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lrr1在乳腺癌中的功能作用及其机制的研究

LRR1在乳腺癌中的功能作用及其机制的研究

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作者：王乐江苏大学

学位级别：硕士

研究背景和目的乳腺癌是世界三大常见肿瘤之一,我国乳腺癌发病率则呈逐年上升趋势,乳腺癌已经成为威胁女性健康和生命的严重疾病。目前认为,多个促癌基因过度表达及活化是发生乳腺癌放化疗抵抗、浸润、转移和进展的主要原因。探索乳腺... 详细信息

研究背景和目的乳腺癌是世界三大常见肿瘤之一,我国乳腺癌发病率则呈逐年上升趋势,乳腺癌已经成为威胁女性健康和生命的严重疾病。目前认为,多个促癌基因过度表达及活化是发生乳腺癌放化疗抵抗、浸润、转移和进展的主要原因。探索乳腺癌发生、发展新机制,寻找新的干预思路是乳腺癌基础和临床研究急需解决的重大问题。lrr1是一种亮氨酸重复序列,主要参与蛋白质的修饰与加工,研究发现lrr1也可以作为41BB的刺激信号参与免疫反应。此外,最新的研究表明lrr1可以抑制细胞周期抑制剂(CKI),进而促进细胞的周期和增殖。在本课题中,我们拟利用细胞生物学和分子生物学技术探索lrr1在乳腺癌癌细胞中的功能及作用机制。研究方法及材料培养人乳腺癌细胞株MDA-MB231、HCC70和原代乳腺癌细胞,首先将慢病毒包裹的RNAi-lrr1、过表达lrr1和空载体序列转染进人乳腺癌细胞,然后进行乳腺癌细胞的抗生素筛选。荧光显微镜检测lrr1是否稳定转染并观察转染效率是否达到实验标准。研究下调和过表达lrr1对乳腺癌细胞增殖、浸润、迁移、侵袭、周期、凋亡和自噬的影响。随后,结合生物信息数据库UCSC XENA数据,分析lrr1在人乳腺癌和癌旁的正常组织中的表达差异及其对生存和预后的影响。实验中我们采用细胞连续培养的方法并显微镜下计数以检测细胞生长情况;采用Ed U实验检测细胞DNA复制及增殖能力;采用Transwell实验检测细胞迁移能力;采用Matrigel Transwell实验检测细胞侵袭能力;采用TUNEL和JC-1实验检测细胞凋亡;采用流式细胞仪检测细胞周期;采用Western Blot检测蛋白表达,探索可能的信号机制;UCSC XENA数据库检测lrr1的差异表达和生存分析。统计学处理每个细胞株的每种实验重复3次以上,且每次实验都设置3个副孔。使用Graph Pad prism8.0软件进行图像数据整理。当P1.lrr1对乳腺癌细胞生长有正调控作用。在乳腺癌细胞株中,过表达lrr1后,细胞学实验可见细胞的生长速度、DNA复制及增殖能力、迁移和侵袭能力均增加。2.下调lrr1后发现,实验结果和过表达的相反,细胞的增殖、迁移、侵袭、周期均发生了不同程度的抑制。3.lrr1可以通过AKT-mTOR通路的活化,调控乳腺癌增殖、迁移、侵袭等作用。4.生物信息数据库UCSC XENA数据库检索结果表明,lrr1在人体乳腺癌组织中高表达,癌旁的正常乳腺组织低表达,生存分析发现,高表达lrr1的乳腺癌病人生存期短于低表达组(p1.lrr1在乳腺癌高表达,促进乳腺癌细胞增殖、周期、迁移和侵袭。2.下调lrr1,乳腺癌细胞增殖、周期、迁移和侵袭能力受到抑制,凋亡增加。3.lrr1可能通过激活AKT-mTOR信号通路途径,促进乳腺癌细胞增殖、周期、迁移和侵袭等作用。

关键词：乳腺癌 lrr1 周期自噬增殖迁移侵袭 mTOR

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lrr1在病理性视网膜新生血管形成中的作用研究

LRR1在病理性视网膜新生血管形成中的作用研究

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作者：黄楠南京医科大学

学位级别：硕士

目的:通过观察沉默lrr1基因的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)在体外培养条件下的生长情况,研究lrr1对HUVEC细胞增殖、运动与分化的影响。通过观察干扰眼部lrr1表达对氧诱导(OIR)模型小鼠以及糖尿病视网膜病变(DR)模型小鼠新生血管形成情况的影... 详细信息

目的:通过观察沉默lrr1基因的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)在体外培养条件下的生长情况,研究lrr1对HUVEC细胞增殖、运动与分化的影响。通过观察干扰眼部lrr1表达对氧诱导(OIR)模型小鼠以及糖尿病视网膜病变(DR)模型小鼠新生血管形成情况的影响,研究lrr1在小鼠视网膜病理性新生血管发育中发挥的作用。病理性新生血管形成往往被认为是由血管生成因子与抑制因子之间动态平衡发生紊乱引起的,本文旨在通过探讨lrr1在视网膜病理性新生血管形成过程中的作用,寻求新的血管生成抑制途径。方法:(1)离体实验:选取HUVEC细胞,使用sh RNA慢病毒对其进行转染,将其分为三组:正常对照组(C)、阴性病毒转染组(sh-Ctrl)、阳性病毒转染组(sh-lrr1)。通过Real-time PCR分别对三组HUVEC中lrr1的表达情况进行检测,随后采用EDU实验检测各组细胞增殖情况,利用Transwell以及划痕实验分析细胞迁移侵袭能力,运用小管形成实验(tube formation)评估细胞的血管生成能力。(2)在体实验:分别进行了氧诱导视网膜病变(OIR)模型与糖尿病视网膜病变(DR)模型的建立。将小鼠随机分为4组:正常对照组(不进行造模处理)、OIR/DR对照组、OIR/DR阴性病毒处理组以及OIR/DR阳性病毒处理组。OIR/DR组小鼠采用玻璃体腔内注射分别给予DMEM、阴性病毒(sh-Ctrl)稀释液及阳性病毒(sh-lrr1)稀释液处理,并于成模后进行Evans blue染色及定量、i B4染色等实验,通过比较各组小鼠视网膜的增生、渗漏等情况评估lrr1对新生血管形成发挥的作用。结果:(1)离体实验:慢病毒转染后,阳性病毒转染组(sh-lrr1)中lrr1表达量明显下降,而在阴性病毒转染组(sh-Ctrl)中其表达无明显改变,表明sh-lrr1成功干扰了lrr1基因的表达。与对照组细胞相比,沉默lrr1基因的HUVEC的增殖能力无明显变化,细胞迁移和小管形成均有明显增多。(2)在体实验:通过对正常对照组、成模对照组、sh-Ctrl成模组以及shlrr1成模组小鼠的比较,发现在眼部干扰lrr1基因表达使DR模型中视网膜新血管生成及血管渗漏更加严重;与此相符的是沉默眼部lrr1也能增加OIR模型中病理性新生血管的形成,甚至造成了视网膜与玻璃体的粘连。结论:本研究结果显示lrr1对血管内皮细胞的迁移能力和成管能力存在明显作用,而对其增殖能力无明显影响,沉默lrr1使视网膜病理性新生血管形成进一步加重。以上结果表明lrr1可能参与抑制视网膜病理性新生血管形成。

关键词： lrr1 OIR DR 病理性视网膜新生血管形成

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