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福建中医药 2024年第6期55卷 29-34页

作者：温珍沃达朱伟东任丹妮福建中医药大学中西医结合学院福建福州350122 福建省中西医结合老年性疾病重点实验室福建福州350122 福建中医药大学科技创新与转化中心福建福州350122

目的通过体外实验研究白藜芦醇(RES)抑制小鼠乳腺癌4T1细胞增殖的作用机制。方法将处于对数生长期小鼠乳腺癌4T1细胞消化后接种于3.5 cm细胞皿中,分别加入0、2.5、5、10、20μmol/L的RES干预72 h,使用倒置显微镜拍照观察法和台盼蓝计数... 详细信息

目的通过体外实验研究白藜芦醇(RES)抑制小鼠乳腺癌4T1细胞增殖的作用机制。方法将处于对数生长期小鼠乳腺癌4T1细胞消化后接种于3.5 cm细胞皿中,分别加入0、2.5、5、10、20μmol/L的RES干预72 h,使用倒置显微镜拍照观察法和台盼蓝计数法检测RES干预后细胞密度和活细胞浓度;Western blot检测低密度脂蛋白相关受体结合蛋白5(lrp5)、低密度脂蛋白相关受体结合蛋白6(lrp6)蛋白表达量。再将细胞分为对照组、RES组,分别加入0μmol/L和前述所筛选的最佳干预浓度的RES干预72 h,Western blot检测β-连环蛋白(β-catenin)核蛋白表达量。接着将细胞分为siCtr组、silrp5组、silrp6组、siβ-catenin组,siCtr组给予正常培养,silrp5组加入lrp5小干扰RNA(siRNA)沉默lrp5基因,silrp6组加入lrp6 siRNA沉默lrp6基因,siβ-catenin组加入β-catenin siRNA沉默β-catenin基因,使用倒置显微镜拍照和台盼蓝计数检测上述4组细胞密度和活细胞浓度;Western blot检测lrp5、lrp6和β-catenin蛋白表达量。最后将细胞分为Vector组、Vector+RES组、lrp5组、lrp5+RES组、lrp6组、lrp6+RES组、N端缺失的β-catenin突变体组(β-cateninΔN组)、β-cateninΔN+RES组,Vector组给予正常培养,Vector+RES组加入前述所筛选的最佳干预浓度的RES干预,lrp5组加入过表达lrp5质粒,lrp5+RES组加入过表达lrp5质粒联合RES最佳干预浓度,lrp6组加入过表达lrp6质粒,lrp6+RES组加入过表达lrp6质粒联合RES最佳干预浓度干预,β-cateninΔN组加入过表达β-cateninΔN质粒,β-cateninΔN+RES组加入过表达β-cateninΔN质粒联合10μmol/L的RES干预。使用倒置显微镜拍照和台盼蓝计数检测上述8组细胞密度和活细胞浓度;Western blot检测lrp5、lrp6和β-catenin蛋白表达量。结果与0μmol/L RES组比较,10、20μmol/L RES组细胞密度和活细胞浓度均降低(P5),对lrp5、lrp6蛋白表达下调显著(P5),故后续选用10μmol/L浓度的RES进行干预。与对照组比较,RES组β-catenin核蛋白表达量下调(P5);与siCtr组比较,silrp5组、silrp6组和siβ-catenin组细胞密度和活细胞浓度降低(P5);与Vector组比较,Vector+RES组细胞密度和活细胞浓度降低(P5);与Vector+RES组比较,lrp5+RES组、lrp6+RES组和β-cateninΔN+RES组细胞密度和活细胞浓度升高(P5)。结论白藜芦醇可阻止小鼠乳腺癌4T1细胞增殖,其机制与通过下调lrp5、lrp6表达抑制Wnt/β-catenin信号通路激活有关。

关键词：乳腺癌白藜芦醇 4T1细胞 lrp5/6 Wnt/β-catenin信号通路

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Wnt/β-catenin通路中lrp5/6在儿童急性淋巴细胞白血病中的表达及意义

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中国实验血液学杂志 2021年第2期29卷 433-438页

作者：周敏郭雷李艳卢立慧常颖王文鹏李宣徐晓蕊高吉照徐州医科大学附属医院儿科血液与肿瘤病区江苏徐州221002

目的:探讨Wnt/β-catenin信号通路中低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(lrp5/6)在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)中的表达及意义。方法:选取初发且诱导缓解治疗后达完全缓解的ALL患儿43例,治疗前作为初发组,诱导治疗后完全缓解时作为缓解组,另... 详细信息

目的:探讨Wnt/β-catenin信号通路中低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(lrp5/6)在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)中的表达及意义。方法:选取初发且诱导缓解治疗后达完全缓解的ALL患儿43例,治疗前作为初发组,诱导治疗后完全缓解时作为缓解组,另选取39例免疫性血小板减少症患儿作为对照组。采集初发组、缓解组、对照组患儿骨髓血各3 ml,采用qRT-PCR法检测骨髓血单个核细胞中lrp5和lrp6 mRNA的表达,Western blot法检测lrp5和lrp6蛋白的表达。依据lrp5、lrp6蛋白的表达水平,将患儿分为低表达组和高表达组,比较两组患儿的临床生物学特征。Kaplan-Meier法进行生存分析。结果:初发组lrp5、lrp6 mRNA及蛋白的表达水平均明显高于缓解组及对照组(P5),高危组患儿的lrp5、lrp6 mRNA及蛋白表达均明显高于中危组(P5),中危组lrp5、lrp6 mRNA及蛋白表达均明显高于低危组(P5)。初发组中lrp5、lrp6 mRNA及蛋白表达与危险度呈正相关(r_(lrp5 mRNA)=0.84,P5;r_(lrp6 mRNA)=0.66,P5;r_(lrp5 protein)=0.82,P5;r_(lrp6 protein)=0.76,P5)。lrp5及lrp6高表达组初发白细胞计数、乳酸脱氢酶水平显著高于低表达组(P5),而其他生物学特征无明显差异。Kaplan-Meier生存分析显示43例患儿3年总生存率为(91.7±4.7)%,3年无事件生存率为(87.6±5.2)%。结论:lrp5/6高表达是儿童ALL发病机制之一,其增高程度与危险度有关。

关键词：急性淋巴细胞白血病 Wnt/β-catenin通路 lrp5/6 儿童

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lrp5/6在小鼠下颌第一磨牙发育阶段的时空表达

LRP5/6在小鼠下颌第一磨牙发育阶段的时空表达

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中华口腔医学会第十一次全国牙体牙髓病学学术大会

作者：陈蔚婷蒋备战同济大学口腔医学院牙体牙髓病学教研室

目的:检测lrp5/6在小鼠下颌第一磨牙不同发育阶段的表达,探讨其在牙齿发育过程中的作用。方法:取不同胎龄(E11.5,E13.5,E14.5,E16.5,E18.5)的ICR胎鼠及出生后不同天数(PN3,PN7,PN14,PN21)的小鼠,组织学处理并制备下颌第一磨牙冠状切片,... 详细信息

目的:检测lrp5/6在小鼠下颌第一磨牙不同发育阶段的表达,探讨其在牙齿发育过程中的作用。方法:取不同胎龄(E11.5,E13.5,E14.5,E16.5,E18.5)的ICR胎鼠及出生后不同天数(PN3,PN7,PN14,PN21)的小鼠,组织学处理并制备下颌第一磨牙冠状切片,用免疫荧光实验方法检测lrp5/6的表达情况。体式显微镜下分离E13.5至PN7天小鼠牙胚,提取RNA和蛋白进行PCR和Western Blot实验。结果:在胚胎发育时期,lrp5/6主要在牙上皮和釉结节处表达,在出生后,lrp5主要在成釉细胞以及成牙本质细胞所在处表达,而lrp6在PN3之前和lrp5的表达保持一致,但之后便从成釉器转移到牙髓组织中。lrp5/6 RNA的表达从蕾状期开始上升,帽状期之后开始下降;而出生后其表达经历了先降后升的表达模式。结论:lrp5/6在牙胚发育过程中呈现特异性的时空表达。其在牙源性上皮,釉结节以及成牙本质细胞的强表达提示其可能和牙冠发育,成牙本质细胞分化及牙根发育的相关。

关键词： lrp5/6 wnt信号通路牙齿发育牙胚

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lrp5/6在大鼠正畸牙移动骨改建过程中的作用机制初探

LRP5/6在大鼠正畸牙移动骨改建过程中的作用机制初探

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作者：梁晓广西医科大学

学位级别：硕士

目的:通过建立大鼠正畸牙移动模型,于口内局部注射lrp5/6增强剂(Cytoplasmic activation/proliferation-associated protein-2,Caprin-2蛋白)、lrp5/6抑制剂(Sclerostin,SOST蛋白),研究不同加力时间点大鼠张力侧及压力侧中牙周组织、牙根的形态学和骨密度变化;观察牙周组织中lrp5/6、OCN、OSX、RANKL和破骨细胞数目的表达及变化规律;探讨lrp5/6对正畸牙移动中骨改建和牙根吸收的影响及其作用机制。方法:选取36只8-10周龄雌性未孕SD大鼠随机分为三组:A组:35g力组,12只;B组:35g力+注射大鼠重组Caprin-2蛋白组,12只;C组:35g力+注射大鼠重组SOST蛋白组,12只。每组均安装Ni Ti拉簧装置,取上颌双侧第一磨牙作为实验观察对象。B、C两组自加力之日起,隔日于上颌双侧第一磨牙近中颊根附近颊侧粘膜下分别注射大鼠重组Caprin-2蛋白及大鼠重组SOST蛋白50ul,浓度分别为4ug/ml及3ug/ml。在加力后的第3天、5天、7天、14天各处死大鼠3只,共9只。苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色观察实验牙张力侧和压力侧牙周组织和牙根的形态学变化,Micro CT测量实验牙张力侧和压力侧骨密度、骨小梁等骨组织相关指标变化,免疫组织化学染色法观察实验牙张力侧和压力侧牙周组织中lrp5/6、OCN、OSX、和RANKL的表达,应用Image-pro-plus6.0图像分析系统进行半定量分析。抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phospha-tase,TRAP)染色观察实验牙压力侧破骨细胞分布与数量。采用SPSS22.0统计软件对实验结果进行分析和处理。结果:(1)成功建立了大鼠机械力诱导下的正畸牙移动模型。(2)Micro CT结果显示:B组注射大鼠重组Caprin-2蛋白后,Tb.N、***均明显高于C组,差异有统计学意义(P5);C组注射大鼠重组SOST蛋白后,BS/BV、***均明显高于A组和B组,并在第3天时达到峰值(P5)。(3)HE结果显示:A组和B组牙槽骨吸收和牙根吸收情况类似,牙槽骨发生明显吸收伴少量牙根吸收;而C组不仅发生牙槽骨吸收,也发生了明显的牙根吸收。(4)免疫组化结果显示:各组lrp5/6、OSX表达均在第3天达到峰值,随后缓慢下降,差异均有统计学意义(P5);在Caprin-2刺激增强下,B组lrp5/6表达量均高于单纯加力组和注射大鼠重组SOST蛋白组(P5),OSX表达高于注射大鼠重组SOST蛋白组(P5);在SOST抑制作用下,C组lrp5/6、OSX表达量为三组中最低(P5)。B组在Caprin-2刺激增强下,OCN表达从第3天缓慢上升,第7天达到峰值,表达量为三组中最高,差异有统计学意义(P5);C组在SOST抑制作用下,OCN表达无明显变化趋势,且为三组中最低,差异有统计学意义(P5)。(5)A、B、C三组RANKL免疫组化结果相似,均从第3天缓慢增加,而后在第7天达到峰值,差异有统计学意义(P5),C组受SOST抑制作用,RANKL表达为三组中最高(P5);TRAP染色结果显示,三组破骨细胞均从第3天起逐渐增加,A组于第5天达天峰值,B组于第7天达到峰值,C组于第14天达到峰值,差异有统计学意义(P5);C组受到SOST抑制作用,破骨细胞数量为三组中最高(P5)。(6)相关性分析结果显示:lrp5/6与BS/BV、RANKL呈负相关关系(r5),与Tb.N、OSX、OCN均呈正相关关系(r>0,P5);BS/BV与RANKL呈正相关关系(r>0,P5),与Tb.N、OCN、OSX均呈负相关关系(r5);Tb.N与OCN、OSX呈正相关关系(r>0,P5),与RANKL呈负相关(r5);OCN、OSX与RANKL呈负相关关系(r5)。结论:lrp5/6参与大鼠正畸牙移动的骨改建过程,当lrp5/6功能发生缺失时,其对成骨细胞的调控能力下降,破骨细胞数目增加,RANKL表达上调,骨表面密度以及骨小梁分离度增加,牙槽骨内改建主要表现为骨吸收;当lrp5/6受到Caprin-2刺激增强时,牙周组织骨改建平衡得到较好的维持,促进骨形成效果明显。

关键词：正畸牙移动牙根吸收 lrp5/6 Micro CT RANKL

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Wnt受体lrp5/6在骨关节炎中的作用研究

Wnt受体LRP5/6在骨关节炎中的作用研究

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作者：韩武翔中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究目的:本研究旨在通过构建骨关节炎模型从体外及体内两方面观察探究低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(lrp5/6)在骨关节炎发生发展中的作用,同时初步探讨lrp5/6影响骨关节炎发展的相关机制。研究方法:首先通过对半月板失稳术(DMM)在小鼠... 详细信息

研究目的:本研究旨在通过构建骨关节炎模型从体外及体内两方面观察探究低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(lrp5/6)在骨关节炎发生发展中的作用,同时初步探讨lrp5/6影响骨关节炎发展的相关机制。研究方法:首先通过对半月板失稳术(DMM)在小鼠上构建膝骨关节炎的模型,检测lrp5/6在骨关节炎模型中的表达情况,明确lrp5/6的存在对骨关节炎发生发展的作用。而后在转基因小鼠上构建骨关节炎模型,探究lrp5/6及β-catenin的基因敲除鼠对于小鼠骨关节炎模型的影响,初步确定lrp5/6及β-catenin在骨关节炎过程中的具体作用。进而,为在体外进一步确证lrp5/6的作用,通过利用TNF-α刺激人原代滑膜细胞诱导骨关节炎细胞模型,从DKK-1促使lrp5/6下膜以及MDC促使lrp5/6回膜两方面进行探索,观察lrp5/6的上下膜对于滑膜细胞MMP13及Col2a表达的影响,从而在细胞水平验证lrp5/6在体外实验中对骨关节炎中的作用。最后,通过收集临床患者标本,初步检测临床骨关节炎患者滑膜细胞中lrp5/6的蛋白表达情况,为lrp5/6在临床应用中的进一步探索提供初步实验基础。研究结果:小鼠构建膝骨关节炎模型后4周,出现了小鼠关节软骨面的缺损,MMP13蛋白表达的升高及COl2a蛋白表达的降低,同时小鼠DMM模型组相比于对照组,其滑膜及关节软骨lrp5/6的表达显著增高。通过对转基因小鼠进行lrp5/6(β-catenin)基因敲除后构建小鼠骨关节炎模型,该实验结果显示,lrp5/6的缺失会加重小鼠膝关节炎的严重程度,表现为更为严重的关节软骨缺损,关节软骨细胞紊乱等,同时相比于野生型小鼠,lrp5/6敲除鼠滑膜及关节软骨中MMP13的表达明显升高,Col2a的表达明显降低;而β-catenin的缺失则会减轻小鼠膝关节炎的严重程度,呈现与lrp5/6的缺失相反的表现。体外实验利用TNF-α刺激人原代滑膜细胞诱导骨关节炎细胞模型,从DKK-1促使lrp5/6下膜以及MDC促使lrp5/6回膜两方面的结果表明,lrp5/6的下膜会使滑膜细胞MMP13的表达进一步增加,Col2a的表达进一步降低,而MDC的刺激会减弱DKK-1作用下的MMP13表达增加及Col2a表达降低的程度。同时,在临床滑膜组织标本检测实验中发现,骨关节炎患者滑膜相比于对照组lrp5/6蛋白表达明显升高。研究结论:本课题首次研究了lrp5/6在骨关节炎发生发展中的作用及初步机制。结果表明,lrp5/6对骨关节炎的发生发展起着一定的保护作用,lrp5/6的缺失会加重骨关节炎的程度,同时细胞膜上lrp5/6的表达改变存在通过非Wnt/β-catenin信号通路的途径影响MMP13及Col2a的表达,通过对关节软骨合成代谢平衡的调节,从而在骨关节炎的发展中起到一定的保护作用。

关键词： lrp5/6 骨关节炎关节软骨滑膜

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Wnt信号通路抑制剂IGFBP-4和Dkk1通过不同方式调控lrp5/6和β-catenin的研究

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康复学报 2017年第4期27卷 22-26,32页

作者：邱丽满沃达朱伟东同济大学医学院上海200092

经典Wnt信号通路的异常激活参与了包括缺血性心脏病在内的多种疾病的发生发展过程。抑制Wnt信号通路的活化程度将阻止缺血性心脏疾病的恶化。然而,研究结果却揭示了一个有趣的现象:同为分泌性的经典Wnt信号通路抑制剂——IGFBP-4和Dkk1... 详细信息

经典Wnt信号通路的异常激活参与了包括缺血性心脏病在内的多种疾病的发生发展过程。抑制Wnt信号通路的活化程度将阻止缺血性心脏疾病的恶化。然而,研究结果却揭示了一个有趣的现象:同为分泌性的经典Wnt信号通路抑制剂——IGFBP-4和Dkk1,却对缺血缺氧的受损心肌细胞产生截然相反的影响。通过不断探究这个现象发现,经典Wnt信号通路中Wnt受体lrp5/6和胞内β-catenin在心肌缺血缺氧损伤中调控着精细的信号转导。这些发现帮助我们解释了上述现象,同时也对心肌梗死的临床治疗提出了新的举措。

关键词： Wnt信号通路 IGFBP-4 Dkk1 lrp5/6 β-catenin 缺血性心脏病

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