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新型lxr激动剂的设计与合成

新型LXR激动剂的设计与合成

作者：王丽伶河北科技大学

学位级别：硕士

肝脏X受体(liver Xreceptors lxrs)是核受体家族成员,起初作为胆固醇调节因子被报道,因在肝脏中表达丰富而得名,lxr与配体结合后被激活,与视黄醛X受体(RXR)结合成异二聚体(lxr/XRX),然后和靶基因启动子内的lxrEs结合,诱导靶基因表达。LX... 详细信息

肝脏X受体(liver Xreceptors lxrs)是核受体家族成员,起初作为胆固醇调节因子被报道,因在肝脏中表达丰富而得名,lxr与配体结合后被激活,与视黄醛X受体(RXR)结合成异二聚体(lxr/XRX),然后和靶基因启动子内的lxrEs结合,诱导靶基因表达。lxr与内源性配体或人工合成配体结合并激活,能够诱导调节胆固醇代谢、脂质代谢、糖代谢、巨噬细胞的免疫与炎症反应等一系列基因的表达,所以lxr是治疗人类疾病的重要靶点。本论文选取lxr激动剂1,2,4-噁二唑衍生物为先导化合物,参照部分已报道lxr激动剂,采用生物电子等排原理和结构替换技术设计了目标化合物,将先导化合物的噁二唑环改成噻唑环,侧链选取参考部分已知lxr激动剂的结构侧链。共设计了十四个未见报道的新型lxr激动剂WLL-A1-WLL-A7及WLL-B1-WLL-B7。选取WLL-A1及WLL-B1为代表利用计算机辅助设计软件与lxr的晶体进行对接,结果显示其二者可以很好的结合。本论文改进了先导化合物1,2,4-噁二唑衍生物的合成路线,使总收率达到了14.33%,参考先导化合物合成路线,采用模拟类推及逆合成分析法确定了四条lxr激动剂的合成路线:以4-氟-3-(三氟甲基)苄腈为起始原料,经过硫胺化反应、环合反应生成噻唑环中间体,再通过取代反应、脱保护反应、还原氨化反应、氧化反应、亚砜亚胺化反应得到lxr激动剂。

关键词： lxr激动剂肝X受体噻唑环 1,2,4-噁二唑衍生物设计合成

lxr激动剂3β-羟基-5α、6α仪环氧胆酸甲酯对血管内皮细胞ABCA1、lxrα表达的影响

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中国新医药 2004年第9期3卷 11-14页

作者：颜伟胡厚源周林张同欣刘旭东第三军医大学西南医院400038 第三军医大学科研部

目的初步研究lxrα激动剂3β-羟基-5α、6α环氧胆酸甲酯(Methyl 3β—hydroxy-5α、6α-epoxycholanate MHEC）对体外培养的人ECV-304血管内皮细胞ABCA1mRNA、lxrαmRNA表达的影响，探寻血管内皮细胞中lxr途径激活的机制及意义，并为国... 详细信息

目的初步研究lxrα激动剂3β-羟基-5α、6α环氧胆酸甲酯(Methyl 3β—hydroxy-5α、6α-epoxycholanate MHEC）对体外培养的人ECV-304血管内皮细胞ABCA1mRNA、lxrαmRNA表达的影响，探寻血管内皮细胞中lxr途径激活的机制及意义，并为国产lxr激动剂MHEC作为临床药物应用的可能性提供实验依据。方法以ECV-304血管内皮细胞株为研究对象，应用RT-PCR方法栓测lxr激动剂MHEC作用前后细胞ABCAlmtLNA、lxrαmRNA表达的变化，应用免疫组化S-P法检测MHEC对ECV-304细胞ABCA1蛋白表达的影响。结果MHEC能够显著上调血管内皮细胞中ABCA1、lxrα基因的表达，并呈时间和剂量依赖性。实验证实血管内皮细胞中存在lxrα基因的自身激活机制。结论MHEC是一种强力有效的lxr激动剂，能以剂量和时间依赖的方式上调血管内皮细胞中ABCA1和lxrα基因的表达。

关键词： lxr激动剂 3β-羟基-5α 6α仪环氧胆酸甲酯内皮细胞 ABCA1 lxrα 基因表达 lxr途径

肝X受体激动剂直接激活肝细胞NgBR的表达

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合肥工业大学学报（自然科学版） 2024年第6期47卷 784-789,817页

作者：贺晓雨马佳玲闫亚丽陈元利合肥工业大学食品与生物工程学院安徽合肥230601

Nogo-B受体(Nogo-B receptor,NgBR)参与脂肪肝和胰岛素敏感性的形成,但是并不清楚肝X受体(liver X receptor,lxr)激动剂是否能够调控NgBR的表达。文章使用人工合成的lxr激动剂(T0901317和GW3965)分析其对肝源细胞系中NgBR表达的影响,构... 详细信息

Nogo-B受体(Nogo-B receptor,NgBR)参与脂肪肝和胰岛素敏感性的形成,但是并不清楚肝X受体(liver X receptor,lxr)激动剂是否能够调控NgBR的表达。文章使用人工合成的lxr激动剂(T0901317和GW3965)分析其对肝源细胞系中NgBR表达的影响,构建正常或突变NgBR启动子,通过双荧光素酶报告基因系统检测lxr激动剂对启动子活性的影响;采用CRISPR-CAS9方法建立lxrα或lxrβ基因敲除的HepG2细胞系,通过Western Blot检测相关基因的表达变化;向ApoE-/-小鼠腹腔注射lxr激动剂T0901317,分析小鼠肝脏中NgBR的表达变化。结果发现,lxr激动剂能够通过激活lxr促进NgBR蛋白的表达,该诱导作用是以lxrE依赖的方式进行的,并且lxr的表达发挥着重要作用。在体内实验中,也证明了lxr激动剂T0901317上调NgBR蛋白表达。结果表明,NgBR是lxr的靶蛋白,lxr通过结合NgBR启动子lxrE序列促进其转录和翻译。

关键词：肝X受体(lxr) Nogo-B受体(NgBR) lxr激动剂肝脏

lxr对新生小鼠炎症模型中脑中缝背核内5-HT表达的调节作用

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免疫学杂志 2015年第1期31卷 36-40页

作者：王颖高君伟赵敬会杨振慧范晓棠第三军医大学组织胚胎学教研室重庆400038

目的观察激活肝脏X受体对LPS致新生小鼠中脑中缝背核(dorsal raphe nucleus,DRN)内炎症反应的调节作用。方法采用小胶质细胞标记物(ionized calcium binding adapter molecule 1,Iba-1),5-hydroxytryptamine(5-HT)能神经元细胞标记物serotonin及tryptophan hydroxylase(TPH),运用免疫荧光方法检测lxr激动剂TO901317处理对出生后第12天LPS诱发的中脑DRN内小胶质细胞活化的影响及对5-HT能神经元的调节作用,采用ELISA法测定中脑内TNF-α的水平。结果新生小鼠LPS刺激可导致中脑DRN处Iba-1标记的小胶质细胞及serotonin、TPH标记的5-HT能神经元细胞数量显著增加(Plxr受体激活能有效抑制中脑DRN处神经炎症反应,并抑制5-HT神经递质的分泌。

关键词： lxr激动剂中缝背核小胶质细胞 5-HT能神经元细胞

TO901317对酒精致新生小鼠大脑白质内炎症反应的调节作用

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免疫学杂志 2012年第12期28卷 1024-1027页

作者：徐培杨阳唐小童赵美娜杨振慧王颖范晓棠第三军医大学组织胚胎学教研室重庆400038

目的观察肝脏X受体非选择性激动剂TO901317对酒精致新生小鼠大脑白质内炎症反应的调节作用。方法分别采用少突胶质前体细胞标记物血小板源性生长因子受体α(PDGFR-α),星形胶质细胞标记酸性纤维胶原蛋白(glial fibrillary acidprotein,G... 详细信息

目的观察肝脏X受体非选择性激动剂TO901317对酒精致新生小鼠大脑白质内炎症反应的调节作用。方法分别采用少突胶质前体细胞标记物血小板源性生长因子受体α(PDGFR-α),星形胶质细胞标记酸性纤维胶原蛋白(glial fibrillary acidprotein,GFAP),小胶质细胞标记物(tomato-lectin),运用免疫组织化学方法检测lxr激动剂TO901317对出生后第6天(P6)酒精致小鼠大脑胼胝体处白质炎症反应的作用及少突胶质前体细胞的调节作用。结果新生小鼠(P5)酒精暴露使脑白质处PDGFR-标记的少突胶质前体细胞数量显著减少(Plxr受体激活能有效抑制大脑白质神经炎症反应,并促进少突胶质前体细胞存活。

关键词： lxr激动剂星形胶质细胞小胶质细胞少突胶质前体细胞胼胝体

肝脏X受体激动剂相关阿尔茨海默病的关键基因和信号通路研究

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中国神经免疫学和神经病学杂志 2020年第4期27卷 291-297页

作者：唐圣桃周芳伊唐甜甜熊桂兰戚晓昆郴州市第一人民医院 423000 中南大学湘雅二医院药学部 410000 深圳市南山区人民医院 518000 中国人民解放军总医院第六医学中心 100000

目的探索肝脏X受体(lxr)激动剂相关阿尔茨海默病(AD)的分子机制,为AD治疗的研究提供指导。方法自GEO数据库中下载数据集GSE31624的原始基因芯片数据,按照AD动物模型(Tg2576小鼠)的处理方法(注射和不注射lxr激动剂苯甲磺酰胺),将所有样... 详细信息

目的探索肝脏X受体(lxr)激动剂相关阿尔茨海默病(AD)的分子机制,为AD治疗的研究提供指导。方法自GEO数据库中下载数据集GSE31624的原始基因芯片数据,按照AD动物模型(Tg2576小鼠)的处理方法(注射和不注射lxr激动剂苯甲磺酰胺),将所有样本的基因芯片数据分为lxr组和AD组两组,每组11只。对原始数据进行标准化,用R语言中的Limma包通过贝叶斯检验分析得到差异表达基因(DEGs)。之后利用DAVID数据库对DEGs进行基因本体论(GO)分析,通过KEGG数据库对DEGs进行通路富集分析,并利用STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络,通过Cytoscape软件进行可视化处理,利用CytoHubba插件分析得到互作强度最高的基因(Hub基因)。结果总共得到665个DEGs,其中上调基因284个,下调基因381个。GO分析结果表明,DEGs主要位于乙酰胆碱门控通道复合物,其功能主要集中于突触传递、脂蛋白运输、细胞内信号转导的正调节和神经肌肉突触传递等过程。KEGG分析结果显示Ras信号通路、5-腺嘌呤核苷酸(AMP)依赖的蛋白激酶(AMPK)信号通路、Janus激酶(Jak)-信号转导与转录激活剂(STAT)信号通路、磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶(PI3K)-胸腺嘧啶核苷激酶(AKT)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路等信号通路在lxr激动剂治疗AD的机制中发挥着重要的作用。通过PPI网络分析共得到Cftr、Lrp2、Rnf144b、Tfrc、Uba52、Slc18a3、Aak1、Dvl2、Dab2、Arpc5、Ube4a、Trim71、Asb1、Ube2v2、Rnf220和Asb17等16个Hub基因。结论通过分析lxr激动剂治疗AD相关的基因芯片数据,发现了可能发挥重要作用的Cftr、Lrp2、Rnf144b、Tfrc、Uba52、Slc18a3、Aak1、Dvl2、Dab2、Arpc5、Ube4a、Trim71、Asb1、Ube2v2、Rnf220和Asb17等16个关键基因,以及Ras信号通路、AMPK信号通路和Jak-STAT信号通路等8个关键的信号通路,它们可能是lxr激动剂治疗AD的作用靶点。

关键词： lxr激动剂阿尔茨海默病差异表达基因信号通路生物信息学

肿瘤微环境响应型纳米递药系统的构建及其增强免疫治疗的研究

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肿瘤微环境响应型纳米递药系统的构建及其增强免疫治疗的研究

作者：肖慧芳郑州大学

学位级别：硕士

肿瘤复杂的免疫抑制微环境是导致其治疗失败及复发转移的重要原因。骨髓来源的抑制性细胞（circulating myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）、肿瘤相关性巨噬细胞（tumor-associated macrophages,M2-TAMs）、调节性T细胞（regulatory T cells,Tregs）为肿瘤免疫抑制微环境的主力军,这三者可在肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）中形成免疫抑制“铁三角”抑制机体的免疫反应,促进肿瘤的生长及转移。为了增强肿瘤免疫治疗的效果,迫切需要在抑制肿瘤细胞生长的同时重塑TME减少免疫抑制细胞的数目以高效激活机体免疫应答协同杀伤肿瘤细胞。基于此,本课题构建了一种用于增强免疫治疗的肿瘤微环境响应型纳米递药系统GW3965@PAE-PEG-PEP（GW@PPP）。我们利用研究广泛的pH-敏感材料聚β-氨基酯（poly β-amino esters,PAE）与聚乙二醇（polyethylene glycol,PEG）通过可自组装形成的纳米粒为载体,递送lxr激动剂GW3965促进脂代谢蛋白（apolipoprotein E,ApoE）转录消耗MDSCs及Tregs。纳米粒同时通过硫醇反应加载具有酶敏感的M2-TAMs靶向凋亡肽（targeting apoptotic peptide,PEP）用于杀伤M2-TAMs以达到高效激活机体免疫应答,抑制肿瘤的生长。该系统具有以下特征:（1）纳米粒在M2-TAMs靶向凋亡肽（PEP）的引领下靶向于肿瘤组织;（2）纳米粒响应于肿瘤微环境的基质金属蛋白酶（metalloproteinase,MMP）和 pH 崩解释放出 GW3965 和 PEP;（3）GW3965可作用于肿瘤微环境中的多类细胞增强ApoE的转录,消耗肿瘤细胞、MDSCs及Tregs。断裂的PEP靶向于M2-TAMs型巨噬细胞通过线粒体途径促进其凋亡;因此,GW@PPP可通过消耗肿瘤细胞及TME中的免疫抑制细胞以高效激活机体免疫应答而增强抗肿瘤活性。课题研究的具体内容与结果如下:1.首先,合成具有TME双重响应的纳米粒GW@PPP。将聚乙二醇-马来酰亚胺（OH-PEG-Mal 2000）丙烯酸酯化后与1,6-二醇二丙烯酸酯（HDD）、4,4’-三甲基二哌啶（TDP）通过1,4-迈克尔加成反应合成具有pH敏感的聚合物嵌段PAE-PEG-Mal。核磁共振图谱结果证明各阶段产物均可成功制备。通过薄膜分散法制备基础纳米粒GW3965@PAE-PEG（GW@PP）,GW3965位于纳米粒的脂溶性内核中。M2型巨噬细胞靶向凋亡肽（PEP）通过硫醇反应加载于基础纳米粒上得到GW@PPP。纳米粒度分析仪结果显示GW3965@PPP粒径分布在88.7±1.26 nm,而在pH为6.4的条件下纳米粒崩解,表明该纳米粒具有较好的肿瘤微环境pH响应性能。此外,体外释药实验也表明该纳米粒具有良好的弱酸和酶响应控释性能,可防止药物在到达肿瘤部位前发生泄漏。2.体外实验中,以黑色素瘤B16F10细胞、骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）及人脐静脉内皮细胞（HUVEC）为模型细胞评估GW@PPP的体外抗肿瘤效果。细胞毒性实验表明,GW3965和多肽PEP分别有效的抑制了 B16F10细胞和M2型巨噬细胞的生长。靶向实验结果显示M2型巨噬细胞在1 h摄取PEP的量是M1型巨噬细胞1.6倍,表明PEP具有良好的M2型巨噬细胞靶向能力。细胞凋亡实验和线粒体膜电位检测结果显示GW@PPP可通过线粒体途径可诱导62.3±2.3%的M2型巨噬细胞凋亡。划痕和Transwell等实验结果验证了 GW@PP的体外抗肿瘤转移及侵袭的能力。血管生成实验结果表明GW@PP可抑制50.3±1.8%的体外血管生成。综上所述,制备的GW@PPP给药系统可有效抑制黑色素瘤细胞的增殖、侵袭及迁移,具有显著的体外抗肿瘤活性。3.体内实验中,以C57BL/6小黑鼠为动物模型,通过考察GW@PPP给药系统在小鼠体内的分布情况、肿瘤体积变化、免疫荧光实验和肿瘤部位细胞的流式实验等结果用以综合评价GW@PPP的药效学和病理学特征。小鼠的活体成像结果显示给药2 h后,IR780@PPP组肿瘤部位的荧光信号强度明显高于IR780@PP组,说明了 M2-TAMs型巨噬细胞靶向肽具有良好的肿瘤靶向作用。体内药效学中,GW@PPP组的瘤体积相比生理盐水组有明显下降的趋势,这说明该纳米给药系统具有良好的生物安全性。动物流式实验显示GW@PPP组相比生理盐水组,MDSCs 降低了 71.6±1.3%,M2-TAMs 降低了 42.2±0.8%,Tregs降低了 48.2±2.2%,CD8+T细胞增加了 72.8±1.

关键词： β-氨基酯 pH/酶敏感 lxr激动剂免疫抑制靶向凋亡肽