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Activation of metabotropic glutamate receptor 1 regulates hippocampal CA1 region excitability in rats with status epilepticus by suppressing the HCN1 channel

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Neural Regeneration Research 2023年第3期18卷 594-602页

作者： Xiao-Dan Luo Tao Xiang Si-Jun Li Mei-Gang Ma Mei-Ling Chen Yuan Wu Department of Neurology First Affiliated Hospital of Guangxi Medical UniversityNanningGuangxi Zhuang Autonomous RegionChina Department of Neurology First Affiliated Hospital of University of South ChinaHengyangHunan ProvinceChina Department of Neurology Affiliated Hospital of Guilin Medical UniversityGuilinGuangxi Zhuang Autonomous RegionChina

Dysregulation of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation(HCN)channels alters neuronal excitability.However,the role of HCN channels in status epilepticus is not fully understood.In this study,we established rat models of pentylenetetrazole-induced status epilepticus.We performed western blot assays and immunofluorescence staining.Our results showed that HCN1 channel protein expression,particularly HCN1 surface protein,was significantly decreased in the hippocampal CA1 region,whereas the expression of HCN2 channel protein was unchanged.Moreover,metabolic glutamate receptor 1(mGluR1)protein expression was increased after status epilepticus.The mGluR1 agonist(RS)-3,5-dihydroxyphenylglycine injected intracerebroventricularly increased the sensitivity and severity of pentylenetetrazole-induced status epilepticus,whereas application of the mGluR1 antagonist(+)-2-methyl-4-carboxyphenylglycine(ly367385)alleviated the severity of pentylenetetrazole-induced status epilepticus.The results from double immunofluorescence labeling revealed that mGluR1 and HCN1 were co-localized in the CA1 region.Subsequently,a protein kinase A inhibitor(H89)administered intraperitoneally successfully reversed HCN1 channel inhibition,thereby suppressing the severity and prolonging the latency of pentylenetetrazole-induced status epilepticus.Furthermore,H89 reduced the level of mGluR1,downregulated cyclic adenosine monophosphate(cAMP)/protein kinase A expression,significantly increased tetratricopeptide repeat-containing Rab8b-interacting protein(TRIP8b)(1a-4)expression,and restored TRIP8b(1b-2)levels.TRIP8b(1a-4)and TRIP8b(1b-2)are subunits of Rab8b interacting protein that regulate HCN1 surface protein.

关键词： (RS)-3,5-dihydroxyphenylglycine CA1 region excitability H89 HCN1 channel ly367385 mGluR1 pentylenetetrazole status epilepticus

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ly367385对谷氨酸钠及缺糖缺氧引起的培养小鼠大脑皮层神经元损伤的保护作用

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中国康复理论与实践 2005年第12期11卷 975-977,i0002页

作者：董丽萍韩明袁芳北京市神经外科研究所北京市100050

目的观察ly367385对谷氨酸钠(Glu)及缺糖缺氧(OGD)引起的小鼠大脑皮层神经元损伤的保护作用。方法以细胞乳酸脱氢酶(LDH)漏出、光镜下细胞形态变化为指标,观察培养液中加入Glu或因OGD引起的神经元损伤,以及ly367385的保护作用;用免疫细... 详细信息

目的观察ly367385对谷氨酸钠(Glu)及缺糖缺氧(OGD)引起的小鼠大脑皮层神经元损伤的保护作用。方法以细胞乳酸脱氢酶(LDH)漏出、光镜下细胞形态变化为指标,观察培养液中加入Glu或因OGD引起的神经元损伤,以及ly367385的保护作用;用免疫细胞化学和免疫荧光染色法检测神经元代谢型谷氨酸受体1α(mGluR1α)的表达。结果OGD1h或0.1mmol/L的Glu可明显造成神经元损伤,使LDH漏出明显增加(Ply367385(50μmol/L)可明显拮抗OGD或Glu引起的神经元损伤,使LDH漏出明显减少(Ply367385通过拮抗mGluR1α保护神经元。

关键词：神经元谷氨酸缺糖缺氧代谢型谷氨酸受体1α ly367385

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mGluR1选择性拮抗剂ly367385对脑星形胶质细胞Na^＋-K^＋-ATP酶和Ca^2＋-Mg^2＋-ATP酶的影响

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胃肠病学 2009年第1期14卷 35-38页

作者：唐映梅包维民陈学平尤丽英杨婧杨晋辉昆明医学院第二附属医院肝胆胰内科／肝病中心 650101 云南省第一人民医院普外一科

背景：脑星形胶质细胞肿胀是肝衰竭时脑水肿的特征,但其机制尚未完全阐明。目的：研究代谢型谷氨酸受体1亚型（mGluR1）选择性拮抗剂ly367385对脑星形胶质细胞Na^＋-K^＋-ATP酶和Ca^2＋-Mg^2＋-ATP酶的影响。方法：分离、培养小鼠脑星... 详细信息

背景：脑星形胶质细胞肿胀是肝衰竭时脑水肿的特征,但其机制尚未完全阐明。目的：研究代谢型谷氨酸受体1亚型（mGluR1）选择性拮抗剂ly367385对脑星形胶质细胞Na^＋-K^＋-ATP酶和Ca^2＋-Mg^2＋-ATP酶的影响。方法：分离、培养小鼠脑星形胶质细胞,分为谷氨酸组、谷氨酸＋ly367385组、谷氨酸＋DMSO组和空白对照组,以定磷法检测Na^＋-K^＋-ATP酶和Ca^2＋-Mg^2＋-ATP酶活性,以高效液相色谱法测定ATP含量。结果：与空白对照组相比,谷氨酸组、谷氨酸＋ly367385组和谷氨酸＋DMSO组Na^＋-K^＋-ATP酶活性、Ca^2＋-Mg^2＋-ATP酶活性和ATP水平显著降低（P〈0.05）;谷氨酸＋ly367385组和谷氨酸＋DMSO组显著高于谷氨酸组（P〈0.001）,两组间则无明显差异。结论：mGluR1选择性拮抗剂ly367385可提高Na^＋-K^＋-ATP酶和Ca^2＋-Mg^2＋-ATP酶活性,减少ATP消耗,从而有效保护脑星形胶质细胞,有望成为预防和治疗肝性脑病的药物。

关键词：谷氨酸 ly367385 星形细胞 Na+K+交换ATP酶 Ca2+Mg2+ATP酶

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代谢型谷氨酸受体1亚型（mGluR1）与肝性脑病的关系及其拮抗剂作用研究

代谢型谷氨酸受体1亚型（mGluR1）与肝性脑病的关系及其拮抗剂作...

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作者：陈学平昆明医学院

学位级别：硕士

目的:观察氨、谷氨酸培养的神经元和星形胶质细胞代谢型谷氨酸受体1亚型(mGluRla)的表达和mGluRla拮抗剂作用:观察细胞形态改变及钙离子变化:比较mGluRla大鼠急性肝功能衰竭脑组织中表达差异,以及mGluRla拮抗剂ly367385对肝衰竭脑水肿... 详细信息

目的:观察氨、谷氨酸培养的神经元和星形胶质细胞代谢型谷氨酸受体1亚型(mGluRla)的表达和mGluRla拮抗剂作用:观察细胞形态改变及钙离子变化:比较mGluRla大鼠急性肝功能衰竭脑组织中表达差异,以及mGluRla拮抗剂ly367385对肝衰竭脑水肿的作用;探讨肝性脑病的发生与mGluRla的关系和mGluRla拮抗剂的治疗作用,并为今后新型抗肝性脑病的药物应用提供研究方向和理论基础。方法:通过氨和谷氨酸培养的神经元和星形胶质细胞观察mGluRla的表达,用倒置相差显微镜和电镜观察细胞形态及超微结构;利用流式细胞仪进行细胞凋亡和坏死定量;用Fluo-3/Am荧光探针观察细胞内钙离子变化;以及在加用ly367385后上述指标的变化。采用硫代乙酰胺(thioacetamideTAA)建立急性肝功能衰竭((ALF)模型,测定动脉血氨值:HE染色及电镜观察脑组织细胞形态及亚细胞结构变化:免疫组化观察脑组织mGluRla表达,并与正常组进行比较。肝衰竭大鼠侧脑室注射ly367385或生理盐水后观察脑组织病理形态改变及脑组织含水量测定。结果:在星形胶质细胞和神经元上均可观察到mGluRla表达,尤以神经元明显,氨和谷氨酸可致培养的神经元和星形胶质细胞凋亡和坏死,细胞内钙离子浓度增高,LDH漏出量增加,ly367385可减轻氨和谷氨酸培养的神经元和星形胶质细胞的凋亡和坏死,使LDH漏出明显减少,抑制细胞内钙离子的的增加。通过使用硫代乙酰胺成功建立了急性肝功能衰竭肝性脑病模型,与对照组相比,急性肝衰竭组有严重的肝性脑病表现,病理上伴随明显脑细胞水肿;脑组织中mGluRla表达增多。肝衰竭大鼠脑室内注射ly367385可减轻神经元和星形胶质细胞的肿胀,在一定程度上减少脑组织含水量。结论:1.氨和谷氨酸可致培养的神经元和星形胶质细胞凋亡和坏死,细胞内钙离子浓度增高,LDH漏出量增加,与代谢型谷氨酸受体激活有关。2.ly367385细胞保护作用与拮抗mGluRla受体及减少细胞内钙离子的释放,并减轻氨和谷氨酸引起的星形胶质细胞和神经元的凋亡和坏死有关;3.TAA能成功制成急性肝衰竭实验模型,在急性肝衰竭组出现明显的脑病和脑水肿表现。4.急性肝衰竭大鼠脑组织内mGluRla表达水平升高,与肝衰竭大鼠脑水肿和肝性脑病发生有关;5.ly367385对肝衰竭脑水肿有一定的治疗作用,需进一步深入研究以以mGluRl为作用靶点的药物,为肝性脑病的治疗提供新的手段和方法。

关键词：急性肝衰竭大鼠星形胶质细胞神经元代谢型谷氨酸受体1亚型(mGluR1) ly367385 脑水肿肝性脑病

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Electrophysiological effects of groupⅠmetabotropic glutamate receptors on globus pallidus neurons in normal and parkinsonian rats

Electrophysiological effects of groupⅠmetabotropic glutamat...

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中国神经科学学会第四次会员代表大会暨第八届全国学术会议

作者： Xiang-Rong SUN,Lei CHEN~* Department of Physiology,Faculty of Medicine,Qingdao University,Qingdao,266071 China

＜正＞Objective The globus pallidus plays a critical role in movement regulation.Morphological studies have shown that group I mGluRs（both mGluR1 and mGluR5） are strongly expressed in the globus pallidus.These receptors have also been implicated as therapeutic targets for Parkinson’s disease.Up to now,little is known about the electrophysiological effects of activating group I mGluRs on the globus pallidus neurons in vivo.The aim of the present study was to investigate the effects of（R,S）-3,5-Dihydroxyphenylglycine（DHPG）,a selective agonist of group I mGluRs,on the firing rate of globus pallidus neurons in normal and 6-hydroxydopamine（6-OHDA） lesioned parkinsonian rats.Methods Single unit extracellular recording was used in this study.Results（1） Micropressure ejection of DHPG increased the spontaneous firing rate of globus pallidus neurons by 64.8%in normal rats.（2） Micropressure ejection of ly367385（antagonist of mGluR1） or MPEP（antagonist of mGluR5） alone had no effect on the firing rate of globus pallidus neurons.Furthermore, the excitatory effects of DHPG could be blocked by ly367385 but could not be blocked by MPEP.（3） In 6-OHDA lesioned parkinsonian rats,DHPG increased the spontaneous firing rate of globus pallidus neurons by 40.3%on the unlesioned side,but had no significant effect on the lesioned side.Conclusion Group I mGluRs produces excitatory effects on globus pallidus neurons via mGluR1.The activity of pallidal group I mGluRs may be decreased under parkinsonian state.This finding may provide a rationale for further investigations into the potential of pallidal mGluRs system in the pathogenesis and treatment of Parkinson’s disease.

关键词： group I mGluRs single unit recording DHPG MPEP ly367385 globus pallidus Parkinson’s disease

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