （PD98059） or a specific siRNA for MEK2 （siMEK2）, with or without addition of insulin or glargine, T24 cell proliferation was evaluated by cell counting kit （CCK）-8 assay. Protein expression of MEK2, phosphorylation of ERK1/2 and Akt was analyzed by Western blotting. Results T24 cell proliferation was promoted by PD98059 at 5-20 IJmol/L, inhibited by siMEK2 at 25-100 nmol/L. PD98059 and siMEK2 remarkably reduced phosphorylated ERKI/2. Insulin- and glargine-induced T24 cell proliferation was enhanced by PD98059, suppressed while not blocked by siMEK2. Insulin- and glargine-induced ERKI/2 activation was blocked by PD98059 or siMEK2 treatment, whereas activation of Akt was not affected. Conclusion MEK1 inhibits while MEK2 contributes to normal and human insulin- and insulin glargine-induced human bladder cancer T24 cell proliferation.

关键词： insulin glargine proliferation bladder cancer MEK

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BRAF干扰对甲状腺癌SW579细胞系的影响

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中南大学学报（医学版） 2013年第6期38卷 576-581页

作者：易文君钟德玝邹琼艳 f中南大学湘雅二院普外科长沙410011

目的:研究BRAF干扰对甲状腺癌SW579细胞系的影响。方法:设计合成了2对siRNA干扰序列,脂质体转染进入甲状腺癌SW579细胞,采用RT-PCR检测干扰的效果。对干扰成功的细胞系,检测细胞增殖、细胞周期和丝裂原活化蛋白/细胞外信号调节激酶(mito... 详细信息

目的:研究BRAF干扰对甲状腺癌SW579细胞系的影响。方法:设计合成了2对siRNA干扰序列,脂质体转染进入甲状腺癌SW579细胞,采用RT-PCR检测干扰的效果。对干扰成功的细胞系,检测细胞增殖、细胞周期和丝裂原活化蛋白/细胞外信号调节激酶(mitogen-activated protein signal-regulated kinase/extracellular signal-regulatedkinase,MEK/ERK)信号通路相关蛋白的变化。结果:2种siRNA转染甲状腺癌SW579细胞系后,显著地抑制了BRAF mRNA及蛋白水平的表达(PMEK/ERK信号通路的激活受到抑制。结论:干扰BRAF可能通过失活MEK/ERK信号通路而抑制SW579细胞系的生长和增殖。

关键词： BRAF RNA干扰甲状腺癌 MEK ERK

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芩百清肺浓缩丸对肺炎支原体感染的影响

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中成药 2020年第5期42卷 1150-1155页

作者：杨志敏蒙艳丽王慧慧王晓溪王伟明黑龙江省中医药科学院黑龙江哈尔滨150036

目的探讨芩百清肺浓缩丸对肺炎支原体感染的影响。方法采用MTT、流式细胞术考察体外芩百含药血清对肺炎支原体感染的A549细胞增殖能力和凋亡的影响。运用RT-PCR、免疫组织化学检测体内小鼠肺组织MEK、c-jun mRNA及蛋白表达,HE染色观察... 详细信息

目的探讨芩百清肺浓缩丸对肺炎支原体感染的影响。方法采用MTT、流式细胞术考察体外芩百含药血清对肺炎支原体感染的A549细胞增殖能力和凋亡的影响。运用RT-PCR、免疫组织化学检测体内小鼠肺组织MEK、c-jun mRNA及蛋白表达,HE染色观察肺组织病理改变。结果与模型组比较,芩百含药血清(10%、20%)组能促进肺炎支原体感染的A549细胞增殖并抑制细胞凋亡(PMEK、c-jun mRNA及蛋白表达(PMEK和c-jun因子表达促进肺炎支原体感染肺上皮细胞的修复。

关键词：芩百清肺浓缩丸肺炎支原体 MEK c-jun

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