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作者：毕立娟河北医科大学

学位级别：硕士

目的:酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是由于长期大量饮酒导致肝细胞中毒性损伤,肝脏病理改变最初表现为肝细胞脂肪变性、肝炎、肝纤维化,最终导致肝硬化。酒精性脂肪肝(alcohol fatty liver disease,AFLD)是ALD的早期表现,其... 详细信息

目的:酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是由于长期大量饮酒导致肝细胞中毒性损伤,肝脏病理改变最初表现为肝细胞脂肪变性、肝炎、肝纤维化,最终导致肝硬化。酒精性脂肪肝(alcohol fatty liver disease,AFLD)是ALD的早期表现,其发病机理主要为脂质代谢紊乱导致大量沉积于肝细胞,从而引起肝细胞脂肪变性、炎细胞侵润及纤维化等一系列病变[2]。近几年研究结果显示lipin-1在脂质代谢过程中具有促进甘油三酯合成和脂肪酸氧化双向调节作用。在细胞质中,lipin-1作为Mg2+依赖性的磷脂酸磷酸酶(phosphatidic acid hosphohydrolase,PAP)酶促进甘油三酯的合成;在细胞核中,lipin-1作为转录共刺激因子,一方面调节脂肪酸氧化;另一方面调控脂质合成酶活性。在AFLD的肝细胞中,酒精通过AMPK SREBP-1-lipin-1信号通路上调lipin-1的总量表达,通过SIRT1-SFRS10-Lpin1β/α轴上调Lpin1β/α的比例,lipin-1的高乙酰化/低类泛素化其胞浆转位,使细胞质中的lipin-1β增多,细胞核中的lipin-1α减少。此外,酒精还可以直接促进细胞质中lipin-1β的PAP活性,抑制lipin-1α在细胞核中的作用。综上,TG合成增多促进了脂质在肝细胞中聚集促进了AFLD疾病的进展。本研究通过酒精灌胃建立大鼠ALD模型,用病理学方法观察组织基本病变情况,通过分子生物学方法探讨lipin-1在酒精性肝病发病不同时间段的表达情况表达变化,为ALD防治提供一条新的思路。方法:选用雄性Wister大鼠50只,体重200士20g,正常饲养7天,随机分出10只为正常对照组,其余40只用酒精灌胃,采用逐渐增加酒精浓度(浓度30%一60%,乙醇5-9g·kg-1·d-1)的方法,分别于第4周末随机处死10只大鼠、8周末9只、12周末8只、16周末8只;处死后立即取出肝组织经液氮速冻后置于-80℃冰箱。分别应用实时荧光定量聚合酶连反应(Real Time-quantitative Polymerase Chain Reaction,RT-q PCR)和Western blot法检测剪切因子SFRS10和lipin-1(核、浆)的m RNA和蛋白表达水平。多组间均数比较采用单因素方差分析。结果:1 RT-q PCR法检测SFRS10、总lipin-1、lipin-1α及lipin-1βm RNA的表达。1.1如Fig.1及Table 2所示,正常组大鼠肝组织中表达SFRS10较多,随着造模时间的延长,其表达成逐渐减少趋势,正常对照组与实验组,16周组与其它各组比较(0.64±0.04 VS 0.54±0.03,0.42±0.05,0.35±0.03,0.20±0.05;0.20±0.05 VS 0.64±0.04,0.54±0.03,0.42±0.05,0.35±0.03),差异均有统计学意义(F值为129.05,P1)。1.2如Fig.2及Table 2所示,正常组大鼠组织中总的lipin-1、细胞质lipin-1β及细胞核lipin-1α表达均较少,随着造模时间的延长,总的lipin-1和lipin-1β表达量均逐渐增多,lipin-1α表达逐渐减少。正常对照组与实验组,16周组与其它各组比较(总lipin-1:0.20±0.03 VS 0.29±0.04,0.42±0.04,0.48±0.03,0.55±0.04;0.55±0.04 VS 0.20±0.03 0.29±0.04,0.42±0.04,0.48±0.03;lipin-1α:0.54±0.02 VS 0.47±0.03,0.32±0.03,0.23±0.03,0.18±0.02;0.18±0.02 VS 0.54±0.02,0.47±0.03,0.32±0.03,0.23±0.03;lipin-1β:0.11±0.02 VS 0.32±0.02,0.39±0.02,0.44±0.02,0.54±0.03;0.54±0.03 VS 0.11±0.02,0.32±0.02,0.39±0.02,0.44±0.02),差异均有统计学意义(F值分别为104.55,250.22,379.63,P1)。1.3如Fig.3及Table 3所示,随着造模时间延长,lipin-1β/α比值逐渐升高,正常对照组与实验组,16周组与其它各组比较(0.19±0.02 VS 0.66±0.04,1.23±0.11,1.94±0.30,2.95±0.48;2.95±0.48 VS 0.19±0.02,0.66±0.04,1.23±0.11,1.94±0.30,2.95±0.48),差异

关键词： lipin-1 lipin-1β lipin-1α 酒精性脂肪性肝病酒精性肝病发病机理

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肝脏lipin-1/lipin-2的稳态失衡在胰岛素抵抗中的作用及化浊解毒方的干预

肝脏Lipin-1/Lipin-2的稳态失衡在胰岛素抵抗中的作用及化浊解毒...

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作者：郭泽慧天津中医药大学

学位级别：硕士

目的:（1）通过建立胰岛素抵抗（Insulin resistance,IR）大鼠模型,明确在IR状态下,大鼠肝脏脂素-1（lipin-1）、脂素-2（lipin-2）蛋白表达情况,探究肝脏lipin-1、lipin-2在IR中的作用。（2）观察化浊解毒方对IR的干预作用。（3）探讨... 详细信息

目的:（1）通过建立胰岛素抵抗（Insulin resistance,IR）大鼠模型,明确在IR状态下,大鼠肝脏脂素-1（lipin-1）、脂素-2（lipin-2）蛋白表达情况,探究肝脏lipin-1、lipin-2在IR中的作用。（2）观察化浊解毒方对IR的干预作用。（3）探讨化浊解毒方对IR大鼠肝脏lipin-1、lipin-2的影响及可能的机制,为中医治疗2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus,T2DM）提供新的思路及方法。方法:（1）本研究选取70只健康雄性的大鼠,品种为SD。选择其中的10只命名为空白对照组;剩余的60只为IR模型构建组。IR模型的构建方式:使用高脂饲料处理8周后,结合链脲佐菌素构建IR模型。将完成模型构建的大鼠命名为模型组、化浊解毒方低剂量组、化浊解毒方中剂量组和化浊解毒方高剂量组。经化浊解毒方干预的三个剂量组分别按1.5 g、3.0 g、6.0 g/kg·d灌胃给药,空白对照组和模型组予等量生理盐水灌服,连续处理4周,灌胃结束后处死各组大鼠。（2）实验期间,定期监测各组大鼠体重和空腹血糖（FBG）变化,并进行葡萄糖耐量试验（OGTT）;灌胃结束后测定各组大鼠甘油三酯（TC）、总胆固醇（TG）,采用放射免疫法检测各组大鼠血清空腹胰岛素（FINS）,运用公式计算出胰岛素敏感性指数（HOMA-ISI）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。分别采用蛋白质印迹法（Western blot）检测各组大鼠肝脏组织中lipin-1、lipin-2蛋白表达水平,使用苏木精-伊红染色法（Hematoxylin-eosin staining,HE）对肝脏组织进行形态学观察。应用SPSS 26.0进行统计分析,实验数据用均数±标准差（`x±s）表示,组间比较采用单因素方差分析（One-Way ANOVA）,两两比较选择t检验,P＜0.05为差异有统计学意义。结果:（1）IR大鼠FBG、TC、TG、FINS及HOMA-IR升高,OGTT、HOMA-ISI降低,与空白对照组相比,差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。（2）IR大鼠肝脏组织的结构出现紊乱、肝细胞明显肿胀、胞浆中可观察到散在的脂滴空泡及炎细胞浸润。（3）IR大鼠肝脏lipin-1表达降低,lipin-2表达增加,相较于空白对照组,差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。（4）化浊解毒方低、中、高剂量组FBG、TC、TG、FINS及HOMA-IR降低,OGTT减轻,HOMA-ISI升高,与IR模型组相比差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。（5）化浊解毒方低、中、高剂量组肝组织脂滴空泡及炎细胞浸润均有不同程度减少和缓解。（6）化浊解毒方低、中、高剂量组lipin-1表达升高,lipin-2表达降低,相较于IR模型组,差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。结论:（1）胰岛素抵抗状态下大鼠FBG、TC、TG、FINS及HOMA-IR升高,OGTT、HOMA-ISI降低,lipin-1蛋白表达水平降低,lipin-2蛋白表达水平升高,引起肝脏组织结构紊乱、脂质沉积和炎症反应。提示胰岛素抵抗的糖脂代谢紊乱可能与lipin-1、lipin-2的表达相关。（2）化浊解毒方可降低IR状态下的FBG、TC、TG、FINS及HOMA-IR,提高HOMA-ISI,改善OGTT,上调lipin-1蛋白表达水平,降低lipin-2蛋白表达水平,减轻肝脏组织的结构紊乱、脂质沉积和炎症反应,改善肝损伤,保护肝脏。化浊解毒方对于调节胰岛素抵抗状态下肝脏糖脂代谢紊乱具有有效性,其作用机制可能与调控肝脏lipin-1、lipin-2的表达有关,为胰岛素抵抗型2型糖尿病的诊疗提供了科学的实验依据和新思路。

关键词： lipin-1 lipin-2 化浊解毒方胰岛素抵抗

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New advances in molecular mechanisms and emerging therapeutic targets in alcoholic liver diseases

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World Journal of Gastroenterology 2014年第36期20卷 12908-12933页

作者： Jessica A Williams Sharon Manley Wen-Xing Ding Department of Pharmacology Toxicology and Therapeutics The University of Kansas Medical Center Kansas City KS 66160 United States

Alcoholic liver disease is a major health problem in the United States and worldwide. Chronic alcohol consumption can cause steatosis, inflammation, fibrosis, cirrhosis and even liver cancer. Significant progress has been made to understand key events and molecular players for the onset and progression of alcoholic liver disease from both experimental and clinical alcohol studies. No successful treatments are currently available for treating alcoholic liver disease; therefore, development of novel pathophysiological-targeted therapies is urgently needed. This review summarizes the recent progress on animal models used to study alcoholic liver disease and the detrimental factors that contribute to alcoholic liver disease pathogenesis including miRNAs, S-adenosylmethionine, Zinc deficiency, cytosolic lipin-1β, IRF3-mediated apoptosis, RIP3-mediated necrosis and hepcidin. In addition, we summarize emerging adaptive protective effects induced by alcohol to attenuate alcohol-induced liver pathogenesis including FoxO3, IL-22, autophagy and nuclear lipin-1α.

关键词： Alcoholic liver disease Autophagy Fatty liver lipin-1 FoxO3 RIP3 IL-22

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DEHP促进酒精结合高脂饮食诱导大鼠酒精性脂肪肝的机制

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安徽医科大学学报 2021年第11期56卷 1718-1722页

作者：徐强黄松季珂徐维平魏伟安徽医科大学临床药理研究所合肥230032 抗炎免疫药物教育部重点实验室合肥230032 抗炎免疫药物安徽省协同创新中心合肥230032 中国科学技术大学附属第一医院生命科学与医学部合肥230001 肿瘤免疫与营养治疗安徽省重点实验室合肥230001

目的研究邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DEHP)促进酒精结合高脂饮食诱导的酒精性脂肪肝的作用机制。方法将60只SD大鼠随机分为6组:正常组、模型组(酒精)、酒精+DEHP 0.05 mg/kg组、酒精+DEHP 5 mg/kg组、酒精+DEHP 500 mg/kg组以及DEHP 500 ... 详细信息

目的研究邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DEHP)促进酒精结合高脂饮食诱导的酒精性脂肪肝的作用机制。方法将60只SD大鼠随机分为6组:正常组、模型组(酒精)、酒精+DEHP 0.05 mg/kg组、酒精+DEHP 5 mg/kg组、酒精+DEHP 500 mg/kg组以及DEHP 500 mg/kg对照组。取大鼠血清及肝脏组织,用生化分析血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的水平,HE切片观察大鼠肝脏损伤状态,用Western blot检测肝组织中P-AMPK及lipin-1蛋白的表达水平。结果DEHP促进了血清中ALT、AST的积累,加剧了酒精结合高脂饮食诱导的小鼠病理状态,同时上调了lipin-1蛋白水平,抑制了P-AMPK蛋白水平。结论DEHP可能通过介导lipin-1和P-AMPK蛋白水平,加重大鼠酒精性脂肪肝的病理过程。

关键词：脂肪肝酒精性邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯 lipin-1 P-AMPK

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高糖对RSC96雪旺细胞的损伤机制

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山东大学学报（医学版） 2014年第5期52卷 44-48页

作者：徐敏庄向华孙爱丽倪一虹孙福敦陈诗鸿山东大学第二医院内分泌科山东济南250033

目的观察高浓度葡萄糖对雪旺细胞增殖及凋亡的影响并初步探讨其可能机制。方法将体外培养的RSC96雪旺细胞分为正常对照组(25 mmol/L)和高糖组(100 mmol/L),分别应用M TT及流式细胞技术观察高糖对RSC96细胞增殖及细胞凋亡的影响。应用Wes... 详细信息

目的观察高浓度葡萄糖对雪旺细胞增殖及凋亡的影响并初步探讨其可能机制。方法将体外培养的RSC96雪旺细胞分为正常对照组(25 mmol/L)和高糖组(100 mmol/L),分别应用M TT及流式细胞技术观察高糖对RSC96细胞增殖及细胞凋亡的影响。应用Western blotting观察高糖对lipin-1、神经生长因子(NGF)蛋白表达的影响,并应用免疫荧光技术进一步验证在高糖刺激下lipin-1蛋白表达变化。结果与正常对照组比较,高糖组对RSC96细胞增殖具有显著抑制作用(P1.56±0.72)%相比,高糖组细胞晚期凋亡率(12.40±0.65)%明显增加。高糖显著降低lipin-1和NGF蛋白表达(Plipin-1和NGF的蛋白表达。提示高糖对神经细胞的损伤作用可能存在多种机制。

关键词： RSC96细胞细胞增殖 lipin-1 神经生长因子

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高糖刺激对雪旺细胞增殖与凋亡机制的探讨

高糖刺激对雪旺细胞增殖与凋亡机制的探讨

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作者：徐敏山东大学

学位级别：硕士

研究背景糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是2型糖尿病(type2diabetic mellitus, T2DM)患者最为常见、最为复杂的慢性并发症之一,统计发现约70%～80%的患者会出现不同程度的感觉和运动神经功能的损害,从而影... 详细信息

研究背景糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是2型糖尿病(type2diabetic mellitus, T2DM)患者最为常见、最为复杂的慢性并发症之一,统计发现约70%～80%的患者会出现不同程度的感觉和运动神经功能的损害,从而影响患者的生存及生活质量。到目前为止糖尿病周围神经病变的发病机制尚未完全阐明,其可能机制是多方面因素综合作用的结果,既有代谢因素又有血管因素的影响;如氧化应激、多元醇通路的代谢异常、糖基化终末产物(AGEs)的积聚等。糖尿病周围神经病变至今尚无有效的治疗方法,因此如何有效的遏制其发生发展成为目前众学者们研究的热点问题。脂素lipin家族是新发现的一种可调控机体脂肪储存及代谢方式的脂肪因子,它是由LPIN基因表达产生的,包括lipin-1、lipin-2、 lipin-3。其中lipin-1具有两方面作用,一是作为磷脂酸磷脂酶(phosphatidic acid phosphate ester enzyme, PAP)1,催化磷脂酸的去磷酸化作用,产生甘油三酯和无机磷酸盐;二是作为转录协同刺激因子联系肝过氧化物酶增殖物活化受体(PPAR)γ协同刺激因子1α(PGC1α)和PPARα,调节脂肪酸利用和脂肪合成基因的表达。近年来研究发现,lipin-1缺乏可导致成熟神经外膜脂肪垫和雪旺细胞中PAP活性丧失,磷脂合成减少,进而影响外周神经髓鞘的形成,导致神经传导速度减慢;并且PAP底物磷脂酸的积聚还可以激活MEK-Erk旁路,诱发异常信号的产生,促进雪旺细胞的退化及凋亡,加重周围神经病变。神经生长因子(nerve growth factor, NGF)是其家族中发现最早、研究最深入的一类生长因子,它对于神经递质的合成,蛋白磷酸化及甲基化所需酶的合成,神经元正常功能的维持以及损伤后的修复过程是必不可少的。研究发现,DPN时周围神经修复功能障碍,,而这些改变与NGF的缺乏、合成减少及受体蛋白的表达减少密切相关,从而加重周围神经病变。研究目的本研究旨在观察高浓度葡萄糖刺激对雪旺细胞增殖及凋亡的影响并初步探讨其可能机制;以及高糖刺激时雪旺细胞中lipin-1、NGF蛋白表达水平的变化。研究方法将体外培养的RSC96雪旺细胞分为正常对照组(25mmol/L)和高糖组(100mmol/L),分别应用MTT法及流式细胞技术观察高糖刺激对RSC96雪旺细胞增殖及细胞凋亡的影响;应用Western-blotting观察高糖对lipin-1、NGF蛋白表达的影响;同时采用免疫荧光技术进一步验证在高糖刺激时雪旺细胞lipin-1蛋白表达变化。数据的处理均采用SPSS18.0软件进行统计分析,结果以均数±标准差(x±s)表示,以Plipin-1和NGF蛋白表达显著降低(Plipin-1和NGF的蛋白表达。提示高糖对神经细胞的损伤作用可能存在多种机制。

关键词：糖尿病周围神经病变 lipin-1 RSC96雪旺细胞神经生长因子

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原癌基因酪氨酸蛋白质激酶SRC通过调控脂代谢影响乳腺癌细胞增殖

原癌基因酪氨酸蛋白质激酶SRC通过调控脂代谢影响乳腺癌细胞增殖

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作者：杨颖厦门大学

学位级别：硕士

许多研究表明,脂肪生成的增加与癌症风险的提升和不良预后有关。乳腺癌是全球女性群体当中常见的癌症之一。这种肿瘤所处的微环境相对特殊,肿瘤细胞本身很容易受到旁周脂肪细胞的影响。这个因素也导致乳腺癌的治疗更为复杂,使得这个疾... 详细信息

许多研究表明,脂肪生成的增加与癌症风险的提升和不良预后有关。乳腺癌是全球女性群体当中常见的癌症之一。这种肿瘤所处的微环境相对特殊,肿瘤细胞本身很容易受到旁周脂肪细胞的影响。这个因素也导致乳腺癌的治疗更为复杂,使得这个疾病位列于高风险癌症当中。然而,乳腺癌与其微环境之间的内在联系究竟涉及了哪些信号分子,其具体的机制仍然尚未被阐述清晰。磷脂酸磷酸酶lipin-1能够参与催化磷脂酸转化为甘油二酯的过程,而甘油二酯本身又是合成甘油三酯或者某些甘油磷脂所必需的前体。在这篇论文中,我们证明了,lipin-1能够与原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src发生相互作用,亦是Src的直接磷酸化底物。我们研究发现,肥胖相关的微环境因子以及其他能够激活Src的生长因子,如表皮生长因子、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子等,也会参与激活Src。通过对Src活性的调控,进一步促进lipin-1在Tyr398、Tyr413和Tyr795残基上的磷酸化。lipin-1的酪氨酸磷酸化会显著地增加其磷脂酸磷酸酶活性,加速磷脂和甘油三酯的合成。重要的是,当三个酪氨酸残基被突变成为苯丙氨酸时,会使得Src无法介导lipin-1上相应的调控位点的磷酸化,自然也就无法推动后续的增强甘油三酯及某些磷脂合成、促进细胞增殖和异种移植瘤生长等进程。这些结果展现了,Src在肿瘤微环境的刺激下,能够通过磷酸化修饰下游蛋白的方式直接提高乳腺癌细胞的脂肪生成,揭示了脂质代谢和乳腺癌增殖之间的机制联系。

关键词： SRC lipin-1 磷酸化修饰

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