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基于DCE-MRI影像组学模型对直肠癌放疗耐受因子LRP-1及survivin的预测研究

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基于DCE-MRI影像组学模型对直肠癌放疗耐受因子LRP-1及survivin的...

作者：李志恒绍兴文理学院

学位级别：硕士

目的:低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(Low-density lipoprotein receptor-related protein-1,LRP-1)和存活蛋白(survivin)与局部晚期直肠癌(Locally advanced rectal cancer,LARC)患者的放疗(radiotherapy,RT)抵抗有关。本研究的目的是评估基于动态增强磁共振成像(Dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)的影像组学模型在术前评估直肠癌患者中LRP-1和survivin表达的价值。方法:收集2017年2月至2021年9月,100例在本院经病理证实的局部晚期直肠癌患者,所有患者在手术前均接受DCE-MRI检查。其中男性64例,女性36例,通过后处理软件(Omni dynamics,GE Healthcare,中国)在三个定量参数图中计算整个病变的DCE-MRI灌注直方图参数。采用免疫组织化学方法检测LRP-1和survivin的表达,并将其分为低表达组及高表达组。结果:临床病理资料分析显示:LRP-1及survivin高表达及低表达组患者在性别、年龄、身体质量指数、位置、mr T分期、mr N分期、CEA水平或CA199水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。使用最大相关最小冗余(The maximum relevance minimum redundancy,mRMR)方法结合最小绝对收缩和选择算子(The least absolute shrinkage and the selection operator,LASSO)方法最终筛选出4个与LRP-1表达相关性最佳的影像特征构建LRP-1鉴别模型。LRP-1预测模型获得了优异的诊断性能,训练组和测试组的AUC分别为0.853和0.747。筛选出其他4个与survivin表达相关性最佳的影像特征建立survivin预测模型,训练组和验证组的AUC分别为0.780和0.800。决策曲线分析证实了影像组学模型的临床实用性。结论:DCE-MRI影像组学模型在评估LARC患者的LRP-1和survivin表达方面存在显著作用。我们的模型在术前识别放疗耐受患者具有很大的潜力,可以作为治疗计划的重要参考。

关键词： DCE-MRI 进展期直肠癌影像组学模型 LRP-1 survivin

A peptide-based near-infrared fluorescence probe for dynamic monitoring senile plaques in Alzheimer＇s disease mouse model

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Science Bulletin 2017年第23期62卷 1593-1601页

作者： Chen-Wei Wang Dou-Dou Nan Xin-Meng Wang zun-Ji Ke Guo-Jun Chen Jiang-Ning Zhou CAS Key Laboratory of Brain Function and Disease School of Life Sciences University of Science and Technology of China Hefei 230026 China Department of Biochemistry Shanghai University of Traditional Chinese Medidne Shanghai 201203 China Department of Neurology The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University Chongqing Key Laboratory of Neurology Chongqing 400016 China

In vivo monitoring neuropathological changes in Alzheimer's disease(AD) animal model is critical for drug development. Here, by integrating blood-brain barrier penetrable peptide, we have developed a peptide probe which based on angiopep-2. Angiopep-based probe exhibited high binding affinity to Ab aggregates and labeled senile plaques in vivo. Remarkably, the in vivo near-infrared imaging data revealed that fluorescence signals of this probe were nearly 3-fold higher in the brains of 16-monthold APP/PS1 transgenic mice compared to C57 mice and exhibited linear correlation with the senile plaques load process in 4-, 8-, 16-month-old APP/PS1 transgenic mice. Moreover, senile plaques load was detected in vivo as early as 4 months of age that even at the very beginning of plaques developed in APP/PS1 transgenic mice. Taken together, this novel peptide-based probe achieved dynamic monitoring senile plaques in APP/PS1 transgenic mice and have been ready to use in drug development in AD mouse model.

关键词： Alzheimer’s disease Senile plaques Amyloid-β LRP-1 Angiopep In vivo imaging AD animal model

基于Hsp90与LRP-1结构的促细胞迁移活性肽筛选和作用机制研究

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基于Hsp90与LRP-1结构的促细胞迁移活性肽筛选和作用机制研究

作者：闫昕睿吉林大学

学位级别：硕士

伤口愈合是生长因子、细胞因子以及相关组织细胞等多方面参与的生理修复过程。异常的伤口愈合如过度愈合形成瘢痕或慢性伤口形成溃疡,均会对机体造成较大伤害。细胞迁移是伤口愈合中的限速事件,在伤口愈合过程中发挥重要作用。当组织受... 详细信息

伤口愈合是生长因子、细胞因子以及相关组织细胞等多方面参与的生理修复过程。异常的伤口愈合如过度愈合形成瘢痕或慢性伤口形成溃疡,均会对机体造成较大伤害。细胞迁移是伤口愈合中的限速事件,在伤口愈合过程中发挥重要作用。当组织受损时,细胞可释放热休克蛋白90α（Hsp90α）促进细胞迁移,通过跨膜蛋白低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP-1）传导细胞运动信号,加速伤口修复。胃溃疡是常见的消化系统疾病,它的修复是一个复杂的伤口愈合过程。目前针对消化性溃疡的治疗,主要集中于质子泵抑制类（PPIs）药物,但存在过度使用的情况,并且会产生严重的副作用,且停药后复发率较高。基于此现状,开发一种新型的疗效好且毒性小的促伤口愈合药物变得十分迫切。食源性小分子多肽来源广泛且具有独特的优势,如更易被机体吸收,几乎无毒副反应等。不仅具有营养价值,还具有生物活性。蛋清多肽是从蛋清粉中制备的一种食源性多肽,它的多种功能已被研究,但关于细胞迁移和伤口修复的报道却很少,因而探究可加速伤口修复的蛋清多肽具有重要意义。实验室前期工作已经证明蛋清肽KR-9（KPHAEVVLR）、LN-6（LRDILN）、IL-6（INFEKL）可以促进皮肤的伤口愈合,在此基础上,我们进一步研究蛋清肽对其他组织或器官的伤口修复作用。首先,我们运用海肾荧光素酶双分子互补（SRL-PFAC）技术,以Hsp90/LRP-1复合物为靶点,同时运用小室迁移实验同步筛选促细胞迁移的多肽序列,筛选出效果较好的多肽SE-6（SRLYAE）、SS-8（SAESLKIS）、LR-（6 LYAEER）和RE-7（RYPILPE）后,进一步用梯度浓度的多肽做细胞小室迁移和划痕创伤愈合实验去验证多肽的促迁移效果。接下来,我们用相应细胞株,做MTS细胞活力实验,验证药物安全性的同时,也确认药物是否会引起细胞的过度增殖,造成过度的伤口愈合。之后,我们运用免疫印迹实验来研究多肽促细胞迁移和增殖的作用机制。体外实验初步完成后,为了验证多肽是否会对胃溃疡小鼠的溃疡修复具有促进作用,我们选择其中促迁移能力较强的多肽SS-8,通过体内实验进一步证明它的效果。通过造胃溃疡小鼠模型,并对其进行给药治疗,通过小鼠体重变化、胃组织形态学观察、HE染色病理分析和血清IL-6水平的测定,比较各组小鼠之间的差异,从不同维度来分析小鼠胃溃疡的愈合情况,评估SS-8对溃疡愈合的作用。基于以上研究,本文筛选出能够促细胞迁移的4种蛋清多肽,分别为SS-8、SE-6、LR-6和RE-7,为今后研发治疗伤口愈合的药物提供了科学的理论支持;也为未来蛋清粉多肽作为功能性保健品的开发利用,开辟了一条全新的道路。

关键词： Hsp90 LRP-1 SRL-PFAC 细胞迁移伤口愈合多肽

Targeting metastatic breast cancer with ANG1005, a novel peptide-paclitaxel conjugate that crosses the blood-brain-barrier (BBB)

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Genes & Diseases 2017年第1期4卷 1-3页

作者： Fei Li Shou-Ching Tang The Editorial Office of Genes&Diseases Chongqing400046China Georgia Cancer Center Medical College of GeorgiaAugusta UniversityGAUSA

We devoted this short interview piece with Dr Shou-Ching Tang at Augusta University to feature some promising results from a clinical phase II trial on a novel brain-penetrating peptide-paclitaxel-conjugate,ANG1005,in treating brain metastatic breast cancer.These results were presented by Dr.Tang at the recent annual meeting of the European Society for Medical Oncology(ESMO 2016 Congress).This development heralds an important step forward towards the development of effective chemotherapeutic agents,which can cross the bloodbrain-barrier and effectively treat and prevent the brain metastatic cancers.

关键词： ANG1005 Brain metastasis Breast cancer LRP-1 The blood-brain-barrier

下调miR-205抑制皮质神经元的缺血性损伤

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神经解剖学杂志 2018年第1期34卷 60-66页

作者：阎雯蔡玉香西安市儿童医院新生儿一科西安710000

目的:探讨miR-205对皮质神经元缺氧/缺糖损伤的作用与其可能的作用机制。方法:大鼠大脑皮层神经细胞的分离培养和MAP2免疫荧光鉴定皮质神经元。缺氧/缺糖处理构建皮质神经元缺血性损伤模型。实时荧光定量PCR检测miR-205表达量。利用Lipo... 详细信息

目的:探讨miR-205对皮质神经元缺氧/缺糖损伤的作用与其可能的作用机制。方法:大鼠大脑皮层神经细胞的分离培养和MAP2免疫荧光鉴定皮质神经元。缺氧/缺糖处理构建皮质神经元缺血性损伤模型。实时荧光定量PCR检测miR-205表达量。利用Lipofectamine2000转染miR-205 mimics,miR-205抑制剂或LRP-1 siRNA。试剂盒检测caspase-3活性。Annexin-V fluorescein isothiocyanate conjugate and propidium iodide(Annexin-V FITC/PI)方法检测细胞凋亡。MTT实验检测细胞生长活力。双荧光素酶报告基因检测miR-205与LRP-1的靶向调控关系。Western Blot检测LRP-1蛋白表达量。结果:MAP2鉴定为皮质神经元。皮质神经元缺氧/缺糖损伤下调miR-205表达量。细胞转染实验中,下调miR-205显著抑制损伤模型的细胞凋亡和caspase-3活性,提高细胞生长活力;过表达miR-205则作用相反。对于miR-205的靶向基因LRP-1,过表达miR-205可显著抑制LRP-1,而抑制miR-205其作用则相反。同时抑制miR-205和LRP-1促进损伤模型的细胞凋亡和caspase-3活性,降低细胞生长活力。结论:下调miR-205可以通过调控LRP-1抑制皮质神经元的缺血性损伤,为新生儿脑卒中的预防和治疗提供一定的理论基础。

关键词：新生儿脑卒中 miR-205 LRP-1 皮质神经元缺氧/缺糖

亚慢性乳酸铝暴露对大鼠学习记忆和血脑脊液中Aβ转运的影响

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中华劳动卫生职业病杂志 2016年第2期34卷 90-94页

作者：吴晓宏庞雅贤仇恒英陈建平张勤丽牛侨山西医科大学公共卫生学院劳动卫生学教研室太原030001

目的研究乳酸铝暴露对大鼠学习记忆和脑脊液内β-淀粉样蛋白（Aβ）的影响。方法sD雄性大鼠80只随机分成溶剂对照组（蒸馏水）和低、中、高剂量铝染毒组（10、30、90mg／kg乳酸铝），每组20只，灌胃染毒2个月。采用Morris水迷宫试验检... 详细信息

目的研究乳酸铝暴露对大鼠学习记忆和脑脊液内β-淀粉样蛋白（Aβ）的影响。方法sD雄性大鼠80只随机分成溶剂对照组（蒸馏水）和低、中、高剂量铝染毒组（10、30、90mg／kg乳酸铝），每组20只，灌胃染毒2个月。采用Morris水迷宫试验检测大鼠的学习记忆能力，免疫印迹（westem-blot）法检测各组大鼠脉络丛中低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP-1）表达水平，酶联免疫吸附试验（ELISA）检测脑脊液和血浆中Aβ含量。结果Morris水迷宫试验显示，在定位航行试验中，随训练时间的延长，各组的逃避潜伏期明显缩短且差异有统计学意义（P〈0．05）；随染毒剂量的增高，逃避潜伏期延长且差异有统计学意义（P〈0．05）；空间探索试验中，中、高剂量组目标区域停留时间分别为（11．52±1．56）、（10．43±5．27）s，比对照组[（15．81±3．01）s]和低剂量组[（13．91±2．17）s]明显缩短，差异有统计学意义（P〈0．05）；穿越平台位置次数中、高剂量组分别为（2．64±1．39）、（1．50±0．76）次，明显少于对照组[（4．29±0．914）次]和低剂量组[（3．56±1．38）次]，差异有统计学意义（P〈0．05）。ELISA法结果显示，与对照组[（203．46±74．36）pg／ml]比较，中、高剂量组大鼠脑脊液中的Aβ—42含量[（320．35±84．82）、（327．68±67．51）pg／ml]明显增多，差异均有统计学意义（P〈0．05）；各组血浆中A131．42含量差异无统计学意义（P〉0．05）。各组大鼠脑脊液和血浆中的Aβ．40含量差异亦无统计学意义（P〉0.05）。Western-blot法显示，高剂量组LRP-1蛋白相对表达量（0．57±0．21）明显低于对照组（1．00±0.00）、低剂量组（0．79±0．15）和中剂量组（0．95±0．24），差异均有统计学意义（P〈0．05）。结论亚慢性铝暴露可使大鼠学习记忆能力下降，脑脊液中的At3蓄积可能与脉络丛中LRP-1蛋白表达下降有关，提示铝可能通过降低LPR-1蛋白表达影响Aβ转运致Aβ蓄积进而可能影响大鼠学习记忆能力。

关键词：铝大鼠 LRP-1 学习记忆脉络丛脑脊液

基于Hsp90与LRP-1的SRL-PFAC方法建立及多肽筛选

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基于Hsp90与LRP-1的SRL-PFAC方法建立及多肽筛选

作者：张淑荣吉林大学

学位级别：硕士

皮肤是人体防御外界的有效屏障,在抵御细菌侵入,异物入侵以及防止脱水等方面起着重要作用,因此其完整性对于人体来说至关重要。众所周知,伤口愈合是一个复杂的生理过程,而糖尿病,血管疾病,高龄等因素会影响伤口愈合,最终形成慢性伤口。... 详细信息

皮肤是人体防御外界的有效屏障,在抵御细菌侵入,异物入侵以及防止脱水等方面起着重要作用,因此其完整性对于人体来说至关重要。众所周知,伤口愈合是一个复杂的生理过程,而糖尿病,血管疾病,高龄等因素会影响伤口愈合,最终形成慢性伤口。传统观念认为生长因子是促进伤口愈合的主要驱动力,但最终FDA只批准了人重组血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)(becaplermin凝胶)来治疗糖尿病足溃疡,但其疗效不佳,成本高昂,具有致癌风险等弊端逐渐显露。现今全球患有慢性伤口的人口在不断增加,所以我们急需开发出新型效果良好且价格低廉的促进伤口愈合的药物。热休克蛋白90(90 kDa heat shock protein,Hsp90)是一种普遍存在于几乎所有细胞中的分子伴侣,它在进化上高度保守,主要作用是维持细胞内蛋白质稳定。最近众多研究表明当组织受到创伤时,细胞会通过分泌Hsp90α到胞外来影响细胞的迁移,促进伤口愈合。低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP-1),也称为CD91,是I型跨膜蛋白,主要介导胞吞以及信号通路的传导,近年来越来越多研究证明胞外Hsp90α(eHsp90α)通过LRP-1来传递细胞迁移信号。海肾荧光素酶双分子互补(split renilla luciferase protein fragment-assisted complementation,SRL-PFAC)技术是一种用于研究蛋白质间相互作用的新方法。在实验室前期工作中,我们构建了基于Hsp90与Cdc37的SRL-PFAC方法,并用来监测Hsp90/Cdc37之间的相互作用,结果证明SRL-PFAC技术具有特异性且能够敏感地定量反映结合水平差异,所以可以用来筛选Hsp90/Cdc37抑制剂。基于此,我们计划构建基于Hsp90和LRP-1的SRL-PFAC方法,验证其特异性并运用该方法筛选具有促细胞迁移作用的多肽。我们首先构建了pcDNA3.1(+)-S1-LRP-1 II与pcDNA3.1(+)-S1-LRP-1两种质粒,Luciferase结果表明NRL-Hsp90与S1-LRP-1 II以及NRL-Hsp90与S1-LRP-1无论是在细胞膜上还是在细胞内均有显著的互补作用。Western blot结果表明转染的Hsp90与LRP-1在膜上以及胞内表达,但未分泌到DMEM中。因为LRP-1为跨膜蛋白且NRL-Hsp90与S1-LRP-1 II在细胞膜上有更好的互补性,所以我们选择pcDNA3.1(+)-S1-LRP-1 II进行下一步的实验。Luciferase结果表明实验室前期已经验证的具有促进细胞迁移作用的多肽KR-9(KPHAEVVLR),LR-6(LYAEER),IL-6(INFEKL),LN-6(LRDILN)其细胞膜上以及细胞胞内的荧光值均大于control,而没有促进细胞迁移作用的多肽VK-7(VNAIVFK)其在细胞膜上和细胞内的荧光值均低于control,表明我们构建的SRL-PFAC方法能够准确反映出多肽是否具有促迁移作用,所以能够用来筛选多肽。接下来我们用SRL-PFAC方法筛选了两条多肽RE-7(RYPILPE),ES-9(EAGREVVGS)。Transwell结果显示这两条多肽确实能够促进有效促进HSF细胞的迁移,MTS结果表明这两条多肽均不能促进HSF细胞的增殖,但对HSF细胞并没有毒害作用。

关键词： Hsp90 LRP-1 SRL-PFAC 细胞迁移伤口愈合多肽

乳酸铝对原代脉络丛上皮细胞LRP-1及其配体表达的影响

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毒理学杂志 2018年第6期32卷 476-479页

作者：庞雅贤吴晓宏牛侨张勤丽山西医科大学公共卫生学院山西太原030001 沧州医学高等专科学校河北沧州061000

目的研究乳酸铝对原代脉络丛上皮细胞LRP-1及其配体表达的影响,初步探索铝引起AB在脑内蓄积是否与LRP-1及其配体有关。方法培养原代脉络丛上皮细胞,7d后用不同浓度(空白组、低剂量100μmol/L、中剂量400μmol/L和高剂量1600μmol/L)乳... 详细信息

目的研究乳酸铝对原代脉络丛上皮细胞LRP-1及其配体表达的影响,初步探索铝引起AB在脑内蓄积是否与LRP-1及其配体有关。方法培养原代脉络丛上皮细胞,7d后用不同浓度(空白组、低剂量100μmol/L、中剂量400μmol/L和高剂量1600μmol/L)乳酸铝染毒。用Western blot方法检测LRP-1的表达,用RT-PCR方法检测LRP-1及其配体(α2m、Apoj和TTR)mRNA的表达。结果中和高剂量组LRP-1蛋白的表达量较空白组的表达较低,差异有统计学意义(PLRP-1、α2m、Apoj和TTR mRNA相对表达量均低于空白组表达量,差异有统计学意义(PLRP-1及配体表达的下降有关。

关键词：职业卫生铝原代脉络丛上皮细胞 LRP-1 配体

黄芩苷通过血脑屏障途径清除Aβ的抗AD作用机制研究

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黄芩苷通过血脑屏障途径清除Aβ的抗AD作用机制研究

作者：陈洪达广州中医药大学

学位级别：硕士

目的:在前期预实验中,我们用黄芩苷干预治疗AD模型小鼠,发现小鼠的认知功能显著改善,同时,我们还发现黄芩苷可以减少大脑皮层和海马区域的老年斑沉积,这些结果表明黄芩苷具有抗AD作用,其机制可能是通过清除Aβ而起抗AD作用,基于此,本研... 详细信息

目的:在前期预实验中,我们用黄芩苷干预治疗AD模型小鼠,发现小鼠的认知功能显著改善,同时,我们还发现黄芩苷可以减少大脑皮层和海马区域的老年斑沉积,这些结果表明黄芩苷具有抗AD作用,其机制可能是通过清除Aβ而起抗AD作用,基于此,本研究以黄芩苷为干预手段,以AD模型小鼠为研究对象,先通过AD模型小鼠的认知和行为改变来评价黄芩苷对AD的影响,然后再通过体内实验观察AD模型小鼠血脑屏障(BBB)上Aβ转运蛋白的表达变化,借此阐明黄芩苷改善认知功能和减少Aβ沉积的机制,从而为黄芩苷在AD病理过程中的保护作用提供客观的实验依据,为防治AD提供新手段。方法:第一部分:黄芩苷对AD模型小鼠认知功能的影响研究对象选择APP/PS1双转基因AD模型小鼠,干预方法采用黄芩苷,采用多种方法检测行为学,如Morris水迷宫、探索实验、定速航行实验等,综合系统地评价AD模型小鼠学习记忆能力在黄芩苷干预下产生的变化。第二部分:黄芩苷对AD模型小鼠Aβ清除的影响通过ELISA、免疫荧光方法检测手段,分析小鼠脑组织中Aβ的含量,及其在脑组织、微血管上的表达、沉积的变化,借此分析黄芩苷对AD模型小鼠脑中Aβ蛋白沉积的影响。第三部分:血脑屏障内皮细胞评价黄芩苷对Aβ转运及转运蛋白表达的影响应用Western blot方法检测脑中的Aβ转运受体LRP-1的蛋白表达,分析黄芩苷对转运蛋白表达的影响。结果:1.在Morris水迷宫的定位导航实验中,黄芩苷组较对照组逃避潜伏期明显缩短;空间探索实验中,黄芩苷组较对照组在游泳总路程上明显缩短、跨越平台次数显著上升;2.免疫组织化学结果显示黄芩苷组较对照组Aβ1-42表达下降、老年斑个数减少;3.Western-blot试验结果显示黄芩苷组较对照组小鼠海马LRP-1表达水平显著增加、Aβ1-42表达水平显著下降;4.ELISA检测结果显示黄芩苷组较对照组脑内Aβ1-42的含量显著降低;5.免疫荧光试验显示,黄芩苷小鼠海马Aβ相对表达量明显少于对照组。结论:1.Morris水迷宫的实验结果表明:黄芩苷干预治疗能显著提升8月龄AD模型小鼠的学习记忆能力;2.黄芩苷能减少AD模型小鼠大脑海马组织中Aβ的沉积;这可能是黄芩苷改善AD小鼠学习记忆能力的机制之一;3.经过黄芩苷干预治疗后,AD模型小鼠的海马区LRP-1含量增多,这说明跨血脑屏障的Aβ转运代谢增多,Aβ沉积减少,微血管损伤减轻,这可能是黄芩苷改善AD小鼠学习记忆能力的机制之二。

关键词：阿尔茨海默病 APP/PS1双转基因小鼠 Aβ LRP-1 血脑屏障黄芩苷