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Thio-ProTide strategy:A novel H_(2)S donoredrug conjugate(DDC)alleviates hepatic injury via innate lysosomal targeting

引用

Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第12期14卷 5341-5356页

作者： Haowen Jin Jie Ma Bixin Xu Sitao Xu Tianyu Hu Xin Jin Jiankun Wang Guangji Wang Le Zhen Key Laboratory of Drug Metabolism and Pharmacokinetics Research Unit of PKePD Based Bioactive Components and Pharmacodynamic Target Discovery of Natural Medicine of Chinese Academy of Medical SciencesChina Pharmaceutical UniversityNanjing 210009China

Hydrogen sulfide(H_(2)S)is a gas signaling molecule with versatile bioactivities;however,its exploitation for disease treatment appears *** study describes the design and characteriza-tion of a novel type of H_(2)S donoredrug conjugate(DDC)based on the thio-ProTide scaffold,an evolu-tion of the ProTide strategy successfully used in drug *** new H_(2)S DDCs achieved hepatic co-delivery of H_(2)S and an anti-fibrotic drug candidate named hydronidone,which synergistically attenuated liver injury and resulted in more sufficient intracellular drug *** potent hepatoprotective ef-fects were also attributed to the H_(2)S-mediated multipronged intervention in lipid peroxidation both at the whole cellular and lysosomal *** H_(2)S accumulation and H_(2)S DDC activation were facilitated by the hydrolysis through the specific lysosomal hydrolase,representing a distinct mechanism for lysosomal targeting independent of the classical basic *** findings provided a novel pattern for the design of optimally therapeutic H_(2)S DDC and organelle-targeting functional molecules.

关键词： ProTide prodrug Hydrogen sulfide donor Drug conjugate Cellular pharmacokinetics Liver fibrosis Lipid peroxidation lysosomal targeting Prodrug activation

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