检索结果-南通市图书馆

A combined nanotherapeutic approach targeting farnesoid X receptor,ferroptosis,and fibrosis for nonalcoholic steatohepatitis treatment

引用

Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第5期14卷 2228-2246页

作者： Jiangtao Fu Pingping Zhang Zhiguo Sun Guodong Lu Qi Cao Yiting Chen Wenbin Wu Jiabao Zhang Chunlin Zhuang Chunquan Sheng Jiajun Xu Ying Lu Pei Wang The Center for Basic Research and Innovation of Medicine and Pharmacy(MOE) School of PharmacyNaval Medical UniversityShanghai 200433China National Demonstration Center for Experimental Pharmaceutical Education Naval Medical University/Second Military Medical UniversityShanghai 200433China Department of Diving and Hyperbaric Medicine Naval Special Medical CenterNaval Medical UniversityShanghai 200433China

Obeticholic acid(OCA),a farnesoid X receptor(FXR)agonist with favorable effects on fatty and glucose metabolism,has been considered the leading candidate drug for nonalcoholic steatohepatitis(NASH)treatment.However,its limited effectiveness in resolving liver fibrosis and lipotoxicity-induced cell death remains a major drawback.Ferroptosis,a newly recognized form of cell death characterized by uncontrolled lipid peroxidation,is involved in the progression of NASH.Nitric oxide(NO)is a versatile biological molecule that can degrade extracellular matrix.In this study,we developed a PEGylated thiolated hollow mesoporous silica nanoparticles(MSN)loaded with OCA,as well as a ferroptosis inhibitor liproxsatin-1 and a NO donor S-nitrosothiol(ONL@MSN).Biochemical analyses,histology,multiplexed flow cytometry,bulk-tissue RNA sequencing,and fecal 16S ribosomal RNA sequencing were utilized to evaluate the effects of the combined nanoparticle(ONL@MSN)in a mouse NASH model.Compared with the OCA-loaded nanoparticles(O@MSN),ONL@MSN not only protected against hepatic steatosis but also greatly ameliorated fibrosis and ferroptosis.ONL@MSN also displayed enhanced therapeutic actions on the maintenance of intrahepatic macrophages/monocytes homeostasis,inhibition of immune response/lipid peroxidation,and correction of microbiota dysbiosis.These findings present a promising synergistic nanotherapeutic strategy for the treatment of NASH by simultaneously targeting FXR,ferroptosis,and fibrosis.

关键词： Nonalcoholic steatohepatitis Nanotherapy Farnesoid X receptor Ferroptosis Fibrosis Obeticholic acid S-Nitrosothiol liproxstatin-1

来源：

维普期刊数据库评论

在线全文

维普期刊数据库

学校读者我要写书评

暂无评论

Selective Ferroptosis Inhibitor liproxstatin-1 Attenuates Neurological Deficits and Neuroinflammation After Subarachnoid Hemorrhage

引用

Neuroscience Bulletin 2021年第4期37卷 535-549页

作者： Yang Cao Yin Li Chao He Feng Yan Jian-Ru Li Hang-Zhe Xu Jian-Feng Zhuang Hang Zhou Yu-Cong Peng Xiong-Jie Fu Xiao-Yang Lu Yuan Yao Yu-Yu Wei Yun Tong Yi-Fu Zhou Lin Wang Department of Neurosurgery The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of MedicineHangzhou310009China

Ferroptosis is a form of iron-dependent regulated cell death.Evidence of its existence and the effects of its inhibitors on subarachnoid hemorrhage(SAH)is still lacking.In the present study,we found that liproxstatin-1 protected HT22 cells against hemin-induced injury by protecting mitochondrial functions and ameliorating lipid peroxidation.In in vivo experiments,we demonstrated the presence of characteristic shrunken mitochondria in ipsilateral cortical neurons after SAH.Moreover,liproxstatin-1 attenuated the neurological deficits and brain edema,reduced neuronal cell death,and restored the redox equilibrium after SAH.The inhibition of ferroptosis by liproxstatin-1 was associated with the preservation of glutathione peroxidase 4 and the downregulation of acylCoA synthetase long-chain family member 4 as well as cyclooxygenase 2.In addition,liproxstatin-1 decreased the activation of microglia and the release of IL-6,IL-1 b,and TNF-a.These data enhance our understanding of cell death after SAH and shed light on future preclinical studies.

关键词： Subarachnoid hemorrhage Ferroptosis Inflammation liproxstatin-1

来源：

维普期刊数据库

同方期刊数据库评论

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

liproxstatin-1在抑制铁死亡减轻脓毒症小鼠模型引起的急性肺损伤中的机制研究

Liproxstatin-1在抑制铁死亡减轻脓毒症小鼠模型引起的急性肺损伤...

引用

作者：孔维轩内蒙古医科大学

学位级别：硕士

目的观察盲肠结扎穿孔小鼠造成的急性肺损伤模型铁死亡水平及炎症指标的变化;观察药物liproxstatin-1干预铁死亡后,模型+给药组小鼠铁死亡水平及炎症指标的变化。方法急性肺损伤小鼠模型的建立及给药:SPF级雄性C57BL/6小鼠,8周龄,体重2... 详细信息

目的观察盲肠结扎穿孔小鼠造成的急性肺损伤模型铁死亡水平及炎症指标的变化;观察药物liproxstatin-1干预铁死亡后,模型+给药组小鼠铁死亡水平及炎症指标的变化。方法急性肺损伤小鼠模型的建立及给药:SPF级雄性C57BL/6小鼠,8周龄,体重205g。将小鼠随机分为四组:假手术组(Control组)、模型组(CLP组)、liproxstatin-1给药对照组(Lip-1组:0.8mg/kg)、模型+liproxstatin-1给药组(CLP+Lip-1组:0.8mg/kg)。Control组和CLP组术前16h注射生理盐水,Lip-1组和CLP+Lip-1组术前16h注射Lip-1,Control组和Lip-1组进行假手术。CLP组和CLP+lip-1组进行盲肠结扎穿孔手术复制急性肺损伤模型。检测方法及各指标:暴露胸腔后,结扎右肺支气管,对左肺进行灌洗,取得支气管肺泡灌洗液(BALF),用于检测BALF中的蛋白浓度及白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量;另取同组小鼠取左肺测定肺组织湿干重比(W/D);右肺上叶、中叶用4%多聚甲醛溶液固定;右肺上叶用于病理切片染色,观察各组小鼠肺组织病理情况;右肺中叶用于免疫组化法检测肺组织中丙二醛(MDA)、4-羟基壬烯醛(4-HNE)的含量;取右肺下叶用Western blot法测定肺组织中谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)、环氧合酶-2(COX-2)的表达,生化分析用于铁离子的检测。结果与Control组相比:CLP组小鼠肺组织W/D上升,有统计学意义(P1);病理切片显示:CLP组支气管壁充血严重,存在明显炎性细胞浸润,肺泡壁充血严重,肺部存在明显纤维化;肺泡灌洗液中的蛋白浓度、IL-6、TNF-α增加,有统计学意义(P1);Western blot结果显示:与Control组相比,CLP组GPX4表达下降,有统计学意义(P1);ACSL4、COX-2表达上升,有统计学意义(P1);铁离子含量上升,有统计学意义(P1);在MDA、4-HNE方面,Con组与Lip-1组阳性着色细胞数目正常,为淡黄色。CLP组可见阳性着色细胞数目明显增多,显色为棕黑色。MDA光密度值上升,有统计学意义(P1),4-HNE光密度值上升,有统计学意义(P1组肺组织W/D下降,有统计学意义(P1);病理切片显示:CLP+Lip-1组可见支气管壁充血与少量明显炎性细胞浸润,其中少数肺泡壁充血,肺部轻度纤维化,与CLP组相比治疗效果显著;肺泡灌洗液中的蛋白浓度、IL-6、TNF-α均下降,有统计学意义(P1);Western blot结果显示:与CLP组相比CLP+LIP-1组GPX4表达上升,有统计学意义(P1);ACSL4、COX-2表达下降,有统计学意义(P1);铁离子含量下降,有统计学意义(P1);在MDA、4-HNE方面,CLP+Lip-1组可见阳性着色细胞数量明显降低,且颜色变为棕黄色。MDA光密度值上升,有统计学意义(P1、铁死亡参与了脓毒症导致急性肺损伤。2、抑制铁死亡,能够对脓毒症导致的急性肺损伤起到一定的治疗作用。

关键词：铁死亡谷胱甘肽过氧化物酶4 脂质过氧化急性肺损伤 liproxstatin-1

来源：

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

liproxstatin-1抑制血管内皮细胞铁死亡保护血脊髓屏障修复脊髓损伤的实验研究

Liproxstatin-1抑制血管内皮细胞铁死亡保护血脊髓屏障修复脊髓损...

引用

作者：赵小庆山东大学

学位级别：硕士

研究背景、目的脊髓损伤(Spinal cord injury,SCI)是一种极其严重的中枢神经系统创伤性疾病,会导致患者永久的神经功能障碍和运动功能障碍,且目前尚无有效的治疗手段。血脊髓屏障(Blood-spinal cord barrier,BSCB)是位于血液和脊髓实质... 详细信息

研究背景、目的脊髓损伤(Spinal cord injury,SCI)是一种极其严重的中枢神经系统创伤性疾病,会导致患者永久的神经功能障碍和运动功能障碍,且目前尚无有效的治疗手段。血脊髓屏障(Blood-spinal cord barrier,BSCB)是位于血液和脊髓实质之间的屏障,可以防止有害物质进入脊髓。损伤早期保护血脊髓屏障对限制脊髓损伤的继发性破坏和促进脊髓损伤的修复至关重要。铁死亡主要发生在脊髓损伤早期,在脊髓微环境失衡中具有关键作用。本课题组前期研究表明,系统性抑制铁死亡能有效改善脊髓损伤的远期恢复效果。然而铁死亡与脊髓损伤后血脊髓屏障继发性破坏之间的关系尚不清楚。因此,本研究进一步探究铁死亡在血脊髓屏障的继发性破坏中的作用,揭示血管内皮细胞(Endothelial cell,EC)发生铁死亡的关键通路,阐明铁死亡抑制剂早期给药保护血脊髓屏障免于继发性破坏的关键机制,为脊髓损伤的修复提供新靶点和新思路。研究方法1.应用Impactor Model Ⅲ打击器建立大鼠中度脊髓挫伤模型,造模条件为打击高度25 mm、打击重量10 g。实验动物分组:体重在220-240 g之间的8周龄雌性Wistar大鼠,随机分为3组:假手术组(Sham组),单纯损伤组(SCI组),liproxstatin-1(Lip-1)干预组(Lip-1组)。1 mL Lip-1在造模后30 min通过腹腔注射给药,每日1次,持续3天。2.伊文思蓝(Evansblue,EB)渗漏实验检测血脊髓屏障的通透性;紧密连接蛋白ZO-1(Zonula occludens-1)的免疫荧光实验检测血脊髓屏障的功能。3.建立脑微血管内皮细胞(bEnd.3)铁死亡模型,检测其铁死亡相关指标的含量及其表达的紧密连接蛋白的变化。基于大鼠脊髓损伤模型,将血管内皮细胞(标志物:RECAI)分别和铁死亡关键酶ACSL4、15-LOX做免疫荧光共染,RECA1与ACSL4、15-LOX荧光的共定位分析揭示Lip-1对血管内皮细胞铁死亡的抑制作用。4.使用CD68标记大鼠脊髓组织中巨噬细胞、MPO标记中性粒细胞,检测损伤部位CD68和MPO的荧光强度观察免疫细胞的浸润情况。5.通过对大鼠脊髓组织星形胶质细胞(GFAP)和神经元(NeuN)的免疫荧光染色检测Lip-1的神经保护作用。通过行为学评价(BBB评分、CatWalk步态分析),电生理检测(感觉诱发电位、运动诱发电位)和组织学染色(H&E染色)等观察Lip-1的修复效果。研究结果1.铁死亡抑制剂Lip-1减轻大鼠脊髓损伤后血脊髓屏障的继发性破坏伊文思蓝染色结果显示损伤后3天,大鼠脊髓组织有明显的蓝色染料渗漏,Lip-1治疗后,血脊髓屏障的渗漏明显减轻。血管内皮细胞(RECA1)和紧密连接蛋白(ZO-1)的免疫荧光共定位染色显示脊髓损伤后3天ZO-1在血管内皮细胞中的表达减少,Lip-1可以增加血管内皮细胞中ZO-1的表达量。2.Lip-1抑制bEnd.3细胞铁死亡并增加其紧密连接蛋白的表达7.66 μM的RSL3(CC50)诱导bEnd.3细胞发生铁死亡后,细胞中GSH含量减少,GPX4表达减少;ACSL4和15-LOX表达增加;氧化态的BODIPY 581/591 C11表达增加;且bEnd.3细胞ZO-1的表达量也大量减少。用Lip-1和RSL3联合干预bEnd.3细胞,结果发现细胞中GSH含量升高、GPX4含量也明显增加、ACSL4和15-LOX表达降低、还原态的BODIPY 581/591 C11大量增加,最重要的是,细胞表达的ZO-1明显增多。3.Lip-1抑制大鼠脊髓损伤后血管内皮细胞的铁死亡损伤后3天,脊髓组织免疫荧光染色结果显示SCI组RECA1与ACSL4、15-LOX的共定位较Sham组增高,即血管内皮细胞表达的ACSL4和15-LOX在损伤后3天升高。给予Lip-1治疗后,RECA1与ACSL4、15-LOX的共定位减少,即Lip-1可以降低血管内皮细胞中ACSL4和15-LOX的水平。4.Lip-1减轻脊髓损伤后巨噬细胞和中性粒细胞的浸润组织免疫荧光显示脊髓损伤后7天CD68荧光强度增加,损伤后3天MPO荧光强度增加。而Lip-1组组织中CD68和MPO的荧光强度明显比SCI组弱,表明Lip-1可以抑制损伤后脊髓组织中巨噬细胞和中性粒细胞的浸润。5.Lip-1减少胶质瘢痕的产生并增加脊髓损伤后神经元的存活数量损伤后8周大鼠脊髓的免疫荧光结果显示,SCI组损伤边缘GFAP阳性的荧光强度明显比Sham组高,表明损伤后8周有大量胶质瘢痕产生。Lip-1治疗后,GFAP阳性的荧光强度降低,即Lip-1可以减少损伤后8周脊髓组织中的胶质瘢痕。此外,Lip-1组损伤周围区域NeuN阳性的细胞数量比SCI组显著增加,表明Lip-1可以增加损伤后脊髓中的神经元数量。6.Lip-1可以促进大鼠脊髓损伤的功能恢复大

关键词：脊髓损伤铁死亡血脊髓屏障血管内皮细胞 liproxstatin-1

来源：

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

liproxstatin-1对K562白血病细胞的增殖抑制作用及其机制研究

引用

广西医科大学学报 2023年第1期40卷 39-45页

作者：梁诗婧董海群许玉玲孙娜赵慧涵程鹏应燕萍广西医科大学第一附属医院护理部南宁530021 广西医科大学第一附属医院血液内科南宁530021

目的:研究liproxstatin-1(Lip-1)对K562白血病细胞株的抑制作用。方法:采用CCK-8法检测不同浓度Lip-1处理前后的细胞活力。将未经任何处理的K562细胞作为对照组,10μmol/L Lip-1处理24 h的K562细胞作为低浓度组,20μmol/L Lip-1处理24 h... 详细信息

目的:研究liproxstatin-1(Lip-1)对K562白血病细胞株的抑制作用。方法:采用CCK-8法检测不同浓度Lip-1处理前后的细胞活力。将未经任何处理的K562细胞作为对照组,10μmol/L Lip-1处理24 h的K562细胞作为低浓度组,20μmol/L Lip-1处理24 h的K562细胞作为高浓度组。用二代测序法分析各组转录组表达差异。分别采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)、Western blotting法检测细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂-1A(CDKN1A)、溶质载体家族7成员11(SLC7A11)基因及蛋白表达,流式细胞术检测细胞周期时相,微量法测定细胞内谷氨酸含量。将K562细胞在含或不含谷氨酰胺培养基中培养,用细胞计数法检测细胞倍增时间(DT)变化。结果:Lip-1浓度依赖性抑制K562白血病细胞增殖。与对照组相比,低、高浓度组CDKN1A、SLC7A11基因及蛋白表达水平增高(P1/S阻滞,而高浓度组同时存在G1/S和G2/M阻滞。K562细胞在不含谷氨酰胺培养基培养时细胞的DT较含谷氨酰胺组增高(P1可抑制K562白血病细胞增殖,其机制可能与SLC7A11表达增高引起的谷氨酸剥夺及CDKN1A表达增高引起的细胞周期阻滞有关。

关键词： liproxstatin-1 白血病谷氨酸细胞周期阻滞

来源：

维普期刊数据库

同方期刊数据库评论

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

Ferroptosis inhibition protects vascular endothelial cells and maintains integrity of the blood-spinal cord barrier after spinal cord injury

引用

Neural Regeneration Research 2023年第11期18卷 2474-2481页

作者： Wenxiang Li Xiaoqing Zhao Rong Zhang Xinjie Liu Zhangyang Qi Yang Zhang Weiqi Yang Yilin Pang Chenxi Zhao Baoyou Fan Ning Ran Jiawei Zhang Xiaohong Kong Shiqing Feng Xue Yao Shandong University Center for Orthopedics Department of OrthopedicsQilu Hospital of Shandong UniversityCheeloo College of MedicineShandong UniversityJinanShandong ProvinceChina Tianjin Key Laboratory of Spine and Spinal Cord National Spinal Cord Injury International Cooperation BaseDepartment of OrthopedicsTianjin Medical University General HospitalTianjinChina

Maintaining the integrity of the blood-spinal cord barrier is critical for the recove ry of spinal cord injury.Ferro ptosis contributes to the pathogenesis of spinal cord injury.We hypothesized that ferroptosis is involved in disruption of the blood-s pinal cord barrier.In this study,we administe red the ferroptosis inhibitor liproxstatin-1 intraperitoneally after contusive spinal co rd injury in rats.liproxstatin-1 improved locomotor recovery and somatosensory evoked potential electrophysiological performance after spinal cord inju ry.liproxstatin-1 maintained blood-spinal cord barrier integrity by upregulation of the expression of tight junction protein.liproxstatin-1 inhibited ferroptosis of endothelial cell after spinal cord injury,as shown by the immunofluorescence of an endothelial cell marker(rat endothelium cell antigen-1,RECA-1) and fe rroptosis markers Acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 and 15-lipoxygenase.liproxstatin-1reduced brain endothelial cell ferroptosis in vitro by upregulating glutathione peroxidase 4 and downregulating Acyl-CoA synthetase long-chain family member4 and 15-lipoxygenase.Furthermore,inflammatory cell recruitment and astrogliosis were mitigated after liproxstatin-1 treatment.In summary,liproxstatin-1im proved spinal cord injury recovery by inhibiting ferroptosis in endothelial cells and maintaining blood-s pinal co rd barrier integrity.

关键词： blood-spinal cord barrier ferroptosis liproxstatin-1 neuroinflammation spinal cord injury vascular endothelial cells

来源：

维普期刊数据库

同方期刊数据库评论

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

liproxstatin-1对Nrf2/GPX4信号途径在心肌缺血再灌注损伤中铁死亡的影响研究

Liproxstatin-1对Nrf2/GPX4信号途径在心肌缺血再灌注损伤中铁死...

引用

作者：钟桂玲广西医科大学

学位级别：硕士

研究背景心肌缺血再灌注损伤(I/R)导致心肌梗死面积扩大,心肌收缩功能受损和再灌注心律失常,长期以来缺乏有效的防治策略,因此需要探究新的方法减少心肌缺血再灌注损伤。铁死亡是一种信号程序调节形式的细胞死亡方式,由于脂质修复酶谷... 详细信息

研究背景心肌缺血再灌注损伤(I/R)导致心肌梗死面积扩大,心肌收缩功能受损和再灌注心律失常,长期以来缺乏有效的防治策略,因此需要探究新的方法减少心肌缺血再灌注损伤。铁死亡是一种信号程序调节形式的细胞死亡方式,由于脂质修复酶谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的活性丧失和随后脂质活性氧(ROS)的积累引起。这种铁依赖的细胞死亡在基因、生化和形态上与其他经典的细胞死亡方式不同,与多种疾病的细胞死亡有关。现在研究认为再灌注带来丰富的氧自由基,以及由于心肌细胞死亡导致过量的铁沉积在心肌细胞,从而诱导心肌细胞发生铁死亡。liproxstatin-1(Lip-1)是一种螺喹恶胺衍生物,近来有研究报道能有效和特异地抑制铁死亡减少肝脏缺血再灌注损伤以及在离体缺血再灌注心脏中的保护作用,但未见在体心脏的研究报道。已有研究表明抑制Nrf2的蛋白表达进而下调GPX4的蛋白表达,从而导致铁死亡。因此本研究主要探讨Lip-1对在体心肌缺血再灌注损伤中Nrf2/GPX4/FTH1/Tf R1信号通路抑制铁死亡的机制。第一章liproxstatin-1对发生铁死亡的H9c2大鼠心肌细胞的保护作用和机制研究目的1观察铁死亡诱导剂RSL3诱导H9c2大鼠心肌细胞发生铁死亡。2探讨Lip-1能否减少细胞内ROS产生减轻氧化应激、增加FSP1的含量抑制铁死亡保护H9c2大鼠心肌细胞。3探讨Lip-1是否通过影响Nrf2/GPX4的m RNA的表达抑制铁死亡实验方法1使用浓度梯度的RSL3诱导H9c2大鼠心肌细胞,cck8法检细胞活性计算出RSL3对H9c2心肌细胞的半数抑制浓度(IC50)。使用RSL3(IC50)与浓度梯度的Lip-1共处理H9c2心肌细胞,测出Lip-1对H9c2心肌细胞的干预浓度。实验方案采用的分组为:Control组、RSL3组、RSL3+Lip-1组、Lip-1组。2光学显微镜下观察H9c2大鼠心肌细胞形态结构。PI-Hoechst染色观察各组PI阳性细胞的数量,从而验证Lip-1保护H9c2心肌细胞的能力。3流式细胞术检测H9c2大鼠心肌细胞内产生的ROS,验证Lip-1清除脂质过氧化的能力。4免疫荧光检测H9c2大鼠心肌细胞内铁死亡抑制蛋白(FSP1)的含量。5 RT-q PCR检测H9c2大鼠心肌细胞Nrf2、GPX4m RNA的表达水平。结果1浓度梯度RLS3处理细胞12 h,cck8检测出RSL3的IC50为2.165μM,随后测出Lip-1的最佳干预浓度为100 n M,实验分组为Control组、RSL3(2.165μM)组、RSL3(2.165μM)+Lip-1(100 n M)组、Lip-1(100 n M)组。2光镜下观察Control组细胞长势良好,形态呈梭型无皱缩,细胞密度均匀,正常贴壁;RSL3组情况较差,细胞皱缩明显,可见透亮影,正常贴壁细胞数目较少,Lip-1治疗可改善RSL3诱导的细胞铁死亡,Lip-1组小形态特征与Control组无明显变化。PI-Hoechst染色结果显示,与Control组相比,RSL3组PI阳性细胞显著增加(P1);与RSL3组相比,RSL3+Lip-1组PI阳性细胞显著减少(P1)。3 Lip-1降低H9c2心肌细胞内ROS的产生,与Control组(0.840±0.199)%相比,RSL3组(37.867±0.252)%ROS含量明显增多(P1);与RSL3组相比,RSL3+Lip-1组(16.700±0.721)%ROS含量显著降低(P1)。4 Lip-1升高FSP1抑制RSL3诱导的H9c2心肌细胞铁死亡。5 Lip-1影响Nrf2/GPX4信号通路保护H9c2心肌细胞免受RSL3诱导的铁死亡损害。结论1 Lip-1可以保护H9c2大鼠心肌细胞免受RSL3诱导的铁死亡。2 Lip-1通过减轻细胞内ROS减轻细胞脂质过氧化,增加FSP1的含量抑制铁死亡。3 Lip-1通过升高Nrf2和GPX4的m RNA的表达抑制铁死亡。第二章liproxstatin-1通过Nrf2/GPX4途径介导的铁死亡减轻在体心肌缺血再灌注损伤的研究目的1探讨Lip-1小鼠在体心肌缺血再灌注损伤的影响。2探讨Lip-1通影响Nrf2/GPX4蛋白的表达抑制铁死亡对心脏I/R的保护作用。实验方法1首先通过伊文思蓝-TTC染色检查评估模型成功,实验分组:Sham组、I/R组、I/R+Lip-1组。总共45只小鼠,每组15只。2通过检查心脏缺血和再灌注时心电图变化,检测心肌损伤标记物LDH、CK-MB评估C57BL/6小鼠心肌损害。3 HE染色、masson染色评估C57BL/6小鼠心脏梗死面积。4超声心动图评估C57BL/6小鼠心功能变化。5 Western blot检测C57BL/6小鼠心肌组织蛋白Nrf2、GPX4、FTH1、Tf R1蛋白的表达结果1伊

关键词：心肌缺血再灌注损伤铁死亡 liproxstatin-1 核因子E2相关因子2 谷胱甘肽过氧化物酶4

来源：

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

liproxstatin-1抑制铁死亡修复脊髓损伤的实验研究

Liproxstatin-1抑制铁死亡修复脊髓损伤的实验研究

引用

作者：李文祥天津医科大学

学位级别：硕士

【目的】脊髓损伤(Spinal Cord Injury,SCI)是一种中枢神经损伤性疾病,造成严重的感觉和运动功能障碍,给患者及家庭带来了沉重的心理及经济负担。脊髓损伤的治疗仍是困扰医学界的难题,寻找有效的治疗策略迫在眉睫。本团队前期研究发现,... 详细信息

【目的】脊髓损伤(Spinal Cord Injury,SCI)是一种中枢神经损伤性疾病,造成严重的感觉和运动功能障碍,给患者及家庭带来了沉重的心理及经济负担。脊髓损伤的治疗仍是困扰医学界的难题,寻找有效的治疗策略迫在眉睫。本团队前期研究发现,铁死亡(Ferroptosis)存在于脊髓损伤后的继发性损伤阶段,它的主要特征为铁依赖的脂质过氧化物及脂质活性氧(ROS)的积累,其在形态、生化及基因表达方面不同于坏死、凋亡、自噬等已知的细胞死亡方式。最近研究表明,liproxstatin-1(Lipro-1)抑制铁死亡的效能强于其他铁死亡抑制剂,例如去铁胺、维生素E及ferrostatin?1。然而,对于Lipro-1修复大鼠脊髓损伤的有效性及机制尚不清楚。本研究旨在探讨Lipro-1修复脊髓损伤的有效性,并寻找其潜在的作用机制,为脊髓损伤的修复提供新的理论依据与治疗策略。【方法】1.体外实验:探讨Lipro-1能否抑制RSL-3诱导的SH-SY5Y细胞铁死亡(1)实验分组:PBS组、DMSO组、RSL-3组、RSL-3+Lipro-1组、Lipro-1组;(2)检测细胞活性:用浓度梯度的RSL-3处理SH-SY5Y细胞18h,通过CCK8检测细胞活性,并计算RSL-3的IC50;用RSL-3(IC50)与浓度梯度的Lipro-1共处理SH-SY5Y细胞18h,通过CCK8检测细胞活性,筛选Lipro-1的最适干预浓度;(3)PI/Hoechst染色:通过PI/Hoechst染色观察各组PI阳性细胞的数量,从而验证Lipro-1保护细胞的能力;(4)Western blot:通过Western blot检测各组中铁死亡关键调控因子GPX4、5-LOX及ACSL4的表达情况;(5)检测线粒体脂质过氧化及细胞MDA含量:使用线粒体特异性荧光染料Mito Pe DPP及MDA含量检测试剂盒分别检测线粒体的脂质过氧化及细胞MDA含量,来反映Lipro-1清除脂质过氧化的能力。2.体内实验:探讨Lipro-1修复大鼠脊髓损伤的有效性及作用机制(1)实验分组如下:将雌性Wistar大鼠(8周,150g-180g)随机分为3组:假手术(Sham)组、单纯损伤(SCI)组和实验(Lipro-1)组(每组30只)。Sham组仅行T10椎板切除术,不打击脊髓;SCI组和Lipro-1组咬除T10椎板后,使用Impactor Model-III脊髓损伤撞击器制备中度脊髓损伤模型,重锤下落高度为25mm;(2)给药方案:脊髓损伤模型制备成功后,即刻给Lipro-1组的大鼠腹腔注射10mg/kg的Lipro-1溶液,此后每天注射1次直到损伤后第3d。采用同样的给药方式和剂量,给SCI组的大鼠注射生理盐水;(3)行为学评价:术后1d、1w、2w、3w及4w采用BBB评分及斜板试验来评定后肢运动功能的恢复情况;(4)神经电生理检测:术后4w检测感觉诱发电位(Sensory Evoked Potential,SEP)和运动诱发电位(Motor Evoked Potential,MEP)来评价神经功能的恢复情况;(5)Western blot:术后1d、3d用Western blot检测脊髓组织中铁死亡关键蛋白GPX4、Tf、Tf R、FTL、5-LOX及ACSL4的表达情况;(6)ELISA检测:术后2d用ELISA检测脊髓组织中MDA、4-HNE的含量;(7)免疫荧光染色:术后3d、7d用免疫荧光分别检测脊髓组织中Neu N阳性神经元、Olig2阳性少突胶质细胞的存活情况;术后4w通过检测GFAP免疫荧光强度反映星形胶质细胞的活化程度。(8)HE染色及LFB染色:术后4w用HE染色及LFB染色检测组织结构的完整性及脱髓鞘程度。【结果】1.体外实验:liproxstatin-1抑制RSL-3诱导的SH-SY5Y细胞铁死亡用浓度梯度的RSL-3处理SH-SY5Y细胞18h,通过CCK8检测细胞活性,并计算出RSL-3的IC50为4.083μM;用RSL-3(4μM)与浓度梯度的Lipro-1共处理SH-SY5Y细胞18h,通过CCK8检测细胞活性,结果显示:Lipro-1的EC50为2.295n M,且当浓度为100n M时,细胞的活性接近100%;光镜下观察细胞形态,RSL-3组(4μM)的细胞皱缩、轴突缩短,而用RSL-3(4μM)与Lipro-1(100n M)共处理细胞时,细胞形态得到显著改善;PI/Hoechst染色结果表明,与DMSO组相比,RSL-3组PI阳性细胞显著增加(P1组PI阳性细胞显著减少(P1处理后GPX4的表达显著上升,5-LOX、

关键词：脊髓损伤铁死亡 liproxstatin-1 SH-SY5Y细胞 RSL-3

来源：

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

通过抑制铁死亡减轻脓毒症引起急性肺损伤的研究

引用

联勤军事医学 2023年第12期37卷 998-1002,1022页

作者：孔维轩杨鹏杰魏起友朱贲贲北京大学肿瘤医院内蒙古医院(内蒙古医科大学附属肿瘤医院)胸外科内蒙古呼和浩特010000 北京大学肿瘤医院内蒙古医院(内蒙古医科大学附属肿瘤医院)药剂科内蒙古呼和浩特010000

目的观察盲肠结扎穿孔(cecal ligation and puncture,CLP)造成的急性肺损伤(acute lung injury,ALI)小鼠模型铁死亡水平及炎症指标;观察药物liproxstatin-1干预铁死亡后,小鼠铁死亡水平及炎症指标的变化。方法选取24只C57BL/6雄性小... 详细信息

目的观察盲肠结扎穿孔(cecal ligation and puncture,CLP)造成的急性肺损伤(acute lung injury,ALI)小鼠模型铁死亡水平及炎症指标;观察药物liproxstatin-1干预铁死亡后,小鼠铁死亡水平及炎症指标的变化。方法选取24只C57BL/6雄性小鼠随机分为假手术组、CLP组、Lip-1组、CLP+Lip-1组,每组6只。假手术组和Lip-1组进行假手术,CLP组和CLP+Lip-1组进行CLP手术(盲肠结扎+穿刺术建立脓毒症动物模型);Lip-1组和CLP+Lip-1组术前腹腔注射liproxstatin-1(0.8 mg/kg),假手术组、CLP组注射同体积生理盐水;术后16 h处死小鼠,收集支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)和肺组织。测定各组小鼠左肺叶肺组织湿/干重比(wet to dry weight ratio,W/D),苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色观察各组小鼠右上肺叶病理形态表现,检测BALF中的总蛋白浓度、肿瘤坏死因子α (tumour necrosis factor alpha,TNF-α)、白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)表达情况。采用Western blot检测各组小鼠肺组织中谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)、环氧合酶2(cyclooxygenase 2,COX-2)和长链脂酰辅酶A合成酶4(acetyl coenzyme A synthetase long-chain family 4,ACSL4)蛋白表达水平。采用免疫组织化学法检测小鼠肺组织丙二醛(malondialdehyde,MDA)、4-羟基壬烯醛(4-Hydroxynonenal,4-HNE)表达情况。采用试剂测定铁离子表达情况。结果与假手术组比较,CLP组小鼠肺组织W/D明显升高(P1);病理切片显示,CLP组支气管壁充血严重,存在明显炎性细胞浸润,肺泡壁充血严重,肺部存在明显纤维化;CLP组BALF中的总蛋白浓度、IL-6及TNF-α表达明显增加(P均1),GPX4表达下降,ACSL4、COX-2、MDA、4-HNE表达,铁离子含量明显升高(P均1组肺组织W/D明显下降(P1);病理切片显示,CLP+Lip-1组可见支气管壁充血与少量明显炎性细胞浸润,其中少数肺泡壁充血,肺部轻度纤维化,治疗效果显著;CLP+Lip-1组BALF中的总蛋白浓度、IL-6及TNF-α表达均明显降低(P均1),GPX4表达升高,ACSL4、COX-2、MDA、4-HNE表达、铁离子含量明显下降(P均<0.05)。结论铁死亡参与了脓毒症导致的ALI,通过抑制铁死亡,能对脓毒症导致的ALI起到一定的治疗作用。

关键词：铁死亡谷胱甘肽过氧化物酶4 脂质过氧化急性肺损伤 liproxstatin-1

来源：

维普期刊数据库

同方期刊数据库评论

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

铁死亡诱导剂和抑制剂的研究进展

引用

中国药理学与毒理学杂志 2020年第8期34卷 623-633页

作者：孙晟杰涂画唐励静罗秀菊彭军中南大学湘雅药学院药理学系湖南长沙410078 中南大学湘雅医学院检验系湖南长沙410013

铁死亡是一种新型细胞死亡方式,具有铁依赖性,表现为铁超载、脂质过氧化物蓄积和线粒体膜密度增加等特点,与癌症、心肌梗死、缺血性卒中和神经退行性疾病等生理病理过程密切相关。目前已发现多种铁死亡诱导剂或抑制剂,它们可通过不同的... 详细信息

铁死亡是一种新型细胞死亡方式,具有铁依赖性,表现为铁超载、脂质过氧化物蓄积和线粒体膜密度增加等特点,与癌症、心肌梗死、缺血性卒中和神经退行性疾病等生理病理过程密切相关。目前已发现多种铁死亡诱导剂或抑制剂,它们可通过不同的作用靶点和机制诱导或抑制铁死亡的发生,在治疗上述多种疾病方面具有潜在的临床价值。本文从结构、作用靶点、作用特点和应用模型等方面分类综述了铁死亡诱导剂和抑制剂的研究进展,为其进一步研究和临床应用提供理论参考。

关键词：铁死亡诱导剂抑制剂 erastin ferrostatin-1 liproxstatin-1

来源：

维普期刊数据库

同方期刊数据库评论

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

欢迎您,

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：

通借通还

欢迎您,

建议与咨询 留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

请选择保存的检索档案： 新增检索档案 确定 取消

请选择收藏分类： 新增自定义分类 确定 取消

通借通还

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：