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Neu-p11/luzindole在胰岛素抵抗脂肪细胞模型中对脂联素/内脏脂肪素的影响

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生物物理学报 2013年第6期29卷 422-432页

作者：李秀平蔡世昌尹卫东胡晓波 Moshe Laudon 湖南怀化医学高等专科学校湖南怀化418000 南华大学医学院心血管疾病研究所湖南衡阳412000 Neurim Pharmaceuticals Ltd.

脂联素(adiponectin)在调节胰岛素敏感性和葡萄糖的内稳态方面发挥着至关重要的作用,与胰岛素抵抗密切相关;内脏脂肪素(visfatin)可与胰岛素受体相互作用,发挥类胰岛素或抗胰岛素样作用,从而降低血糖,其量的变化与胰岛素抵抗的发生也有... 详细信息

脂联素(adiponectin)在调节胰岛素敏感性和葡萄糖的内稳态方面发挥着至关重要的作用,与胰岛素抵抗密切相关;内脏脂肪素(visfatin)可与胰岛素受体相互作用,发挥类胰岛素或抗胰岛素样作用,从而降低血糖,其量的变化与胰岛素抵抗的发生也有着紧密的联系。通过"鸡尾酒"法培养并分化3T3-L1前脂肪细胞,油红O染色鉴定脂肪细胞的形态和分化情况,高糖高胰岛素作用于脂肪细胞,建立胰岛素抵抗细胞模型;葡萄糖氧化酶法测定培养基中的糖含量,计算糖消耗量,验证胰岛素抵抗模型的建立。葡萄糖氧化酶法检测药物作用前后培养基中的糖含量,计算糖消耗量;Western-blot检测药物作用前后脂联素和内脏脂肪素表达的变化,来研究Neu-P11改善高糖高胰岛素引起3T3-L1脂肪细胞发生胰岛素抵抗的机制,以及葡萄糖摄取和脂联素及内脏脂肪素的变化;探讨褪黑素受体拮抗剂luzindole与Neu-P11联合作用后,对葡萄糖摄取及脂联素和内脏脂肪素表达的影响。结果表明,高糖高胰岛素作用于分化成熟的脂肪细胞24 h后,糖消耗量与正常对照组细胞相比明显降低,其胰岛素敏感性也随之下降;胰岛素抵抗组细胞用褪黑素和Neu-P11处理后,糖消耗量与未处理组相比明显升高,胰岛素敏感性也随之上升;脂联素表达明显增高,与未处理组相比,差异有统计学意义;内脏脂肪素表达变化不明显,与未处理组相比,差异没有统计学意义。褪黑素、Neu-P11分别与褪黑素受体拮抗剂luzindole联合作用于细胞后,细胞的脂联素表达水平与未加拮抗剂luzindole的褪黑素、Neu-P11组相比明显下降,差异具有统计学意义,与未处理组相比,没有明显变化,差异没有统计学意义。因此,褪黑素和Neu-P11都可提高胰岛素抵抗脂肪细胞的胰岛素敏感性,增加糖消耗量,使脂联素表达上调,而对内脏脂肪素表达没有明显影响;褪黑素和Neu-P11可能是通过与褪黑素受体2(Mel1b)结合发挥上述作用的;褪黑素受体拮抗剂luzindole能够阻断褪黑素和Neu-P11与褪黑素受体2(Mel1b)的结合。以上结果说明,Neu-P11和脂联素在治疗糖尿病方面都有着非常大的发展前景。

关键词： Neu P11 褪黑素高糖高胰岛素 3T3-L1细胞脂联素内脏脂肪素胰岛素抵抗 luzindole

应用luzindole建立双足大鼠脊柱侧凸模型

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中国脊柱脊髓杂志 2009年第10期19卷 774-777页

作者：马晓生吕飞舟吴俊哲陈誉接健马天文张权姜建元复旦大学附属华山医院骨科上海市200040

目的:探讨应用褪黑素拮抗剂luzindole建立双足大鼠脊柱侧凸模型的可行性。方法:健康刚断乳SD大鼠30只,随机分为A、B、C、D、E共5组,每组6只。A、B、C、D四组通过截去双前肢和尾巴建立双足大鼠模型,A、B、C三组每天18:00～20:00点间腹腔... 详细信息

目的:探讨应用褪黑素拮抗剂luzindole建立双足大鼠脊柱侧凸模型的可行性。方法:健康刚断乳SD大鼠30只,随机分为A、B、C、D、E共5组,每组6只。A、B、C、D四组通过截去双前肢和尾巴建立双足大鼠模型,A、B、C三组每天18:00～20:00点间腹腔注射褪黑素拮抗剂luzindole,剂量分别为0.2mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg;D组每天相同时间腹腔注射同体积的生理盐水;E组作为空白对照组。观察3个月,每只大鼠每天称重,每间隔1个月摄脊柱全长正位X线片,观察各组大鼠体重变化及侧凸发生情况。结果:A、B、C三组共有7只大鼠发生了脊柱侧凸,发生率为38.9%,其中A组有3只发生了脊柱侧凸,Cobb角为29°～34°,较B、C两组显著(Pluzindole能成功建立脊柱侧凸模型;并且可促进大鼠的生长。

关键词：脊柱侧凸双足大鼠褪黑素 luzindole

Neu-p11/luzindole在胰岛素抵抗脂肪细胞模型中对IRS-1/GLUT-4/APN的影响

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Neu-p11/Luzindole在胰岛素抵抗脂肪细胞模型中对IRS-1/GLUT-4/AP...

作者：李秀平南华大学

学位级别：硕士

目的：1.研究褪黑素受体激动剂Neu-P11改善高糖高胰岛素引起3T3-L1脂肪细胞发生胰岛素抵抗的机制以及葡萄糖摄取和IRS-1,GLUT-4,APN变化。 2.探讨褪黑素受体拮抗剂luzindole与Neu-P11联合作用后对葡萄糖摄取和IRS-1,GLUT-4,APN蛋白... 详细信息

目的：1.研究褪黑素受体激动剂Neu-P11改善高糖高胰岛素引起3T3-L1脂肪细胞发生胰岛素抵抗的机制以及葡萄糖摄取和IRS-1,GLUT-4,APN变化。 2.探讨褪黑素受体拮抗剂luzindole与Neu-P11联合作用后对葡萄糖摄取和IRS-1,GLUT-4,APN蛋白表达的影响。方法：1.3T3-L1前脂肪细胞的培养与分化：采用“鸡尾酒”法诱导3T3-L1成纤维细胞分化为脂肪细胞,用油红O染色鉴定脂肪细胞的形态和分化情况。 2.建立胰岛素抵抗细胞模型：用高糖高胰岛素作用脂肪细胞24h,葡萄糖氧化酶法测定培养基中的糖含量,计算糖消耗量,验证胰岛素抵抗模型的建立。 3.用葡萄糖氧化酶法检测药物作用前后培养基中的糖含量,计算糖消耗量,用Western-blot检测药物作用前后IRS-1,GLUT-4和APN蛋白质表达变化。结果：1.3T3-L1前脂肪细胞经过诱导分化10-12天,90%分化为脂肪细胞,细胞形态由原来的梭形变为圆形,呈环状排列,细胞内有透亮的脂滴。 2.用高糖高胰岛素作用分化好的脂肪细胞24时后,糖消耗量与正常对照细胞相比,明显降低,其胰岛素敏感性也随之下降。 3.胰岛素抵抗细胞用褪黑素和Neu-P11处理后,糖消耗量与IR组相比,明显升高,胰岛素敏感性也随之上升;GLUT-4,IRS-1,APN的蛋白表达也明显增高,与IR相比,差异有统计学意义;Mel, Neu-P11分别与褪黑素受体拮抗剂luzindole联合作用于细胞后,细胞的上述蛋白表达与未加拮抗剂luzindole的Mel, Neu-P11组相比,明显下降,差异具有统计学意义,与IR相比,没有明显变化,差异没有统计学意义。结论：1.褪黑素和褪黑素受体激动剂Neu-P11都可提高胰岛素抵抗脂肪细胞的胰岛素敏感性,增加糖消耗量,使IRS-1,GLUT-4,APN的蛋白表达上调。 2.褪黑素受体拮抗剂luzindole能够阻断褪黑素,Neu-P11改善胰岛素抵抗脂肪细胞胰岛素敏感性,增加糖消耗量的作用,以及提高IRS-1,GLUT-4,APN的蛋白表达的作用。

关键词： Neu-P11 褪黑素高糖高胰岛素 3T3-L1细胞胰岛素抵抗 luzindole

褪黑素及其受体拮抗剂对哮喘小鼠模型气道炎症和气道重构的调节作用

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中国呼吸与危重监护杂志 2006年第2期5卷 117-121,i0002页

作者：钱朝霞刘荣玉周丽安徽医科大学第一附属医院老年病研究所安徽合肥230039

目的观察褪黑素(MT)与褪黑素受体拮抗剂luzindole(LUZ)对小鼠慢性哮喘模型中气道炎症和气道重构的影响。方法95只BALB/c小鼠随机分为对照组(NS组)、哮喘组(OVA组)、褪黑素治疗组(MT组)、激素治疗组(DXM组)及褪黑素受体拮抗剂luzindole组... 详细信息

目的观察褪黑素(MT)与褪黑素受体拮抗剂luzindole(LUZ)对小鼠慢性哮喘模型中气道炎症和气道重构的影响。方法95只BALB/c小鼠随机分为对照组(NS组)、哮喘组(OVA组)、褪黑素治疗组(MT组)、激素治疗组(DXM组)及褪黑素受体拮抗剂luzindole组(LUZ组)。OVA组、MT组和DXM组卵蛋白(OVA)致敏并反复雾化吸入OVA 2周、4周及8周,造成慢性哮喘模型,LUZ组OVA致敏后雾化吸入OVA 2周;MT组、DXM组和LUZ组分别腹腔注射MT、DXM和LUZ。测定单位气道面积炎症细胞数目、基底膜周径(Pbm)、上皮黏膜层面积(WAmuc)、平滑肌面积(WAm)、气管内壁面积(WAi)、胶原面积(Wcol)、杯状细胞比例和气管基底膜(/1 mm)上BrdU阳性细胞数目。结果OVA组、MT组及DXM组炎症细胞计数高于NS组,OVA组高于MT组和DXM组,LUZ组高于OVA 2周组(P均<0.05);MT组和DXM组之间以及各组2、4和8周之间炎症细胞计数差异无显著性。OVA组WAmuc/Pbm、WAm/Pbm、WAi/Pbm及Wcol/Pbm较NS组、MT组和DXM组增加,MT组和DXM组高于NS组(P均<0.05),各组2、4和8周之间差异无显著性。OVA组杯状细胞积分高于MT组和DXM组,LUZ组明显高于OVA 2周组(P均<0.05),MT组和DXM组间无差异,随着雾化时间延长杯状细胞积分逐渐降低。OVA组、MT组和DXM组气管基底膜上(/1 mm)BrdU阳性细胞数目高于NS组,OVA组高于MT组和DXM组,LUZ组高于OVA 2周组(P均<0.05),MT组和DXM组间无差异。在OVA组、MT组和DXM组,雾化吸入4和8周后BrdU阳性细胞数目高于雾化吸入2周后(P均<0.05)。结论早期使用MT可抑制气道炎症、细胞增生,部分抑制气道重构,其作用与地塞米松相当。

关键词：哮喘气道炎症气道重构褪黑素 luzindole 地塞米松

Neu-P11在胰岛素抵抗脂肪细胞模型中对胰岛素受体后信号通路的影响

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第二军医大学学报 2016年第9期37卷 1184-1186页

作者：李秀平蔡世昌尹卫东张素君卢琼李兴 Moshe Laudon 湖南医药学院检验医学院怀化418000 湖南医药学院基础医学院怀化418000 南华大学医学院心血管疾病研究所衡阳412000 南华大学实验动物学部衡阳412000 Neurim Pharmaceuticals Ltd. Tel-Aviv 69710Israel

2型糖尿病为影响人类生存质量的主要病因之一,在过去十年里,2型糖尿病在全球范围的发病率显著增加[1]。其主要特征是胰岛素相对不足和存在胰岛素抵抗。2型糖尿病的胰岛素抵抗作用和人体肝脏、骨骼肌及脂肪组织中的胰岛素信号转导通路紊... 详细信息

2型糖尿病为影响人类生存质量的主要病因之一,在过去十年里,2型糖尿病在全球范围的发病率显著增加[1]。其主要特征是胰岛素相对不足和存在胰岛素抵抗。2型糖尿病的胰岛素抵抗作用和人体肝脏、骨骼肌及脂肪组织中的胰岛素信号转导通路紊乱关系密切[2]。经典的胰岛素信号转导有胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1,IRS-1）/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）和丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）两条途径,但主要是通过胰岛素受体后IRS-1/PI3K途径来调节其代谢.

关键词： Neu-P11 褪黑素胰岛素抵抗 p-IRS-1 PI3K p-GSK3β luzindole

ATGL／HSL角度下解析Neu-p11改善胰岛素抵抗作用机制

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中国药理学通报 2013年第6期29卷 793-796页

作者：王平平佘美华 Laudon Moshe 尹卫东南华大学心血管疾病研究所湖南衡阳421001 南华大学生物化学与分子生物学系湖南衡阳421001 Neunm Pharmaceuticals Ltd. 以色列

目的探讨脂肪组织甘油三酯酶(adipose triglyceridelipase,ATGL)及激素敏感性脂肪酶(hormone-sensitive lipase,HSL)在褪黑素非选择性受体激动剂Neu-p11改善高糖高胰岛素(high glucose and insulin,HGI)诱导的3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)中的作用及机制。方法培养3T3-L1脂肪细胞,HGI诱导IR模型。以葡萄糖消耗量及细胞内甘油三酯(triglyceride,TG)定量测定作为检测指标,Western blot检测蛋白水平的表达情况。结果 HGI孵育减少脂肪细胞葡萄糖摄取,促进细胞内TG积聚,同时伴有ATGL及HSL的蛋白表达下调。Neu-p11干预逆转了HGI对脂肪细胞的作用效应,而MT2竞争性拮抗剂luzindole却拮抗了Neu-p11的上述效应。结论 Neu-p11以MT2受体依赖性方式抑制IR脂肪细胞TG沉积,可能与其上调AT-GL、HSL蛋白的表达,促进TG水解相关。

关键词： Neu-p11 胰岛素抵抗甘油三酯脂肪组织甘油三酯酶激素敏感性脂肪酶 Ca2+ luzindole

褪黑素受体激动剂Neu-P11对3T3-L1小鼠脂肪细胞蛋白激酶B及其磷酸化的影响

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第二军医大学学报 2015年第7期36卷 802-804页

作者：李秀平蔡世昌尹卫东张素君胡蓉李兴 Moshe Laudon 湖南医药学院医学检验系怀化418000 湖南医药学院基础医学部怀化418000 南华大学医学院心血管疾病研究所衡阳412000 南华大学实验动物学部衡阳412000 Neurim Pharmaceuticals Ltd. Tel-Aviv 69710Israel

糖尿病（diabetes mellitus,DM）特征性病理生理改变是高血糖、碳水化合物和脂肪代谢紊乱导致的胰岛素抵抗或胰岛素分泌的绝对或相对不足以2型糖尿病（type 2diabetes mellitus,T2DM）为主。T2DM发病原因主要是胰岛素信号转导通路破坏,... 详细信息

糖尿病（diabetes mellitus,DM）特征性病理生理改变是高血糖、碳水化合物和脂肪代谢紊乱导致的胰岛素抵抗或胰岛素分泌的绝对或相对不足以2型糖尿病（type 2diabetes mellitus,T2DM）为主。T2DM发病原因主要是胰岛素信号转导通路破坏,产生胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）。

关键词： Neu-P11 褪黑素胰岛素抵抗蛋白激酶B luzindole

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褪黑素对胃肠运动的影响

中国病理生理杂志 2011年第11期27卷 2185-2188页

作者：陈春球丁卫星李永渝同济大学附属第十人民医院胃肠外科上海200072 同济大学医学院病理生理教研室上海200092

目的:研究不同浓度褪黑素(melatonin)对小鼠胃肠运动的影响。方法:雄性C57BL小鼠腹腔内注射1 mg/kg、5 mg/kg、50 mg/kg和75 mg/kg浓度的褪黑素,分别在15 min和45 min后,检测结肠排出玻璃珠的变化;同时,在注射褪黑素75 mg/kg前腹腔内注... 详细信息

目的:研究不同浓度褪黑素(melatonin)对小鼠胃肠运动的影响。方法:雄性C57BL小鼠腹腔内注射1 mg/kg、5 mg/kg、50 mg/kg和75 mg/kg浓度的褪黑素,分别在15 min和45 min后,检测结肠排出玻璃珠的变化;同时,在注射褪黑素75 mg/kg前腹腔内注射褪黑素拮抗剂luzindole(5 mg/kg),研究其对褪黑素作用的影响。另外,通过全胃肠道运输实验(伊文斯蓝排出实验)检测腹腔内注射不同浓度褪黑素(1 mg/kg、5 mg/kg、25 mg/kg和75 mg/kg)时胃肠运动的变化。结果:腹腔内注射褪黑素后15 min,在低剂量组(1 mg/kg)结肠排出玻璃珠的时间缩短,与对照组比较差异显著(Pluzindole有效拮抗(Pluzindole阻断。

关键词：褪黑激素胃肠活动 luzindole

褪黑素对大鼠下丘脑视交叉上核神经元自发放电的影响

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褪黑素对大鼠下丘脑视交叉上核神经元自发放电的影响

作者：王金志苏州大学

学位级别：硕士

本文采用在体细胞外记录大鼠下丘脑视交叉上核（SCN）神经元单位放电的方法，在昼夜周期的不同时相（主观白天的CT10-14和主观黑夜的CT22-02），采用松果腺摘除（PINX）和采用氨甲蝶呤（MTX）抑制褪黑素（MEL）合成的方法分别去除内... 详细信息

本文采用在体细胞外记录大鼠下丘脑视交叉上核（SCN）神经元单位放电的方法，在昼夜周期的不同时相（主观白天的CT10-14和主观黑夜的CT22-02），采用松果腺摘除（PINX）和采用氨甲蝶呤（MTX）抑制褪黑素（MEL）合成的方法分别去除内源性MEL的主要来源后，观察大鼠SCN神经元自发放电的变化以及外源性MEL的作用。实验结果表明：（1）不管是主观白天还是主观黑夜，SCN神经元存在规则放电、不规则放电和簇状放电三种型式的自发放电，摘除松果腺和抑制MEL合成，对这三种放电型式未见明显影响;（2） SCN神经元的自发放电频率在主观白天高，在主观黑夜低。摘除松果腺和抑制MEL合成后，放电频率昼高夜低的节律性消失，放电频率有所提高;（3）SCN神经元对外源性MEL起抑制反应，ML-1受体拮抗剂luzindole能阻断这种抑制效应，而ML-2受体拮抗剂哌唑嗪（prazosin）则不能，提示MEL的抑制作用是由ML-1受体介导的。实验结果提示：松果腺作为大鼠昼夜节律组构中的一个调整器，分泌MEL并由ML-1受体介导，对SCN神经元有抑制性的调节作用。

关键词：视交叉上核松果腺摘除褪黑素昼夜节律 luzindole