检索结果-南通市图书馆

作者：董佳慧安徽医科大学

学位级别：硕士

酒精是引起全球肝脏相关疾病发病率和死亡率的主要原因之一。酒精性脂肪性肝炎(ASH)严重危害人类的健康,若不加以治疗,会造成更加严重的肝脏损伤,肝纤维化,肝硬化甚至是肝癌。然而,酒精性脂肪性肝炎仍然缺乏有效的治疗方法。值得注意的... 详细信息

酒精是引起全球肝脏相关疾病发病率和死亡率的主要原因之一。酒精性脂肪性肝炎(ASH)严重危害人类的健康,若不加以治疗,会造成更加严重的肝脏损伤,肝纤维化,肝硬化甚至是肝癌。然而,酒精性脂肪性肝炎仍然缺乏有效的治疗方法。值得注意的是,越来越多的证据表明酒精性脂肪性肝炎的损伤与铁死亡有关。铁死亡(ferroptosis)是一种由细胞代谢和铁超载的脂质过氧化引起的细胞死亡过程,与癌症和多种肝脏疾病有关。多项研究表明鼠双微体蛋白X(mdmx)影响铁死亡与细胞中的脂质过氧化有关系,它最初是从小鼠c DNA表达文库中分离出的可以与p53相互作用的蛋白,它可以明显抑制各种癌症模型中的铁死亡。马鞭草苷是马鞭草中的主要化合物L(马鞭草科),被美国食品和药物管理局普遍认为是一种安全食品。马鞭草,首次记录在“名医补充记录”中。马鞭草苷(VE)是其主要活性成分,已被发现具有许多生物学作用,包括抗肥胖,抗炎和抗氧化活性,去除黄疸和治疗疟疾。它可以治疗肿块积聚、痛经、喉咙阻塞、水肿、黄疸和疟疾。研究表明马鞭草苷对棕榈酸(PA)、油酸(OA)、乙醇和对乙酰氨基酚等引起的肝损伤有一定的治疗作用。为进一步探究马鞭草苷在酒精性脂肪性肝炎中机制作用。我们设计了以下五个部分对本课题进行研究:1.马鞭草苷在体内对酒精性脂肪性肝炎的影响我们购买了70只C57BL/6J雄鼠(体重18g-22g),随后分为7组,每组10只将其分为正常组、模型组、模型组加12.5mg/kg,25mg/kg,50mg/kg马鞭草苷组,正常加50mg/kg马鞭草苷组,水飞蓟宾组。模型组小鼠喂养酒精饲料建立酒精性脂肪性肝损伤模型,给药组在造模第一天时开始每天给予灌胃低、中、高剂量的VE,开始喂养酒精饲料时,同时也腹腔注射水飞蓟宾;正常组喂养对照饲料。酒精性脂肪性肝炎小鼠模型成功后,我们对于小鼠禁食24h但是还要给小鼠准备充足的水。将小鼠用水合氯醛麻醉之后,随后用眼球取血的方式收集血浆,解剖小鼠收集肝脏组织。选用HE染色、油红染色、血清ALT,AST和TG等数据和损伤程度来验证其损伤情况。小鼠酒精性脂肪性肝损伤模型成功建立的情况下,实验数据表明马鞭草苷对肝脏损伤具有保护作用。2.马鞭草苷抑制酒精性脂肪性肝损伤中氧化应激诱导的铁死亡首先我们通过对血清及组织中ROS,4-HNE,MDA,GSH,SOD等一系列指标的检测,结果表明VE对酒精性脂肪性肝损伤中氧化应激有一定的抑制作用。接着对于AML-12细胞来说,我们选用CCK8法筛选出马鞭草苷的最适浓度。同时我们对细胞中ROS,4-HNE,MDA,GSH,SOD等一系列氧化应激指标进行检测,结果表明VE对酒精引起的小鼠肝细胞的损伤有一定的保护作用。另外,透射电镜结果表明VE对线粒体功能障碍有一定的减轻作用。同时,Fe含量的检测表明VE可减轻酒精性脂肪性肝炎中的Fe的释放。以上实验结果表明,VE抑制酒精性脂肪性肝炎中氧化应激诱导的铁死亡。3.马鞭草苷通过靶向mdmx对铁死亡的影响网络药理学结果表明,马鞭草苷可以靶向mdmx。随后我们使用mdmx活性试剂盒,为的是测定马鞭草苷对mdmx活性是否有影响,进一步验证马鞭草苷靶向mdmx。实验结果表明,VE可以与mdmx结合,并减轻肝损伤中mdmx的活性。同时进行热稳定性实验,结果表明VE提高了mdmx的耐热性。接着,我们对于AML-12细胞给予mdmx抑制剂(NCS207895)对mdmx进行抑制,同时给予Ethanol(200m M)处理24h,对ROS,4-HNE,MDA,GSH,SOD等一系列指标的检测显示VE对AML-12细胞氧化应激有一定的抑制作用。另外,采用透射电镜检测线粒体以及Fe含量检测验证马鞭草苷对铁死亡的影响。实验结果表明,VE能够抑制mdmx的表达,而在mdmx被抑制给予VE处理时,发现VE能通过影响mdmx抑制铁死亡。接着,在AML-12细胞上将mdmx过表达,随后接着给予Ethanol(200m M)和VE(100μM)等相应刺激处理AML-12细胞24h,用ELISA来检测氧化应激指标;透射电镜来检测过表达mdmx对AML-12细胞线粒体的影响;同时Fe实验用来探究过表达mdmx对VE抑制铁死亡的影响。结果显示在AML-12细胞中过表达mdmx后,VE抑制AML-12铁死亡的能力减弱。***通过影响PPARα活性对脂质过氧化和铁死亡的影响为了确定mdmx的分子作用机制,在AML-12细胞中进行免疫共沉淀(Co-IP)实验。结果表明,mdmx会影响PPARα。接着使用PPARα活性试剂盒测定mdmx对其活性的影响。有文献表明PPAR是参与调节脂质稳态的转录因子。我们假设mdmx可能通过介导PPARα来影响铁死亡。为了验证这一点,我们用PPARα特异性激动剂pirinixic acid(

关键词：马鞭草苷酒精性脂肪性肝炎 mdmx PPARα 铁死亡

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高原鼢鼠和甘肃鼢鼠MDM2和mdmx变异及细胞凋亡分析

高原鼢鼠和甘肃鼢鼠MDM2和MDMX变异及细胞凋亡分析

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作者：李谊浙江大学

学位级别：硕士

青藏高原平均海拔4000米,世代栖息在这片高原的小哺乳动物面临着低氧而寒冷的气候挑战,在长期繁衍和适应进化中,这些动物形成了特别的环境适应机制,为我们研究环境适应性提供了天然的研究对象。高原鼢鼠(Myospalax baileyi)世居青藏高... 详细信息

青藏高原平均海拔4000米,世代栖息在这片高原的小哺乳动物面临着低氧而寒冷的气候挑战,在长期繁衍和适应进化中,这些动物形成了特别的环境适应机制,为我们研究环境适应性提供了天然的研究对象。高原鼢鼠(Myospalax baileyi)世居青藏高原高寒草甸(海拔3800-4500米),常年营地下生活,生境具有低氧、寒冷和高CO2的特点。甘肃鼢鼠(Myospalax cansus)分布于陕甘地区的黄土高原(海拔800-1500米),同样营地下生活,经受低氧和高CO2的胁迫。鼠科双微体MDM2(Murine double minute 2)和 mdmx(Murine double minute X)是 MDM 家族中重要的原癌基因,也是p53的主要负调控分子。正常生理情况下,MDM2介导p53蛋白的泛素化降解,而mdmx是这个过程的关键辅助因子,二者共同抑制p53,使其蛋白维持低水平表达;mdmx除了辅助p53泛素化降解,还可以通过结合p53 DBD结构域,抑制p53对靶基因的转录活性。当机体面对DNA损伤应激时,MDM2/X促进p53蛋白的积累,并帮助p53 mRNA转录和翻译。最新研究发现,在肿瘤低氧微环境中,HIF-2α通过减少活性氧簇(ROS)的积累,促进AKT介导的MDM2磷酸化,抑制p53的蛋白表达与转录活性。因此p53,MDM2/X和HIF-2α之间存在复杂的互作。实验室以往研究发现,高原鼢鼠和根田鼠p53编码区的变异会影响细胞凋亡的适应性改变;而在以色列相邻但不同土壤微环境的两类盲鼹鼠中,p53启动子区的甲基化水平差异影响p53对靶基因的转录和细胞命运的改变,这种适应性的改变贡献给同域物种的形成。本研究中以高原鼢鼠和甘肃鼢鼠为主要研究对象,运用分子生物学、细胞生物学和生物信息学技术探讨MDM2/mdmx-HIF-2α-p53分子间相互作用在高原低氧环境适应中的潜在机制,获得如下结果:1、克隆了高原鼢鼠,甘肃鼢鼠,根田鼠和北美草原田鼠的mdmx编码区序列,高原鼢鼠和甘肃鼢鼠的MDM2启动子区序列以及甘肃鼢鼠HIF-2α编码区序列,并与人类、大鼠、小鼠和以色列盲鼹鼠等动物进行了基因比对分析,发现高原鼢鼠与甘肃鼢鼠的mdmx和HIF-2α氨基酸序列同源性极高,分别为99.60%和97.59%,与别的动物相比同源性为85%左右,高原鼢鼠和甘肃鼢鼠有共同的氨基酸变异位点,可能涉及磷酸化、乙酰化水平的改变。2、克隆了高原鼢鼠和甘肃鼢鼠肺脏MDM2启动子区序列,并利用生物信息学技术预测MDM2启动子区转录因子结合位点,高原鼢鼠和甘肃鼢鼠共有17种相同的转录因子。对MDM2启动子区甲基化水平进行检测,发现两种动物启动子区CpG岛分布位置相似,但整体甲基化水平有显著差异,大部分CG位点甲基化水平差异显著,共分析统计出10个差异显著的CG位点位于MDM2启动子区-166bp～-81 bp 之间。3、高原鼢鼠,甘肃鼢鼠肺、脾、肝组织中的MDM2、p53和Cited基因表达水平均显著高于平原实验室SD大鼠,脾组织中HIF-2α和VEGFR-2的基因表达显著高于SD大鼠,肝组织中HIF-2α基因表达也显著高于SD大鼠,但mdmx基因表达在三种组织均与SD大鼠无显著差异。SD大鼠暴露于不同时间、强度的低氧后,肺组织中p53表达显著下降,脾组织中HIF-2α和VEGFR-2显著上升,肝组织中p53表达显著下降。8%02低氧下,脾组织中MDM2、p53、HIF-2α、CITED和VEGFR-2基因表达均显著上升,肝组织中Cited基因表达显著上升,mdmx、p53和VEGFR-2基因表达显著下降。4、高原鼢鼠HIF-2α的S480变异贡献给HIF-2α转录活性的升高。常氧和低氧情况下,S480和A480组较T480组(人和大、小鼠相同)HIF-2α的低氧反应元件结合能力均显著上升。但在低氧后,S480和A480组的HIF-2α低氧反应元件结合能力均显著降低。S189变异在常氧和低氧下都对HIF-2α结合低氧反应元件影响不显著,在低氧后与低氧反应元件结合能力显著降低。5、高原鼢鼠、甘肃鼢鼠和SD大鼠的MDM2+p53、mdmx+p53、MDM2/X+p53共转入H1299或HEK-293T细胞。常氧下,高原鼢鼠MDM2/X不影响p53参与的细胞凋亡,而甘肃鼢鼠和大鼠MDM2/X共同导致了细胞凋亡的增加。低氧应激后细胞凋亡率均显著降低,高原鼢鼠MDM2/X显著抑制p53介导的细胞凋亡,而甘肃鼢鼠和大鼠MDM2和mdmx抑制凋亡无明显差异。在低氧应激的细胞凋亡下调过程中,p53发挥着重要作用。6、高原鼢鼠HIF-2α 480位点变异对细胞凋亡影响不显著。高原鼢鼠HIF-2α变异体(S480、T480和A480)和p53共转染后,低氧下均显著降低细胞的凋亡率

关键词： MDM2 mdmx HIF-2α 转录活性细胞凋亡低氧

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应用pCMV3-mdmx-RFP表达载体建立H1299^(p53R^(2)13X/mdmx)稳转细胞系

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生物技术 2023年第6期33卷 683-688,696页

作者：周婷李丹王芮宋士奎柯志强苏正定湖北工业大学工业发酵省部共建协同创新中心湖北武汉430068 湖北科技学院咸宁医学院咸宁市中心医院/湖北科技学院附属第一医院新生儿科湖北咸阳437100 糖尿病与心脑血管病变湖北省重点实验室湖北宜城441400 湖北共同药业股份有限公司湖北咸宁437100

[目的]探索应用pCMV3-mdmx-RFP表达载体构建H1299^(p53R^(2)13X/mdmx)稳转细胞系。[方法]用KpnⅠ和NotⅠ双酶切后连接,构建pCMV3-mdmx-RFP表达载体并测序。重组质粒转染H1299p53R^(2)13X细胞,用100μg/mL的潮霉素B筛选2 w。将筛选出的细胞无限稀释后分到96孔板中,每孔一个单细胞,并扩增成单细胞群,选出荧光较强的3个细胞克隆(C1、C2和B4)采用Western Blotting和基因组PCR验证。将建立的稳定细胞系命名为H1299^(p53R^(2)13X/mdmx)细胞系,用荧光显微镜观察稳转细胞系的第10代细胞,并用Western Blotting检测mdmx-RFP蛋白的表达情况。G418处理H1299^(p53R^(2)13X/mdmx)细胞后,Western Blotting检测全长p53(full-length p53,FL-p53)和截断的p53(Truncated p53,TR-p53)蛋白表达水平。[结果]测序结果显示,重组质粒pCMV3-mdmx-RFP与数据库中的基因序列相同。稳定细胞系中mdmx-RFP蛋白的高表达,在第10代仍然如此。与对照组相比,用G418处理H1299^(p53R^(2)13X/mdmx)细胞后,FL-p53蛋白水平升高1.6±0.12倍(Pmdmx)稳转细胞系过表达效率高,可直接用于后续实验。

关键词： H1299 p53 mdmx G418 潮霉素B 稳转细胞系

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MDM2/mdmx双靶点抑制蛋白在p53突变型乳腺癌中的作用及机制

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现代肿瘤医学 2020年第5期28卷 713-719页

作者：耿倩倩陈南征董丹凤吴胤瑛李恩孝西安交通大学第一附属医院核医学科陕西西安710061 西安交通大学第一附属医院胸外科陕西西安710061 西安交通大学第一附属医院肿瘤内科陕西西安710061

目的:明确MDM2/mdmx双靶点抑制蛋白在p53突变型乳腺癌中的抗肿瘤作用及可能机制。方法:采用MTT比色法检测细胞增殖、流式细胞仪测定细胞周期和Annexin V/FITC-PI双染法检测细胞凋亡,明确MDM2/mdmx抑制蛋白对mt-p53乳腺癌的抗肿瘤活性。... 详细信息

目的:明确MDM2/mdmx双靶点抑制蛋白在p53突变型乳腺癌中的抗肿瘤作用及可能机制。方法:采用MTT比色法检测细胞增殖、流式细胞仪测定细胞周期和Annexin V/FITC-PI双染法检测细胞凋亡,明确MDM2/mdmx抑制蛋白对mt-p53乳腺癌的抗肿瘤活性。应用Western Blot检测MDM2、mdmx、p53、p21、PUMA和bax蛋白在mt-p53乳腺癌细胞中的表达水平,初步探讨抑制蛋白抗mt-p53乳腺癌的可能机制。结果:MDM2/mdmx抑制蛋白抑制mt-p53乳腺癌细胞24 h、48 h细胞增殖显著优于Nutlin-3α(P均mdmx抑制蛋白干预mt-p53乳腺癌细胞株24 h和48 h后G 0/G 1期的细胞比例明显高于Nutlin-3α(Pmdmx蛋白表达明显降低,p53蛋白则未见明显变化;PUMA、p21和bax蛋白表达则显著增加。结论:MDM2/mdmx抑制蛋白可抑制mt-p53乳腺癌细胞增殖,阻滞周期于G0/G1期和诱导细胞凋亡。抑制蛋白可抑制MDM2和mdmx蛋白的表达,但未能激活p53蛋白表达,以p53非依赖途径上调p21,bax和PUMA蛋白表达发挥抗乳腺癌活性。

关键词： MDM2 mdmx 重组蛋白突变型p53 乳腺癌

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mdmx对非小细胞肺癌放疗抵抗性的研究进展

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实用药物与临床 2018年第3期21卷 330-332页

作者：赵涵黄伟解玉卓曾越灿中国医科大学附属盛京医院肿瘤科沈阳110022

肺癌是目前全球范围内最常见的恶性肿瘤之一,发病率和死亡率居各肿瘤之首。近年来,随着医疗技术的不断发展,放疗作为肺癌一种非常重要的治疗方法 ,其抵抗性的研究越来越受到关注。目前,国内外关于mdmx(Murine double minute X,又称为MD... 详细信息

肺癌是目前全球范围内最常见的恶性肿瘤之一,发病率和死亡率居各肿瘤之首。近年来,随着医疗技术的不断发展,放疗作为肺癌一种非常重要的治疗方法 ,其抵抗性的研究越来越受到关注。目前,国内外关于mdmx(Murine double minute X,又称为MDM4)对非小细胞肺癌放疗抵抗性的研究较少。本文总结近年来肺癌领域与mdmx相关的放疗抵抗机制的研究,就mdmx与非小细胞肺癌放疗抵抗性的研究进展进行综述。

关键词： mdmx 放疗抵抗性肺癌

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mdmx与CK1α对p53抑癌蛋白调节机制的研究进展

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天津医药 2015年第11期43卷 1338-1341页

作者：魏玺张晟高明天津医科大学肿瘤医院超声诊疗科国家肿瘤临床医学研究中心天津市“肿瘤防治”重点实验室300060 天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科

作为抑癌蛋白,p53参与了细胞内多种信号转导过程,并在细胞周期调控、细胞凋亡及衰老等过程中发挥了重要的作用。鼠双微基因(murine double minute,MDM)2和mdmx(又称MDM4,murine double minute 4)是p53两个重要的调控因子。其中,mdmx能... 详细信息

作为抑癌蛋白,p53参与了细胞内多种信号转导过程,并在细胞周期调控、细胞凋亡及衰老等过程中发挥了重要的作用。鼠双微基因(murine double minute,MDM)2和mdmx(又称MDM4,murine double minute 4)是p53两个重要的调控因子。其中,mdmx能够通过与p53蛋白的相互作用以及转录后修饰来调节p53蛋白功能。虽然mdmx与MDM2蛋白结构同源,但是由于mdmx缺少E3连接酶,因此无法介导p53蛋白的降解。然而,mdmx本身能够通过分子内部结构的折叠与展开,与p53蛋白相互作用后调节其活性。在该过程中,mdmx的主要分子伴侣——CK1α(casein kinase 1 alpha)通过磷酸化mdmx并干扰其分子内部结合,从而协同调节p53蛋白。因而,mdmx及CK1α对p53蛋白的调节是一个多步骤、多因素参与的复杂过程。本文拟就mdmx以及CK1α对p53蛋白的具体调节机制进行综述。

关键词：肿瘤抑制蛋白质p53 酪蛋白激酶1α p53蛋白 mdmx

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MDM2与mdmx抑制剂的研究进展

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化学与生物工程 2016年第11期33卷 57-62页

作者：张一帆杨文思徐威饶建军徐剑豪胡中平宫春杰湖北工业大学生物工程与食品学院湖北省工业发酵协同创新中心教育部发酵工程重点实验室湖北武汉430068

癌细胞中肿瘤抑制因子p53经常会因为基因的突变或者负调控因子(如鼠双微体蛋白MDM2与mdmx)的过表达失去活性。MDM2与mdmx的抑制剂可重新激活p53活性,进而诱导细胞凋亡,抑制肿瘤细胞的繁殖。因此,MDM2与mdmx抑制剂的研究已成为当前的研... 详细信息

癌细胞中肿瘤抑制因子p53经常会因为基因的突变或者负调控因子(如鼠双微体蛋白MDM2与mdmx)的过表达失去活性。MDM2与mdmx的抑制剂可重新激活p53活性,进而诱导细胞凋亡,抑制肿瘤细胞的繁殖。因此,MDM2与mdmx抑制剂的研究已成为当前的研究热点。对MDM2与mdmx抑制剂以及双效抑制剂的研究进展进行了综述。

关键词： MDM2 mdmx p53 抑制剂抗肿瘤药物

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荧光互相关光谱原位研究活细胞内p53-mdmx相互作用

荧光互相关光谱原位研究活细胞内p53-MDMX相互作用

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中国化学会第十三届全国分析化学年会

作者：李福才杜治学董朝青黄香宜任吉存上海交通大学化学化工学院

p53是一种重要的转录因子,在细胞凋亡、细胞衰老和DNA损伤修复等生物过程中发挥重要作用。mdmx作为一种重要的p53负调控因子,可直接与p53结合。但是目前还缺乏活细胞内原位分析p53和mdmx蛋白相互作用的有效方法。本文基于单分子荧光互... 详细信息

p53是一种重要的转录因子,在细胞凋亡、细胞衰老和DNA损伤修复等生物过程中发挥重要作用。mdmx作为一种重要的p53负调控因子,可直接与p53结合。但是目前还缺乏活细胞内原位分析p53和mdmx蛋白相互作用的有效方法。本文基于单分子荧光互相关光谱（FCCS）技术,建立了活细胞内研究p53-mdmx相互作用的新方法。首先构建了稳定表达p53-EGFP和mdmx-mCherry的H1299细胞株。然后采用FCCS技术,根据荧光互相关光谱理论模型,原位测定了单个活细胞中p53对mdmx亲和性。同时,系统研究了p53和mdmx蛋白结构对相互作用的影响,以及抑制剂对mdmx与p53相互作用的影响。这为活细胞内蛋白相互作用原位研究和蛋白结合作用抑制剂的筛选提供了有效的方法。

关键词：荧光互相关光谱 p53 mdmx 结合作用

来源： cnki会议评论

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MDM2/mdmx双靶点抑制剂的研究进展

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广东化工 2019年第11期46卷 118-120页

作者：林春敏龚沙沙丁振华孙海鹰江苏省新药分子设计与成药性优化重点实验室中国药科大学药学院药物化学系

p53是一种重要的肿瘤抑制蛋白,在大约50%的肿瘤细胞中p53因发生变异丧失肿瘤抑制功能,而在另外50%带有野生型p53的肿瘤细胞中其功能被抑制。MDM2和mdmx是p53的主要抑制剂,阻断MDM2和mdmx与p53的相互作用可以恢复野生型p53的功能,促使肿... 详细信息

p53是一种重要的肿瘤抑制蛋白,在大约50%的肿瘤细胞中p53因发生变异丧失肿瘤抑制功能,而在另外50%带有野生型p53的肿瘤细胞中其功能被抑制。MDM2和mdmx是p53的主要抑制剂,阻断MDM2和mdmx与p53的相互作用可以恢复野生型p53的功能,促使肿瘤细胞凋亡,因此有可能是一种新的治疗肿瘤的方法。本文中对不同类型的MDM2/mdmx双靶点抑制剂的研究进展进行了总结,并对MDM2/mdmx双靶点抑制剂的研发前景和方向进行了展望。

关键词： p53 MDM2 mdmx 细胞凋亡双靶点抑制剂抗肿瘤药物

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The long and the short of it:the MDM4 tail so far

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Journal of Molecular Cell Biology 2019年第3期11卷 231-244页

作者： Sue Haupt Javier Octavio Mejia-Hernandez Reshma Vijayakumaran Simon P.Keam Ygal Haupt Tumor Suppression Laboratory Peter MacCallum Cancer Centre305 Grattan StreetMelbourneVictoria 3000Australia Department of Clinical Pathology The University of MelbourneParkvilleVictoria 3010Australia Department of Biochemistry and Molecular Biology Monash UniversityClayton CampusVictoria 3800Australia Sir Peter MacCallum Department of Oncology The University of MelbourneParkvilleVictoria 3010Australia

The mouse double minute 4(MDM4)is emerging from the shadow of its more famous relative MDM2 and is starting to steal the limelight,largely due to its therapeutic ***4 is a vital regulator of the tumor suppressor p53?It restricts p53 transcriptional activity and also,at least in development,facilitates MDM2's E3 ligase activity toward *** functions of MDM4 are critical for normal cell function and a proper response to *** importance for proper cell maintenance and proliferation identifies them as a risk for deregulation associated with the uncontrolled growth of ***4 tails are vital for its function,where its N-terminus transactivation domain engages p53 and its C-terminus RING domain binds to *** this review,we highlight recently identified cellular functions of MDM4 and survey emerging therapies directed to correcting its dys regulation in disease.

关键词： MDMA mdmx MDM4-FL MDM4-S p53 MDM2 cancer

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