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Bioactive Materials 2021年第6期6卷 1750-1764页

作者： Fuxin Jiang Jian Ren Yachai Gao Jinna Wang Yiping Zhao Fengying Dai School of Material Science and Engineering Tianjin Key Laboratory of Separation Membranes and Membrane ProcessesNational Center for International Joint Research on Separation MembranesTiangong UniversityTianjin300387China

Brain barrier is both a protective permeability hurdle and a limitation site where therapeutic agents are excluded to enter the target region.Designing drug vehicle to overcome this notorious barrier bottle is challenging.Herein,we construct a stimuli-responsive self-assembled nanovesicle that delivers water-soluble drugs to prevent the efflux transport of brain barriers by responding to the endogenously occurring signals in Alzheimer’s disease(AD)brain microenvironment.Once stimuli-responsive vesicles are accumulated in intracerebrally,the intrinsically occurring legumain endopeptidase cleaves the Ac-Ala-Ala-Asn-Cys-Asp(AK)short peptide on the drug vesicles to expose the 1,2 thiol amino group to cyclize with the cyano groups on 2-cyano-6-aminobenzothiazole(CABT)of the chaperone vesicles,thus triggering the formation of cross-linked micrometre-scale vesicles.Such a structural alteration completely prevents further brain barriers efflux.The superior neuroprotective capacity of cross-linked vesicles is validated in senescence accelerated mouse prone 8(SAMP8).This smart multi-drug delivery vesicle is promising to serve as a powerful system for AD treatment and can be adapted for the therapy of other central nervous system(CNS)disorders.

关键词： legumain Brain barrier Efflux transport Multi-drug delivery Alzheimer’s disease

Efficiency against multidrug resistance by co-delivery of doxorubicin and curcumin with a legumain-sensitive nanocarrier

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Nano Research 2018年第7期11卷 3619-3635页

作者： Sen Lin Peiling Xie Mengmeng Luo Qing Li Ling Li Jinzhao Zhang Qinxiang Zheng Hao Chen Kaihui Nan School of Ophthalmology & Optometry and Eye Hospital Wenzhou Medical University Wenzhou 325027 China Wenzhou Institute of Biomatefials and Engineering Chinese Academy of Science Wenzhou 325000 China School of Biomedical and Engineering Wenzhou Medical University Wenzhou 325027 China

Multidrug resistance proteins （MDRPs）, which are implicated in the mediation of multidrug resistance in tumors, represent the main obstacle to successful chemotherapy. As curcurnin （Cur） exerts inhibitory effects on both the expression and function of MDRPs, a nanocarrier for the co-delivery of Cur and doxorubicin （DOX） was prepared to overcome MDR tumors through their synergistic effects. Owing to the overexpression of legumain in tumors, the release profile of DOX from this nanocarrier was designed to be legumain modulated, which was achieved by bridging DOX to a basic material （chitosan） with a legumain- sensitive peptide. Compared with nanoparticles that only contain DOX, the coadministration of DOX and Cur significantly inhibited multidrug resistance （P 〈 0.05） in a multidrug-resistant cancer cell model （MCF-7/ADR cell line）, with cytotoxicity to normal cells （L929 cell line）. Such inhibition could be ascribed to the increased DOX accumulation in the MCF-7/ADR nucleus. The co-delivery system exhibited good anticancer effects through prolonged circulation time, improved tumor-targeting efficiency, elevation of the tumor inhibition activity, and the suppression of MDRP expression. These data revealed the enormous potential of this co-delivery system for cancer therapy, especially in the later stages where multidrug resistance may develop.

关键词： legumain doxorubicin curcumin co-delivery nanoparticle multidrug resistance

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legumain在肿瘤微环境中的作用

中国细胞生物学学报 2022年第9期44卷 1830-1837页

作者：康瑾薛凯凯范雅荣张晓龙张清董丽刘小春山西医科大学第三医院(山西白求恩医院山西医学科学院同济山西医院) 太原030032 山西大学生物医学研究院太原030006

肿瘤微环境是肿瘤发生发展过程中重要的决定因素,受到细胞内多种蛋白质表达量异常或结构改变的影响。LGMN(legumain)是一种半胱氨酸蛋白酶,参与多种蛋白质的加工,在体内发挥一定的生物学功能。同时LGMN在多种实体瘤中高表达,与恶性肿瘤... 详细信息

肿瘤微环境是肿瘤发生发展过程中重要的决定因素,受到细胞内多种蛋白质表达量异常或结构改变的影响。LGMN(legumain)是一种半胱氨酸蛋白酶,参与多种蛋白质的加工,在体内发挥一定的生物学功能。同时LGMN在多种实体瘤中高表达,与恶性肿瘤的侵袭、扩散和转移密切相关,其具体生物学作用机制涉及多种途径,包括影响肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞和新生血管内皮细胞等。该文将对LGMN在肿瘤形成和进展中的作用机制及其与肿瘤微环境的关系加以综述,从而为系统阐明LGMN在肿瘤微环境中的作用机理以及探索新型的肿瘤诊断标志物和治疗靶点提供科学依据。

关键词： legumain 肿瘤微环境生物学机制

The effects of legumain in THP1 leukemia cells

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BIOCELL 2021年第1期45卷 149-156页

作者： DONGYUE ZHANG LINA WANG HAO WANG XIAOQIAN LV QIAN REN GUOGUANG ZHENG State Key Laboratory of Experimental Hematology National Clinical Research Center for Blood DiseasesInstitute of Hematology&Blood Disease HospitalChinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical CollegeTianjin300020China

legumain is a C13 family cysteine protease.It plays diverse roles under both physiological and pathological conditions.The high-level expression of legumain is detected in solid tumors.legumain promotes the proliferation and migration of tumor cells.However,the effect of legumain in blood diseases has not been established.In this report,we studied the effect of legumain on leukemia cells by overexpressing it in THP1 cells.The results demonstrated that legumain promoted cell proliferation,whereas it had little effect on cell apoptosis.Furthermore,legumain promoted the migration of THP1 cells.It was worth noting that legumain decreased the stemness of THP1 cells.Further evidence showed that legumain decreased the expression of Oct4,Sox2,Myc in THP1 cells.Our study reveals the multifaced effects of legumain in leukemia cells and broadens the knowledge of legumain in malignancies.

关键词： legumain Leukemia Proliferation Migration Stemness

legumain蛋白与HPV16 E6的关系及其对宫颈癌增殖与迁移的影响研究

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Legumain蛋白与HPV16 E6的关系及其对宫颈癌增殖与迁移的影响研究

作者：康瑾山西医科大学

学位级别：硕士

目的:宫颈癌的发生是一个多阶段、多因素相互作用的复杂过程。除了公认的人乳头瘤病毒(HPV)作为主要病因之外,尚有其他蛋白分子在宫颈癌发生发展中起到促进作用。legumain(LGMN)是一种半胱氨酸蛋白酶,参与多种蛋白质的加工,同时与多种... 详细信息

目的:宫颈癌的发生是一个多阶段、多因素相互作用的复杂过程。除了公认的人乳头瘤病毒(HPV)作为主要病因之外,尚有其他蛋白分子在宫颈癌发生发展中起到促进作用。legumain(LGMN)是一种半胱氨酸蛋白酶,参与多种蛋白质的加工,同时与多种肿瘤的形成密切相关,但在宫颈癌形成中的作用尚不明确。本研究将探讨legumain蛋白与宫颈病变程度的关联,以及HPV16关键致癌基因E6通过调控legumain并影响宫颈癌细胞增殖和转移的分子机制,为深入探究宫颈癌的发病机制和探寻宫颈癌早期诊断分子标志物提供理论依据。方法:人群实验:收集2019年1月～2020年12月山西白求恩医院完整临床病理资料及病理组织切片242例,其中包含正常宫颈妇女(50例),子宫颈上皮内瘤1级(CIN1)46例、子宫颈上皮内瘤变II级(CIN2)49例、子宫颈上皮内瘤变III级(CIN3)47例、宫颈鳞状细胞癌患者(SCC)50例为分析对象,通过对其宫颈病理组织学标本进行免疫组织化学染色,检测legumain蛋白在宫颈病变细胞内表达情况,并根据在细胞内染色强度和阳性细胞占比对legumain表达的强弱进行分级,进而采用综合评分法,分析不同级别宫颈病变间legumain蛋白的表达差异及与宫颈病变的关联强度。体外实验研究:利用慢病毒构建稳定敲低HPV16 E6的宫颈癌Si Ha细胞系,通过Western blot技术和细胞免疫荧光技术分析HPV16 E6对legumain表达的影响。同时,利用si RNA干扰技术敲低Si Ha细胞内legumain的表达,鉴定legumain的敲低效果后,通过MTT法、划痕实验分别检测宫颈癌细胞增殖和迁移。结果:1.LGMN与宫颈癌变的关系:CIN1和CIN2患者组织中LGMN蛋白阳性率分别为21.7%和34.7%,而宫颈癌和CIN3患者组织中LGMN蛋白分别为36.0%和53.2%,远高于宫颈正常组织(χ=37.256,Plegumain蛋白的表达与宫颈病变严重程度呈正相关;legumain在HPV16 E6调控下参与宫颈癌的增殖和迁移,但具体机制还有待进一步的研究。

关键词：宫颈癌 legumain HPV16 E6 增殖迁移

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legumain在恶性肿瘤中的研究现状

生命科学研究 2012年第2期16卷 169-171,180页

作者：李荣胡维新中南大学生物科学与技术学院分子生物学研究中心中国湖南长沙410078

legumain是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶,是半胱氨酸蛋白酶C13家族的新成员.研究表明,legumain作为一种应激性蛋白,在多种实体瘤、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、肿瘤新生血管的内皮细胞中高表达,与恶性肿瘤的血管生成、肿瘤侵袭、扩散和转移密... 详细信息

legumain是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶,是半胱氨酸蛋白酶C13家族的新成员.研究表明,legumain作为一种应激性蛋白,在多种实体瘤、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、肿瘤新生血管的内皮细胞中高表达,与恶性肿瘤的血管生成、肿瘤侵袭、扩散和转移密切相关,是近年来备受关注的一类靶标蛋白酶.对legumain的深入研究将有利于阐明恶性实体瘤的发病机制,明确其作为肿瘤基因治疗新靶标的有效性.

关键词： legumain 恶性肿瘤基因治疗

legumain在胃癌中的表达及其临床意义

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第三军医大学学报 2014年第3期36卷 232-235页

作者：冯倩刘杞向荣孙航刘燕倩胡怀东重庆医科大学附属第二医院病毒性肝炎研究所国家教育部感染性疾病分子生物学重点实验室重庆400010

目的探讨legumain在胃癌中的表达以及临床意义。方法采用免疫组织化学染色方法检测胃腺癌组织芯片上50例胃癌组织及2007年9月至2011年6月期间重庆医科大学附属第二医院普通外科收治的210例胃癌患者(其中男性140例,女性70例,平均年龄65岁... 详细信息

目的探讨legumain在胃癌中的表达以及临床意义。方法采用免疫组织化学染色方法检测胃腺癌组织芯片上50例胃癌组织及2007年9月至2011年6月期间重庆医科大学附属第二医院普通外科收治的210例胃癌患者(其中男性140例,女性70例,平均年龄65岁)经临床手术切除的胃癌组织中legumain的表达,分析其与多项临床指标间的相关性,运用单因素和多因素生存分析研究legumain表达以及各项临床指标与预后的关系。结果芯片上50例胃癌组织中,29例(58%)高表达legumain,而在50例相应正常组织中只有16例(32%)高表达legumain,胃癌组织中legumain表达较相应正常组织中高(Plegumain;legumain与多项临床指标间具有一定程度的相关性;生存分析结果显示legumain高表达(Plegumain在胃癌组织中高表达,高表达legumain的胃癌患者其生存率明显降低,legumain高表达是影响胃癌临床预后的独立危险因素。

关键词： legumain 胃癌 MMP-9 远处转移预后

legumain与乳腺癌预后及转移的相关性研究

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Legumain与乳腺癌预后及转移的相关性研究

作者：于辰华天津医科大学

学位级别：硕士

近年来乳腺癌发病率逐年上升已成为危害女性健康的头号杀手,尽管针对乳腺癌的综合治疗取得一定进展,但目前并无预测乳腺癌复发转移的标志物,并且化疗药物的靶向性仍较差,因无法耐受化疗副作用而影响乳腺癌治疗的情况比较普遍。因此,探... 详细信息

近年来乳腺癌发病率逐年上升已成为危害女性健康的头号杀手,尽管针对乳腺癌的综合治疗取得一定进展,但目前并无预测乳腺癌复发转移的标志物,并且化疗药物的靶向性仍较差,因无法耐受化疗副作用而影响乳腺癌治疗的情况比较普遍。因此,探寻有效的生物标志物以及预测治疗靶点成为临床治疗乳腺癌亟待解决的问题。我们在研究中发现天冬酰胺内肽酶(legumain)在乳腺癌组织中高表达而在正常乳腺组织中低表达,并且高表达legumain是乳腺癌预后较差的指标,但legumain与乳腺癌临床病理及分子分型的相关性并无大量数据报道。其次,高表达legumain的细胞系其侵袭转移能力增强,但其作用机制尚不明确。所以,我们选择在乳腺癌组织及细胞系中研究legumain与乳腺癌临床病理的关系及legumain促进侵袭转移的机制。我们通过免疫组化检测乳腺癌组织及癌旁组织legumain的表达,得出legumain在乳腺癌组织中高表达在癌旁组织中低表达;legumain的表达量与淋巴结转移个数、临床分期、PR表达以及分子分型有关;legumain表达越高预后越差。通过Western Blot及RT-PCR检测legumain在乳腺癌细胞系中的表达,得出legumain在三阴性乳腺癌细胞表达高于Luminal型细胞。通过体外建立过表达legumain的乳腺癌细胞株,得出过表达legumain后细胞侵袭转移能力增强,并且与EMT相关的标志物有所变化,上皮样来源的标记物E-cadherin、ZO1下调,间充质来源的标记物N-cadherin、Vimentin上调,说明过表达legumain其转移能力增强可能与其发生EMT相关。

关键词：乳腺癌免疫组织化学 legumain 转移

legumain在荷瘤与正常小鼠脾细胞中的差异性表达

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中国癌症杂志 2008年第2期18卷 101-105页

作者：郭强李康徐薇储以微熊思东复旦大学免疫生物学研究所上海医学院免疫学系上海200032

背景与目的:已知新发现的半胱氨酸蛋白酶legumain可能参与肿瘤的发生发展。本研究检测了le-gumain在荷瘤组织及荷瘤与正常小鼠免疫细胞如脾脏T、B和巨噬细胞中的差异表达,为研究legumain在抗肿瘤免疫中的作用提供基础数据。方法:取正常... 详细信息

背景与目的:已知新发现的半胱氨酸蛋白酶legumain可能参与肿瘤的发生发展。本研究检测了le-gumain在荷瘤组织及荷瘤与正常小鼠免疫细胞如脾脏T、B和巨噬细胞中的差异表达,为研究legumain在抗肿瘤免疫中的作用提供基础数据。方法:取正常和4T1荷瘤的雌性BALB/c小鼠的肿瘤组织或脾细胞,分离巨噬细胞和T、B淋巴细胞,检测legumain的基因表达水平。结果:在荷瘤小鼠的肿瘤组织和淋巴器官均检测到高表达的legu-main,而且随着肿瘤进展,其表达水平相应提高;legumain除高表达于巨噬细胞外,脾脏中的淋巴细胞,特别是T淋巴细胞,与正常小鼠相比其legumain的表达水平显著升高。结论:荷瘤小鼠的肿瘤组织及其脾脏巨噬细胞和T细胞中高表达legumain,并且与肿瘤的发生发展呈正相关。

关键词： legumain 巨噬细胞 T细胞 B细胞

legumain通过PI3K/AKT通路促进乳腺癌侵袭和转移的研究

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Legumain通过PI3K/AKT通路促进乳腺癌侵袭和转移的研究

作者：杜祎祎天津医科大学

学位级别：硕士

背景:乳腺癌作为危害女性生命健康的首要肿瘤类型,已在多年前成为医学领域关注的重点之一。随着乳腺癌的早诊断、早治疗,及治疗方法的完善,我们成功地将乳腺癌患者的生存率大幅度提高。但乳腺癌的侵袭与转移仍是影响乳腺癌患者预后的重... 详细信息

背景:乳腺癌作为危害女性生命健康的首要肿瘤类型,已在多年前成为医学领域关注的重点之一。随着乳腺癌的早诊断、早治疗,及治疗方法的完善,我们成功地将乳腺癌患者的生存率大幅度提高。但乳腺癌的侵袭与转移仍是影响乳腺癌患者预后的重要因素之一。虽然乳腺癌的靶向治疗取得一定成效,但由于治疗靶点的缺乏,使靶向治疗的进展较缓慢。因此,探寻有效的生物标志物以及治疗靶点成为临床治疗乳腺癌亟待解决的问题。在课题的前期工作中我们发现,legumain(天冬酰胺内肽酶,AEP),作为半胱氨酸蛋白酶c13家族的成员,在包括乳腺癌的多种实体瘤中高度表达,并且有望成为新的肿瘤治疗靶标。我们在研究中发现高表达legumain是乳腺癌患者预后较差的指标,且legumain与乳腺癌淋巴结转移、PR状态、临床分期等临床病理指标及分子分型有显著相关。为了深入研究legumain与乳腺癌发生发展及侵袭转移的相关性,我们拟通过体内外实验,探讨legumain对乳腺癌细胞及组织中的影响,并初步研究legumain影响乳腺癌侵袭转移的分子机制。方法:我们通过体外及体内实验研究legumain对乳腺癌侵袭和转移的影响,并在细胞水平初步探讨legumain与肿瘤相关PI3K/Akt信号通路的关系。首先通过Western Blot检测多种乳腺癌细胞系中legumain的表达情况,筛选出legumain表达量较高的MDA-MB-231乳腺癌细胞系,体外建立稳定的过表达及敲低legumain的乳腺癌细胞株。通过划痕、迁移和侵袭等功能学实验研究,分析legumain对乳腺癌细胞侵袭转移能力的影响。然后,在BALB/c小鼠体内接种过表达和敲低legumain的乳腺癌细胞,观察小鼠体内肿瘤成瘤及转移情况。最后,在细胞水平上通过Western Blot实验、划痕、迁移和侵袭等功能学实验初步探究legumain与PI3K/Akt等肿瘤相关信号通路蛋白的相互作用关系。结果:legumain在多种乳腺癌细胞系中均呈高表达;在MDA-MB-231乳腺癌细胞中过表达legumain能增强细胞的侵袭和转移能力,而用legumain小分子抑制剂(AEPIs)干预后此能力降低;接种过表达legumain乳腺癌细胞的小鼠较其他组(接种敲低legumain乳腺癌细胞和过表达给AEPIs组)表现出明显的成瘤能力,且肺转移结节数有显著差异;在过表达legumain的乳腺癌细胞中,PI3K/Akt通路中p-PI3K、p-Akt的表达量显著增高,且干预legumain和PI3K小分子抑制剂(AEPIs和PI3KIs)后legumain表达量降低的同时,乳腺癌细胞的侵袭转移能力均降低。结论:legumain在体内外水平增强乳腺癌的侵袭与转移能力,并且这种能力可被legumain小分子抑制剂抑制。我们的初步研究表明,legumain促进乳腺癌侵袭与转移的分子机制与PI3K/Akt信号通路的激活有关,抑制该通路能降低legumain的表达,进而降低乳腺癌细胞的侵袭与转移。legumain的这一功能使它有望成为乳腺癌靶向治疗的新的分子靶点。

关键词：乳腺癌 legumain PI3K/Akt信号通路侵袭与转移