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Cholesterol-associated lysosomal disorder triggers cell death of hematological malignancy:Dynamic analysis on cytotoxic effects of LW-218

引用

Acta Pharmaceutica Sinica B 2021年第10期11卷 3178-3192页

作者： Po Hu Hui Li Wenzhuo Sun Hongzheng Wang Xiaoxuan Yu Yingjie Qing Zhanyu Wang Mengyuan Zhu Jingyan Xu Qinglong Guo Hui Hui State Key Laboratory of Natural Medicines Jiangsu Key Laboratory of Carcinogenesis and InterventionChina Pharmaceutical UniversityNanjing 210009China Department of Pharmacology School of Medicine&Holostic Integrative MedicineNanjing University of Chinese MedicineNanjing 210046China Department of Hematology the Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical SchoolNanjing 210008China

The integrity of lysosomes is of vital importance to survival of tumor cells.We demonstrated that LW-218,a synthetic flavonoid,induced rapid lysosomal enlargement accompanied with lysosomal membrane permeabilization in hematological malignancy.LW-218-induced lysosomal damage and lysosome-dependent cell death were mediated by cathepsin D,as the lysosomal damage and cell apoptosis could be suppressed by depletion of cathepsin D or lysosome alkalization agents,which can alter the activity of cathepsins.lysophagy,was initiated for cell self-rescue after LW-218 treatment and correlated with calcium release and nuclei translocation of transcription factor EB.LW-218 treatment enhanced the expression of autophagy-related genes which could be inhibited by intracellular calcium chelator.Sustained exposure to LW-218 exhausted the lysosomal capacity so as to repress the normal autophagy.LW-218-induced enlargement and damage of lysosomes were triggered by abnormal cholesterol deposition on lysosome membrane which caused by interaction between LW-218 and NPC intracellular cholesterol transporter 1.Moreover,LW-218 inhibited the leukemia cell growth in vivo.Thus,the necessary impact of integral lysosomal function in cell rescue and death were illustrated.

关键词： LW-218 Lysosomal damage lysophagy Lysosomal membrane permeabilization Lysosome-dependent cell death Cholesterol Cathepsin D Hematological malignancies

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