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leflunomide对异种肾移植(豚鼠/大白鼠)超急排斥反应的抑制效果

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肾脏病与透析肾移植杂志 1999年第3期8卷 226-227页

作者：王熹闵志廉朱有华王亚伟齐隽第二军医大学长征医院肾移植中心

目的：观察Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ对异种肾移植超急排斥反应的抑制效果。方法：用已经建立的异种异位肾移植超急排斥反应模型。术前１，３，５，７天开始分别给５组受鼠口服Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ１０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）。观察超急排... 详细信息

目的：观察Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ对异种肾移植超急排斥反应的抑制效果。方法：用已经建立的异种异位肾移植超急排斥反应模型。术前１，３，５，７天开始分别给５组受鼠口服Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ１０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）。观察超急排斥反应发生的时间。结果：术前服药时间少于３天的受鼠，其超急排斥反应发生的时间与对照组相比无明显变化；术前服药５天和７天的受鼠，移植肾的持续泌尿时间分别为９５８±２０９ｍｉｎ和２７２５±７６３ｍｉｎ，显著长于对照组。结论：Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ作为免疫抑制剂，在异种（豚鼠→大白鼠）肾移植实验研究中，可推迟、但不能消除异种超急排斥反应。

关键词：肾移植 leflunomide 超急性排斥反应异种移植

leflunomide可作为治疗严重异位性皮炎的新选择

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世界核心医学期刊文摘（皮肤病学分册） 2005年第1期1卷 8-8页

作者： Schmitt J. Wozel G. Pfeiffer C 张宪旗 Department of Dermatology Medical Faculty Carl Gustav Carus Technical University Dresden Fetscherstr. 74 01307 Dresden Germany Dr.

Background: Based on the increasing knowledge of T cellmediated pathogenesis in atopic dermatitis (AD). systemic immunosuppressive drugs are increasingly applied. The chronic, relapsing course of severeADnecessitates a drug, both efficacious and safe in long term application. leflunomide is a pyrimidine de novo synthesis inhibiting immunosuppressant exhibiting an extremely long in vivo half life of its active metabolite. Objectives: To evaluate the efficacy of leflunomide in long term treatment of AD. Methods: As a proof of principle, we treated two patients with severe AD, recalcitrant to different systemic treatment modalities, for 20 months with leflunomide (loading dose 100 mg daily during 3 days; maintenance dose 20 mg daily). At regular visits physical examination, eczema area and severity index (EASI), visual analogue scale (VAS) for itching, and laboratory findings were assessed with according adjustment of the leflunomide dose. Results: At the initiation of leflunomide therapy, both patients presented with almost erythrodermic AD (patient 1, EASI 40.0, VAS 10; patient 2, EASI 43.0, VAS 8). Partial remission was observed within 4 and 7 weeks, respectively, and maintained over 20 months (patient 1, median EASI 4.2, median VAS 2; patient 2, median EASI 8.4, median VAS 2) except for one episode of exacerbation in each case. In one patient, remissionwas stable even after cessation of drug dosing. Severe adverse eventswere ot observed. Conclusions: leflunomide was efficient in the long term treatment of recalcitrant AD. Controlled studies will be necessary to evaluate the subset of severe AD patients benefitingmost from this drug.

关键词：异位性皮炎 leflunomide 皮损消退免疫抑制剂细胞介导活性代谢产物红皮病体格检查药对不良反应

类风湿性关节炎药物leflunomide治疗干癣性关节炎

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世界核心医学期刊文摘（眼科学分册） 2002年第2期 158-158页

《临床类风湿学期刊》(Journal of Clinical Rheuma-tology 2001,7:366-370.)的最新研究报告指出,类风湿性关节炎治疗药物 leflunomide,或许可用来治疗多年不愈的牛皮癣或干癣性关节炎。截至目前,leflunomide(商品名:Arava)在治疗牛皮... 详细信息

《临床类风湿学期刊》(Journal of Clinical Rheuma-tology 2001,7:366-370.)的最新研究报告指出,类风湿性关节炎治疗药物 leflunomide,或许可用来治疗多年不愈的牛皮癣或干癣性关节炎。截至目前,leflunomide(商品名:Arava)在治疗牛皮癣及干癣性关节炎方面的效果还有待细探。该药目前主要的用途是治疗风湿性关节炎。研究人员针对 12名经常发作干癣性关节炎的患者,每位受测者都曾经对至少一种抗风湿药物的作用失去疗效反应。

关键词：干癣性关节炎 leflunomide 类风湿性关节炎商品名许可用研究报告受测者专科医师伊利诺州风湿科

DHODH抑制引起黑色素瘤细胞周期阻滞、自噬

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DHODH抑制引起黑色素瘤细胞周期阻滞、自噬

作者：刘力超河北医科大学

学位级别：硕士

目的:恶性黑色素瘤(Malignant melanoma,MM)是起源于神经嵴黑色素细胞的高度恶性肿瘤,易转移,预后差。近年来,我国恶性黑色素瘤发病率迅速增长。多数早期患者能够通过手术得到治愈,但对于中晚期患者,标准化疗效果欠佳,因此探索高效低毒... 详细信息

目的:恶性黑色素瘤(Malignant melanoma,MM)是起源于神经嵴黑色素细胞的高度恶性肿瘤,易转移,预后差。近年来,我国恶性黑色素瘤发病率迅速增长。多数早期患者能够通过手术得到治愈,但对于中晚期患者,标准化疗效果欠佳,因此探索高效低毒的新方法尤为重要。二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)存在于人类线粒体内膜,是一种含铁的黄素依赖酶,在嘧啶从头合成途径中起着关键的作用[1]。DHODH抑制剂影响嘧啶合成,早在1959年就被证明可以抑制肿瘤[1]。来氟米特(leflunomide)是一种5基异恶唑酰胺衍生物,是第一个被批准用于临床治疗的DHODH抑制剂。近年来,不论是在体外细胞培养还是动物模型研究中,DHODH的失活或者下调可以明显抑制肿瘤的增殖,尤其是在黑色素瘤[2]。因此DHODH可能成为新的肿瘤治疗靶点,leflunomide有望成为新型肿瘤靶向治疗药物。但来氟米特在黑色素瘤中的作用尚无报道,因此本研究通过观察leflunomide抑制DHODH及干涉DHODH两种方法对恶性黑色素瘤细胞A375和MV3增殖、周期、死亡的影响,探索抑制DHODH对软琼脂克隆形成和荷瘤小鼠体内肿瘤生长的抑制情况,进一步探究抑制DHODH引起肿瘤细胞增殖抑制、死亡的机制。方法:1采用台盼蓝染色计数法、MTT(四甲基偶氮唑蓝)比色法分析不同浓度的leflunomide(0μM、50μM、100μM、200μM)分别在24h、48h、72h、96h四个时间点对人黑色素瘤细胞增殖抑制作用,同时应用Brd U免疫荧光对leflunomide及干涉DHODH抑制A375和MV3细胞增殖情况进行分析;2应用PI单染流式细胞技术、Western Blot分析检测leflunomide及干涉DHODH对细胞周期的影响;3通过Annexin VITC/PI双染流式细胞分析和Hoechst 33342染色验证leflunomide是否能诱导黑色素瘤细胞凋亡;4采用Western Blot、免疫荧光和GFPc3B瞬转实验验证leflunomide是否诱导A375和MV3细胞发生自噬;5通过细胞周期分析及Western Blot分析补充外源性尿嘧啶或者过表达DHODH后是否可以挽救细胞周期阻滞及自噬;6软琼脂克隆形成分析和小鼠体内成瘤实验验证leflunomide是否能抑制黑色素瘤细胞A375和MV3的成瘤能力。结果:1细胞计数和MTT结果显示leflunomide能抑制A375细胞增殖,并呈现明显的剂量依赖关系;Brd U免疫荧光染色进一步证实,与DMSO对照组相比,leflunomide处理组Brd U阳性细胞百分比显著降低;2 PI单染流式细胞分析显示:与DMSO对照组相比,leflunomide处理组细胞周期S期比例显著增加,而G0/G1期比例相应减少,通过Western Blot发现处理组周期蛋白CDK2,cyclin A2表达水平相应降低,外源性尿嘧啶可以挽救这种周期阻滞;3通过显微镜下形态学观察发现leflunomide处理组中A375细胞出现明显的凋亡形态改变,Annexin VITC/PI双染染流式细胞分析显示在A375细胞中leflunomide处理组出现明显的凋亡;而在MV3细胞中DMSO对照组及leflunomide处理组中都没有明显凋亡;4 Western Blot结果显示与DMSO对照组相比leflunomide可诱导A375和MV3细胞中LC3B降解成LC3B,使细胞发生自噬。免疫荧光及GFPc3B结果显示与DMSO对照组相比,leflunomide处理组可见明显点状LC3B聚集;实验组与对照组LC3B阳性细胞百分比有显著性差异,5台盼蓝染色计数和MTT结果均显示通过sh RNA技术干涉DHODH可以抑制A375和MV3细胞增殖;Brd U免疫荧光染色进一步证实,与scramble对照组相比,干涉DHODH后Brd U阳性细胞百分比显著降低;6 PI单染流式细胞技术分析显示:与scramble对照组相比,干涉DHODH后细胞周期S期比例显著增加,而G0/G1期细胞所占比例显著降低,通过Western Blot发现处理组周期蛋白CDK2,cyclin A2表达水平相应降低。外源性尿嘧啶或者过表达DHODH可以挽救这种周期阻滞;7通过显微镜下形态学观察、Hoechst 33342染色发现,PI单染流式细胞分析显示在scramble对照组或干涉DHODH组的A375和MV3细胞中均没有明显凋亡;8 Westernlot结果显示与scramble对照组相比干涉DHODH组可诱导A375和MV3细胞中LC3B降解成LC3B,使细胞发生自噬。免疫荧光及GFPc3B结果显示实验组与对照组之间

关键词：恶性黑色素瘤 leflunomide 二氢乳清酸脱氢酶细胞周期自噬

来氟米特治疗类风湿关节炎药物基因组学研究进展

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中华风湿病学杂志 2018年第5期22卷 334-336页

作者：郭明慧吕爽黄晶王贵肖诚北京中医药大学中医学院 100029 中日友好医院临床医学研究所

来氟米特（leflunomide）是一种具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，体内活性主要通过其活性代谢产物（A771726）而产生，其作用机制主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）的活性。临床上常用于治疗RA、SL... 详细信息

来氟米特（leflunomide）是一种具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，体内活性主要通过其活性代谢产物（A771726）而产生，其作用机制主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）的活性。临床上常用于治疗RA、SLE等自身免疫病。

关键词：来氟米特药物基因组学类风湿关节炎 leflunomide 治疗 A771726 抗增殖活性活性代谢产物

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来氟米特对肾癌细胞增殖和凋亡的影响

来氟米特对肾癌细胞增殖和凋亡的影响

作者：黄巧丽浙江师范大学

学位级别：硕士

背景：来氟米特(leflunomide, LEF)为合成序号为HWA2486的异恶唑类药物,又名N-(4-三氟-甲苯)-5-甲基异嗯唑-4-咪唑羧酰胺,分子结构为C12H9F3N2O2,分子量270.2。是一种以治疗类风湿关节炎(RA)为主的抗增殖活性免疫抑制剂。丙二酸次氮酰胺... 详细信息

背景：来氟米特(leflunomide, LEF)为合成序号为HWA2486的异恶唑类药物,又名N-(4-三氟-甲苯)-5-甲基异嗯唑-4-咪唑羧酰胺,分子结构为C12H9F3N2O2,分子量270.2。是一种以治疗类风湿关节炎(RA)为主的抗增殖活性免疫抑制剂。丙二酸次氮酰胺(A771726)是LEF在细胞内发挥药效的代谢产物。A771726可逆地抑制二氢乳氢酸脱氢酶(DHODH)的活性,DHODH失活将影响活化淋巴细胞的嘧啶合成过程。除此之外,A771726还会抑制NF-κB的激活,影响黏附分子的表达,例如细胞间粘附因子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和基质金属蛋白酶(MMP1)等。与某些抗肿瘤药物机制类似。我们推测LEF对肾癌细胞的增殖和凋亡可能具有一定的影响作用。研究内容：探究肾癌细胞用LEF处理后,其增殖和凋亡的变化情况。并深入分析LEF对肾癌细胞的作用机制。研究方法：肾癌细胞株786-0和Caki-2作为实验材料,用不同浓度的LEF(50、100、200gM)处理不同的时间(24、48、72 h),加0.1%的DMSO的组作为对照。***对肾癌细胞增殖的影响的检测采用MTS实验,EdU掺入实验和细胞克隆形成实验。LEF对肾癌细胞内相关周期蛋白的影响检测采用流式细胞仪检测细胞周期实验和蛋白印迹实验。***对肾癌细胞凋亡的影响检测采用流式细胞术检测细胞凋亡实验,LEF对肾癌细胞内相关凋亡蛋白的表达的影响的检测采用蛋白印迹实验,LEF对肾癌细胞自噬的影响的检测采用质粒转染实验。3.蛋白印迹实验,细胞免疫化学实验和实时荧光定量PCR实验分析LEF处理Caki-2细胞后,β-catenin, c-Myc, Wnt3a,Wnt1等的表达,采用蛋白印迹实验和流式细胞技术检测使用信号转导通路制剂或改变信号转导通路关键蛋白β-catenin的量后肾癌细胞对LEF敏感性的变化,采用基因芯片技术进一步检测和验证LEF对肾癌细胞内信号转导通路相关基因表达的影响。研究结果：***对肾癌细胞增殖的影响MTS实验结果表明,不同浓度的LEF作用于Caki-2细胞和786-0细胞48 h后,细胞活力都剂量依赖性降低,但Caki-2细胞对LEF的作用更为敏感。LEF浓度≥100μM时,细胞活力显著降低,并且具有时间依赖性。Caki-2细胞用不同浓度的LEF处理48 h后,用EdU掺入法检测DNA的合成,以检测细胞的增殖活力,结果显示,阳性细胞的数量以剂量依赖的方式显著减少。细胞克隆形成实验进一步显示,在药物处理过程中,LEF浓度超过50μM时几乎完全抑制细胞克隆的形成。LEF处理后,细胞内周期相关蛋白CyclinA, CyclinD1和CDK2表达下降,而作为CDK的抑制因子,p21蛋白表达增加,Caki-2细胞发生S期细胞周期阻滞。***引发肾癌细胞凋亡和自噬LEF能够介导肾癌细胞发生凋亡,在200μM的浓度下,凋亡最显著,此时PARP-1和Caspase-3出现了剪切片段。Bcl-2和APE/REF-1这些抗凋亡蛋白的表达降低,而另一抗凋亡蛋白Bcl-xl的表达在药物处理后几乎不受影响,同时Bax作为促凋亡蛋白表达增加。此外,转染LC3-GFP质粒的Caki-2细胞经LEF处理后,原本弥漫的LC3-GFP在细胞质中成簇积累,呈现斑块状。表明细胞发生了自噬。在50μM的LEF组虽然不能观察到明显的细胞凋亡现象,却能观察到明显的自噬现象。蛋白印迹实验也检测到P62蛋白随LEF浓度增加而减少以及表达升高的自噬蛋白LC3-Ⅱ。***对肾癌细胞作用机制的研究结果(1)高浓度LEF影响Caki-2细胞内β-catenin的表达水平。这种影响主要表现为改变P-catenin蛋白的量,而不是其在mRNA水平上的表达。β-catenin基因下游的一个癌基因c-Myc,不但在蛋白水平上表达减少,在mRNA水平上表达也显著下调。除此之外,LEF处理Caki-2细胞一定的时间后,可以看到细胞内的β-catenin蛋白出核,并且在细胞质内呈现浓聚点状分布。以上这些实验数据充分表明了LEF可以在肾癌细胞内抑制经典Wnt/β-catenin信号转导通路的活化。(2)LEF与蛋白质合成抑制剂环己酰亚胺(CHX)共同处理加强了Caki-2细胞内β-catenin蛋白的降解程度,泛素化抑制剂MG-132与LEF共处理Caki-2细胞,能够反转LEF对β-catenin蛋白表达的抑制作用,但自噬抑制剂HCQ却不能。说明在LEF处理后蛋白降解作用使Caki-2细胞内β-catenin蛋白数量降低。蛋白印迹实验表明,100μM和200μM的LEF处理有效地抑制了Caki-2细胞内AKT激酶的磷酸化。因此,LEF诱导β-catenin蛋白的降解

关键词： leflunomide 肾癌细胞增殖凋亡

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促进病情改善的新型抗风湿药物

国外医学情报 2002年第5期23卷 30-30,33页

作者：龙仕柏

据纽约Albang风湿病中心报道,在过去2年间,三种新型的可促进病情改善的抗风湿药物(DMARDS)已得到认可,这些药物分别是:lefluno-mide,etanercept和imfliximab。随机的对照研究已证实这些药物与安慰剂相比较是有效的。leflunomide Lefluno... 详细信息

据纽约Albang风湿病中心报道,在过去2年间,三种新型的可促进病情改善的抗风湿药物(DMARDS)已得到认可,这些药物分别是:lefluno-mide,etanercept和imfliximab。随机的对照研究已证实这些药物与安慰剂相比较是有效的。leflunomide leflunomide是唯一获准的经传统口服途径给药的新型DMARD。leflunomide 补特异地作为一种免疫抑制剂加以开发研制,在应用于风湿性关节炎病人之前,已在几种自身免疫性疾病的动物模型中加以验证。leflunomide可通过线粒体内的嘧啶生物合成途径抑制二氢旋转脱氢酶而起作用。

关键词：新型抗风湿药物抗风湿病药 leflunomide Etanercept

Is non-biological treatment of rheumatoid arthritis as good as biologics?

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World Journal of Orthopedics 2015年第2期6卷 278-283页

作者： Jyoti Ranjan Parida Durga Prasanna Misra Anupam Wakhlu Vikas Agarwal Department of Clinical Immunology Sanjay Gandhi Postgraduate Institute of Medical Sciences Department of Rheumatology King George’s Medical University

The management of rheumatoid arthritis(RA) in the past three decades has undergone a paradigm shift from symptomatic relief to a "treat-to-target" approach. This has been possible through use of various conventional and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs(DMARDs) which target disease pathogenesis at a molecular level. Cost and infection risk preclude regular use of biologics in resource-constrained settings. In therecent years, evidence has emerged that combination therapy with conventional DMARDs is not inferior to biologics in the management of RA and is a feasible cost-effective option.

关键词： Rheumatoid arthritis Disease modifying drugs Biologics Methotrexate Sulfasalazine leflunomide Cyclosporine Hydroxychloroquine Tumor necrosis factor Remission Radiologic outcome