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Delphinidin诱导HER-2阳性乳腺癌细胞周期阻滞和凋亡的分子机制研究

Delphinidin诱导HER-2阳性乳腺癌细胞周期阻滞和凋亡的分子机制研...

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作者：吴蔼林成都医学院

学位级别：硕士

课题组前期研究发现,黑米皮花青素(black rice anthocyanidins,bRACs)具有抗HER-2阳性乳腺癌细胞增殖效应,还可以通过较强的抗氧化特性发挥肿瘤预防和治疗作用。飞燕草素(Delphinidin,Dp)是花青素的主要活性成分。初步发现Dp也能抑制HE... 详细信息

课题组前期研究发现,黑米皮花青素(black rice anthocyanidins,bRACs)具有抗HER-2阳性乳腺癌细胞增殖效应,还可以通过较强的抗氧化特性发挥肿瘤预防和治疗作用。飞燕草素(Delphinidin,Dp)是花青素的主要活性成分。初步发现Dp也能抑制HER-2阳性乳腺癌细胞的生长,但其作用机制尚不清楚。本研究旨在进一步证实Dp抗HER-2阳性乳腺癌生长增殖效应,并阐明其分子机制,为Dp防治HER-2阳性乳腺癌提供新的实验证据。目的探讨Dp对HER-2阳性乳腺癌细胞生长增殖的影响及其作用的分子机制,为黄酮类化合物预防和治疗HER-2阳性乳腺癌提供实验数据。方法以HER-2阳性乳腺癌细胞MDA-Mb-453(HER-2阳性型,ER、PR、HER-2)、三阳性乳腺癌细胞bT-474(Luminal b型,ER、PR、HER-2)和人正常乳腺上皮细胞MCF-10A为研究对象,不同浓度Dp(10、20、40、80和160μmol/L)分别处理:(1)CCK-8法检测MDA-Mb-453、bT-474和MCF-10A细胞增殖能力;(2)HE染色观察Dp处理组细胞形态变化;(3)PI单染法检测MDA-Mb-453、bT-474和MCF-10A细胞周期分布;(4)JC-10染色分析MDA-Mb-453、bT-474和MCF-10A细胞线粒体膜电位变化;(5)TUNEL法检测经Dp处理的细胞DNA片段化情况;(6)Annexin V-FITC/PI双染检测Dp对细胞凋亡的影响;(7)Western blot检测细胞周期调控蛋白(Cyclin b1、Cdk1、p21 )、凋亡相关蛋白(bax、bcl-2)、mapk通路(c-Raf、Phospho-c-Raf、MEK1/2、Phospho-MEK1/2、Erk1/2、Phospho-Erk1/2、SAPK/JNK、Phospho-SAPK/JNK)和nf-κb通路(PKCα、Phospho-PKCα、IKKα、IKKβ、Phospho-IKKα/β、Iκbα、Phospho-Iκbα、Phospho-nf-κb/p65)蛋白表达情况;(8)免疫荧光检测nf-κb/p65核易位情况。结果(1)Dp能以剂量依赖的方式有效抑制MDA-Mb-453和bT-474细胞增殖;(2)Dp处理MDA-Mb-453、bT-474细胞,部分细胞脱落漂浮,裂解,细胞体积减小;(3)Dp抑制MDA-Mb-453、bT-474细胞内cyclin b1、Cdk1蛋白的表达,促进p21蛋白的表达,并阻滞HER-2阳性乳腺癌细胞于G/M期;高浓度Dp也能抑制MCF-10A细胞内Cdk1蛋白的表达,并将细胞阻滞于G/M期;(4)Dp调控MDA-Mb-453、bT-474细胞内bcl-2和bax蛋白的表达,降低bcl-2/bax比值和线粒体膜电位;(5)Dp下调MDA-Mb-453和bT-474细胞ERK通路中c-Raf、MEK1/2、ERK1/2蛋白的磷酸化水平,上调JNK蛋白的磷酸化水平;(6)Dp下调MDA-Mb-453和bT-474细胞nf-κb通路中nf-κb/p65、Iκbα、IKKα/β、PKCα蛋白的磷酸化水平;(7)Dp抑制MDA-Mb-453和bT-474细胞nf-κb/p65核易位。结论Dp通过抑制胞内cyclin b1、Cdk1的表达,将MDA-Mb-453、bT-474细胞周期阻滞于G/M期;其次,Dp通过抑制ERK信号通路,下调bcl-2、上调bax蛋白表达,进而介导线粒体途径凋亡;再次,Dp通过抑制nf-κb信号通路,激活JNK信号级联反应诱导凋亡。此外,高浓度Dp(80μmol/L)通过抑制Cdk1的表达,将MCF-10A细胞阻滞于G/M期,但未引起细胞凋亡,也未抑制细胞增殖,说明Dp仅对HER-2阳性乳腺癌细胞MDA-Mb-453和bT-474具有抗增殖和促凋亡的作用。

关键词：飞燕草素 HER-2阳性乳腺癌细胞周期细胞凋亡 mapk和nf-κb信号通路

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