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PEG-脂质m-dtda-2000的药代动力学研究

PEG-脂质M-DTDA-2000的药代动力学研究

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作者：王庆如吉林大学

学位级别：硕士

随着siRNA治疗药物和mRNA-LNP疫苗的临床批准,脂质纳米粒（LNP）已成为最具应用前景的核酸药物递送系统之一。聚乙二醇化脂质（PEG-脂质）作为LNP的重要组分之一,由亲水PEG链和疏水脂肪链两个结构域构成,其作用主要展现在两个方面:一是... 详细信息

随着siRNA治疗药物和mRNA-LNP疫苗的临床批准,脂质纳米粒（LNP）已成为最具应用前景的核酸药物递送系统之一。聚乙二醇化脂质（PEG-脂质）作为LNP的重要组分之一,由亲水PEG链和疏水脂肪链两个结构域构成,其作用主要展现在两个方面:一是可以调控LNP粒径及分散性,避免在制备和储存过程中发生聚集,并提高循环稳定性;二是可以减少体内血浆蛋白结合和单核吞噬细胞系统的摄取,从而延长药物在体内的循环时间。作为LNP中的关键成分,PEG-脂质已经受到全面的专利保护。某公司自主合成PEG-脂质——甲氧基-[（聚乙二醇）-2000]-N,N-双十四烷基胺（m-dtda-2000）。m-dtda-2000作为一种全新的辅料,建立其体内精准定量分析方法,全面揭示其真实的体内命运至关重要。本文以m-dtda-2000为研究对象,采用源内裂解-多重离子反应监测方法,首次建立其在生物样品中液相色谱-串联质谱（LC-mS/mS）定量方法,并对其在大鼠体内的药代动力学行为进行初次探索,为以m-dtda-2000为载体材料的LNP的科学设计、药代研究和安全性评价提供可借鉴的分析技术手段。本文研究内容具体如下:一、m-dtda-2000质量分布表征和裂解规律研究本研究采用ESI-Q-Q-TOF高分辨质谱,对m-dtda-2000在质谱中的质量分布和电荷分布情况进行表征。m-dtda-2000质量分布呈现多分散性,电荷分布主要表现为双电荷、三电荷和四电荷,极少数显示五电荷;同时,m-dtda-2000在离子源内可结合不同加合离子。m-dtda-2000在不同解簇电压（DP）和碰撞能量（CE）条件下具有相似的裂解规律,随DP或CE值的增大,m-dtda-2000携带电荷数逐渐减少,并发现PEG部分和脂质部分的特征碎片,如:m/z 103.0820、133.0936、177.1200和m/z 436.4975、240.2776。对m-dtda-2000而言,给予CE产生的碎片离子信号强度要显著高于给予DP产生的碎片离子信号强度。二、生物样品中m-dtda-2000的LC-mS/mS分析方法建立选择m/z 436.7→240.3作为m-dtda-2000的定量离子对,首次开发了其在生物样品中LC-mS/mS定量方法。参照相关指导原则要求对所建立的定量分析方法进行方法学确证。本研究建立的方法在5-1000 ng/mL范围内具有良好的灵敏度、准确性和重复性。三、m-dtda-2000的大鼠血浆药代动力学研究大鼠肌肉注射2.5 mg/kg剂量的m-dtda-2000后,可快速进入血液循环,但在血液中的消除速率较慢。给药14天后,在血浆中仍能检测少量m-dtda-2000。相关药代动力学参数结果如下:AUC0-t为27467±2374μg/L·h,AUC0-∞为32202±2562μg/L·h,mRT0-t为83.4±8.62 h,mRT0-∞为164±80.6 h,Tmax为0.242±0.137 h,t1/2为169±89.5 h,Cl为0.0780±0.00600 L/h/kg,Vd为18.6±8.37 L/kg。对雌雄大鼠的血浆药代动力学参数进行比较分析,发现m-dtda-2000的药代动力学不存在雌雄差异。四、m-dtda-2000的大鼠组织分布研究基于所建立的LC-mS/mS方法,对肌肉注射给药后的大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、肌肉、子宫、卵巢和睾丸等组织中m-dtda-2000浓度进行测定。结果表示,m-dtda-2000在组织中分布广泛,主要分布在肌肉、肝脏、脾脏中,且组织中分布和消除速率较慢。五、m-dtda-2000大鼠排泄研究大鼠肌肉注射m-dtda-2000后,其原形形式主要通过胆汁排泄,极微量通过尿液排泄。给药18天后,m-dtda-2000原形在尿液中的含量极低,绝大多数低于LLOQ浓度（5 ng/m L）;在粪便样品中累积排泄曲线达坪,累积排泄率为38.7±6.52%。

关键词：脂质纳米粒 PEG-脂质 m-dtda-2000 LC-mS/mS 药物代谢动力学

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