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Structure and function of the guanylate kinase-like domain of the maguk family scaffold proteins

Frontiers of physics 2012年第5期7卷 379-396页

作者： Jinwei ZHU Yuan SHANG Jia CHEN Mingjie ZHANG Division of Life Science State Key Laboratory of Molecular Neuroscience Hong Kong University of Science and Technology Clear Water Bay Kowloon Hong Kong China Institute for AdvanCed Study Hong Kong University of Science and Technology Clear Water Bay Kowloon Hong Kong China

Membrane associated guanylate kinases （maguks） are a family of scaffold proteins that play essential roles in organ development, cell-cell communication, cell polarity establishment and maintenance, and cellular signal transduction. Every member of the maguk family contains a guanylate kinase-like （GK） domain, which has evolved from the enzyme catalyzing GMP to GDP conversion to become a protein-protein interaction module with no enzymatic activity. Mutations of maguks are linked to a number of human diseases, including autism and hereditary deafness. In this review, we summarize the structural basis governing cellular function of various members of the maguks. In particular, we focus on recent discoveries of maguk GKs as specific phospho-protein interaction modules, and discuss functional implications and connections to human diseases of such regulated maguk GK/target interactions.

关键词： maguk GK domain phospho-protein interaction module synapse neuronal disease

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DLG与KIF13B之间相互作用揭示的maguk家族蛋白GK结构域识别目标蛋白的非经典模式

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科学新闻 2017年第4期 184-184页

作者：朱金伟 Yuan Shang Yitian Xia Rongguang Zhang Mingjie Zhang 中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所

文章简介maguk家族蛋白都含有一个特征的GK结构域。maguk家族蛋白在控制细胞极性和调控神经信号传导过程中发挥着不可或缺的作用。目前,maguk-GK结构域已知的识别目标蛋白的模式是结合一段磷酸化的短肽。本研究发现,除了结合磷酸化多肽... 详细信息

文章简介maguk家族蛋白都含有一个特征的GK结构域。maguk家族蛋白在控制细胞极性和调控神经信号传导过程中发挥着不可或缺的作用。目前,maguk-GK结构域已知的识别目标蛋白的模式是结合一段磷酸化的短肽。本研究发现,除了结合磷酸化多肽的识别模式,DLG(一个maguk家族中的重要成员)的GK结构域能够结合KIF13B中一个折叠的结构域(MBS结构域),且这一相互作用不依赖于磷酸

关键词：目标蛋白磷酸化 maguk KIF13B 结构域 GK DLG 家族家系

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maguks-GK结构域的分子模拟及靶向小分子抑制剂的发现

MAGUKs-GK结构域的分子模拟及靶向小分子抑制剂的发现

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作者：李宏伟中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

膜结合鸟苷酸激酶(membrane-associated guanylate kinases,maguks)是一种支架蛋白质家族,富集在细胞连接处,在细胞极性建立和维持、细胞粘附以及细胞信号转导方面具有重要作用。该家族蛋白含有多个蛋白相互作用的结构域,其中,GK结构域... 详细信息

膜结合鸟苷酸激酶(membrane-associated guanylate kinases,maguks)是一种支架蛋白质家族,富集在细胞连接处,在细胞极性建立和维持、细胞粘附以及细胞信号转导方面具有重要作用。该家族蛋白含有多个蛋白相互作用的结构域,其中,GK结构域以磷酸化和非磷酸化依赖两种方式与多种蛋白质结合,但是,GK结构域的生理功能及其结合模式的分子机制并不清楚。基于此,本论文研究了不同GK结构域的结构特征并发现靶向分子,对研究其功能及发现新型的干预药物具有重要意义。大同源物蛋白(DLG)是maguk家族重要的一员。DLGs的GK结构域通过与磷酸化肽和非磷酸化肽结合,调节多种细胞功能。本文中,我们通过分子动力学模拟,研究了DLG1和DLG4与不同多肽的相互作用,结果表明,DLGs-GK蛋白与磷酸化或者非磷酸化配体具有相同的结合模式,其结合位点主要分为磷酸化位点和β5折叠处的疏水位点。此外,基于MM-GBSA结合自由能计算,我们预测DLG1-GK能够与靶向DLG4-GK的抑制性多肽GKI-QSF结合,并具有相似的结合亲和力,随后通过ITC实验测试,DLG1-GK/GKI-QSF结合的Kd值为1.20±0.29μM,同计算预测相符。作为maguk家族成员,MAGI2在突触形成、神经传导中发挥重要作用。通过同源建模,我们构建了MAGI2-GK的三维结构,使用分子对接建立MAGI2-GK/p-SAPAP的复合物结构,最后利用分子动力学研究了其相互作用。结果表明,MAGI2-GK结构域的结合口袋和DLGs-GK相似,主要分为磷酸化位点(Arg134和Lys137)和疏水作用位点(Gly167、Thr168、Tyr169和Tyr174)。另外,我们发现位于α1螺旋的氨基酸残基Tyr125是MAGI2-GK区别于DLG4-GK的关键氨基酸,可作为开发选择性MAGI2-GK小分子抑制剂的靶点。最后,通过筛选获得了靶向MAGI2-GK的小分子抑制剂。使用原核表达和纯化制备MAGI2-GK蛋白,再结合FITC荧光标记的p-SAPAP多肽,我们建立并优化极化荧光方法的筛选方法。一方面,基于MAGI2-GK结合口袋的分析,我们建立了基于分子对接的虚拟筛选模型,筛选Chembridge化合物库130万个化合物,得到14个候选苗头化合物进行测试,发现了以喹唑啉为母核的MAGI2-GK小分子抑制剂11,但其亲和力较弱。另一方面,通过对教研室自建类药小分子化合物库中435种化合物进行筛选,发现了以氮杂氧化吲哚为母核的先导化合物3a,该化合物可以靶向MAGI2-GK,而对DLG4-GK没有结合活性。之后,通过对3a的马来酰亚胺N位和氮杂氧化吲哚的3位进行结构改造,合成了14个化合物,活性最高的化合物3kb其Ki值为0.43μM。最后,我们初步评价了化合物3kb的体外抗肿瘤活性,发现该化合物对胃癌肿瘤细胞系MGC803增殖影响较小,但可以明显抑制胃癌细胞的迁移和侵袭能力,影响肿瘤EMT进程。总之,本论文利用分子动力学方法研究了DLGs-GK及MAGI2-GK与其相互作用多肽的结合界面,并发现了新型的MAGI2-GK的小分子抑制剂,为后续的GK的结构和功能研究奠定了基础。

关键词： maguk DLG蛋白 MAGI2蛋白极化荧光筛选 MM-GBSA 分子动力学模拟

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