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lkb1基因对前列腺癌细胞增殖的影响

临床与实验病理学杂志 2017年第12期33卷 1382-1384页

作者：刘治潘大庆徐从云陶陶吴奎肖峻安徽医科大学附属省立医院泌尿外科合肥230001

目的探讨lkb1/STK11(liver kinase B1/serine-threonine kinase 11)基因过表达对前列腺癌细胞增殖的影响及其可能机制。方法构建lkb1重组过表达稳转细胞株和阴性对照组稳转细胞株,同时加入空白对照组,通过q PCR法检测各组细胞中lkb1 mRN... 详细信息

目的探讨lkb1/STK11(liver kinase B1/serine-threonine kinase 11)基因过表达对前列腺癌细胞增殖的影响及其可能机制。方法构建lkb1重组过表达稳转细胞株和阴性对照组稳转细胞株,同时加入空白对照组,通过q PCR法检测各组细胞中lkb1 mRNA的转录水平,Western blot法检测各组细胞中lkb1蛋白的表达水平,CCK-8法检测各组细胞系的增殖能力。结果 Western blot和q PCR法检测空白对照组、阴性对照组、lkb1组PC-3细胞中lkb1蛋白及mRNA的表达,结果显示lkb1组PC-3细胞中lkb1表达显著升高。CCK-8法检测空白对照组、阴性对照组、lkb1组PC-3细胞0、24、48、72 h各时间点的细胞活力,发现lkb1组PC-3细胞的生长活力于铺细胞24 h后开始,明显低于空白对照组及阴性对照组PC-3细胞,lkb1组PC-3细胞与空白对照组PC-3细胞相比,生长速度受到明显抑制。结论 lkb1基因过表达可以抑制前列腺癌细胞的增殖,lkb1是抑制前列腺癌细胞增殖分子机制的潜在靶点。

关键词：前列腺肿瘤细胞增殖 lkb1基因

lkb1基因启动子区甲基化与Peutz-Jghers综合征息肉形成相关性的研究

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LKB1基因启动子区甲基化与Peutz-Jghers综合征息肉形成相关性的研...

作者：林文生河北北方学院

学位级别：硕士

Peutz-Jeghers综合征（Peutz-Jeghers Syndrome,PJS）是一种罕见的常染色体显性遗传病,以皮肤黏膜的色素沉着、胃肠道多发性息肉及具有遗传性和肿瘤易感性为特征。目前已经知道抑癌基因lkb1的胚系突变是大部分PJS患者致病的原因。lkb1... 详细信息

Peutz-Jeghers综合征（Peutz-Jeghers Syndrome,PJS）是一种罕见的常染色体显性遗传病,以皮肤黏膜的色素沉着、胃肠道多发性息肉及具有遗传性和肿瘤易感性为特征。目前已经知道抑癌基因lkb1的胚系突变是大部分PJS患者致病的原因。lkb1多种突变的类型均与PJS的发病相关,也有文献报道相当一部分PJS患者的lkb1基因并未发生突变,提示除此之外,还有其他尚未阐明的机制参与了PJS的形成。家族性PJS患者中有66%4%存在lkb1基因胚系突变失活,包括缺失、点突变或插入等多种突变方式。散发病例只有约16.7%能够找到lkb1基因突变。既往研究发现,lkb1启动子区高甲基化介导的转录沉默可能参与PJS发病机制中。而甲基化是表观遗传修饰的一种方式。表观遗传是指在不涉及DNA序列改变的前提下,使基因表达发生改变的机制或者现象。DNA甲基化作为表观遗传学的重要机制之一,在维持基因组和染色体构象的稳定、X染色体的失活、基因印记、基因沉默起着重要作用,与肿瘤的发生、发展有密切联系。我们发现在既往的研究中检测基因甲基化采用的方法是甲基化特异性PCR（MSP）法,该方法存在检测位点较少、灵敏度及特异性相对较低的问题。在本研究当使用了亚硫酸盐PCR测序法（BSP）,该法可以检测一整段Cp G岛的甲基化情况,不仅能够做到定性,更能准确的定量,从而克服MSP方法的弊端。本研究通过收集50例PJS患者息肉标本（其中3例PJS息肉伴结肠黏液腺癌）和20例正常肠黏膜利用亚硫酸盐PCR测序,并进行对比。探讨lkb1基因启动子区甲基化与PJS息肉形成的关系。在我们的研究中亚硫酸盐PCR测序结果显示,50例PJS息肉组甲基化克隆总数为4701个,平均甲基化率为44.78%,标准误为0.61412;12例正常黏膜组甲基化克隆总数为148个,平均甲基化率为5.87%,标准误为0.481812;3例伴发结肠黏液腺癌甲基化克隆总数为128个,平均甲基化率为20.32%。采用t检验对息肉组和正常黏膜组平均甲基化率进行对比,差异有统计学意义（P=6.09371×10-60,Plkb1基因启动子区甲基化的模式主要要有三种:1、高甲基化模式,Cp G位点平均甲基化率>70%的样本有9例,提示着两条等位基因均存在着高甲基化的状态;2、半甲基化模式,Cp G位点平均甲基化率介于70%到30%之间的样本有34例,提示着两条等位基因中的一条存在着高甲基化状态;3、低甲基化模式,Cp G位点平均甲基化率基因均呈低甲基化状态。三、PJS息肉恶变组中lkb1基因启动子区呈现低甲基化状态,其发生机制尚不明确,也没有相关报道,PJS息肉恶变与甲基化机制有待进一步研究。四、正常黏膜中lkb1基因启动子区呈现未甲基化状态。

关键词： Peutz-Jeghers综合征 lkb1基因 DNA甲基化亚硫酸盐测序 CpG岛

转染lkb1基因乳腺癌细胞与胚胎发育信号通路及cAMP/PKA通路的关系

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复旦学报（医学版） 2011年第6期38卷 485-491页

作者：成小林李正东蒋蓓琦庄志刚庄传经同济大学附属第一妇婴保健院乳腺外科上海200040 复旦大学附属肿瘤医院乳腺科上海200032

目的探讨抑癌基因lkb1与胚胎发育(Sonic Hedgehog,SHH)信号通路、cAMP/PKA信号通路之间的相互关系。方法抑癌基因lkb1转染人乳腺癌细胞MDA-MB-231,分MDA-MB-231组(231组)和转染lkb1基因的MDA-MB-231(lkb1组)两组,每组分别采用0、5×10-6、1×10-5、2×10-5 mol/L等4种浓度的SHH信号通路抑制剂环靶明(cyclopamine)作用于细胞,各小组细胞分别用RT-PCR法和Western blot法检测SHH信号通路相关基因SHH、Smo的mRNA表达水平和蛋白表达水平,用cAMP、PKA试剂盒检测cAMP、PKA数值水平。结果 lkb1组的细胞通过不同剂量环靶明抑制后,SHH信号通路相关基因SHH、Smo的mRNA和蛋白表达水平相应较231组明显抑制,且与环靶明剂量呈正相关,抑制效果在环靶明浓度为10×10-6 mol/L时最明显,继续增加环靶明浓度到20×10-6 mol/L,抑制效果保持不变。231组和lkb1组中细胞的PKA和cAMP数值均随环靶明浓度增加而增高,至10×10-6 mol/L时达到最高,继续增加环靶明浓度到20×10-6 mol/L,两组中的PKA和cAMP数值保持不变。在相同环靶明浓度下,lkb1组中PKA和cAMP数值高于231组中相应数值。结论抑癌基因lkb1协同环靶明抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞的SHH信号通路的同时亦协同增加cAMP/PKA信号通路的表达,且在环靶明浓度为10×10-6 mol/L时效果最明显;推测存在lkb1-SHH-cAMP/PKA通路。

关键词： lkb1基因胚胎发育信号通路 cAMP/PKA信号通路乳腺癌

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国人黑斑息肉病lkb1基因胚系突变的检测

中华外科杂志 2000年第2期38卷 104-105页

作者：王振军严仲瑜毕郭龙徐文怀黄莚庭北京医科大学第一医院外科 100034 山西省太原市第二人民医院外科

目的　研究国人家族性黑斑息肉病患者lkb1基因胚系突变情况。　方法　对确诊的4个黑斑息肉病家系取血 ,提取基因组DNA ,用PCR方法扩增每个家系中 2例患者和 1名正常成人的lkb1的 9个外显子 ,以单链构象多态性方法检测 ,对可疑突变者测... 详细信息

目的　研究国人家族性黑斑息肉病患者lkb1基因胚系突变情况。　方法　对确诊的4个黑斑息肉病家系取血 ,提取基因组DNA ,用PCR方法扩增每个家系中 2例患者和 1名正常成人的lkb1的 9个外显子 ,以单链构象多态性方法检测 ,对可疑突变者测序。无异常的家系再对全部编码序列测序。　结果　 4个家系中 2个家系有第 84 2位胞苷酸 (C)缺失 ,引起lkb1基因移码突变 ,产生截短蛋白。另 2个家系未见lkb1外显子序列异常。　结论　lkb1基因胚系突变是本病重要的分子遗传学基础 ,第 84 2位C缺失可能是具有中华民族特点的突变热点和始祖突变。

关键词：消化道 lkb1基因黑斑息肉病胚系突变

家族性Peutz-Jeghers综合征患者lkb1基因胚系突变的分析

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中华医学遗传学杂志 2012年第2期29卷 121-125页

作者：陈春燕张晓梅汪芳裕王震凯朱明马国建张元颖金鑫鑫施慧刘炯南京大学医学院临床学院南京军区南京总医院消化内科 210002 江苏省肿瘤医院分子遗传研究室

目的研究家族性Peutz-Jeghers综合征患者中lkb1基因胚系突变特征。方法收集11个Peutz—Jeghers综合征家系，各家系先证者均有典型的黏膜黑斑以及肠道错构瘤性息肉。提取先证者外周血DNA，PCR扩增lkb1基因的9个外显子及其侧翼的部分内含... 详细信息

目的研究家族性Peutz-Jeghers综合征患者中lkb1基因胚系突变特征。方法收集11个Peutz—Jeghers综合征家系，各家系先证者均有典型的黏膜黑斑以及肠道错构瘤性息肉。提取先证者外周血DNA，PCR扩增lkb1基因的9个外显子及其侧翼的部分内含子序列，测序并分析其变异情况和突变性质。收集250名正常人外周血并提取DNA，聚合酶链反应-变性高效液相色谱筛查验证。结果11个家系先证者中有8例患者lkb1基因外显子及侧翼碱基序列存在杂合性变异，变异类型共9种，包括7种点突变，1种外显子区域小片段碱基缺失以及1种侧翼内含子小片段碱基插入。其中4种考虑为病理性突变，还有4种仅为基因多态性表现，另外有1种变异性质未定。结论lkb1基因病理性突变是中国人家族性Peutz-Jeghers综合征患者的常见病因，且以点突变为主。

关键词： Peutz—Jeghers综合征 lkb1基因胚系突变

儿童Peutz—Jeghers综合征一例家系临床特征及lkb1基因突变分析

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中华儿科杂志 2013年第2期51卷 145-149页

作者：潘键李玫金玉张晓梅朱明陈森清南京医科大学附属南京儿童医院消化科 210008 江苏省肿瘤防治研究所遗传与分子生物学研究室

目的研究一例儿童Peutz—Jeghers综合征家系的临床特征及其lkbl基因突变。方法收集家系的临床资料，并分别留取家系成员外周血，采用多重连接探针扩增技术、DNA测序分别检测lkbl基因大片段缺失、碱基突变、碱基插入和缺失，同时采用PCR... 详细信息

目的研究一例儿童Peutz—Jeghers综合征家系的临床特征及其lkbl基因突变。方法收集家系的临床资料，并分别留取家系成员外周血，采用多重连接探针扩增技术、DNA测序分别检测lkbl基因大片段缺失、碱基突变、碱基插入和缺失，同时采用PCR结合变性高效液相色谱筛查验证突变位点在正常人群中的分布。生物信息学分析突变位点对编码蛋白质结构和功能的影响。结果先证者具有典型的皮肤黏膜黑斑、多发胃肠道错构瘤性息肉，先证者及1名家系成员均携带lkbl基因c．924G〉C位点的病理性胚系突变，导致Trp308Cys的错义突变的发生；这一突变在正常人群中不存在；蛋白质结构和功能分析结果显示Trp308Cys突变可改变蛋白质的空间构象，进而影响了蛋白质功能。结论Peutz—Jeghers综合征具有皮肤黏膜色素沉着、胃肠道多发性错构瘤性息肉和家族遗传性三大特征，呈常染色体显性遗传，lkbl基因胚系突变是其致病因素，利用lkb1基因鉴定和突变筛选所有患者及一级亲属对明确诊断及改善其家族的生存期具有重要意义。

关键词： Peutz-Jeghers综合征突变 lkb1基因

牦牛lkb1基因编码区克隆及其在骨骼肌的表达分析

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农业生物技术学报 2019年第1期27卷 71-79页

作者：雷召雄柏雪林亚秋李键字向东熊显荣熊燕西南民族大学生命科学与技术学院西南民族大学青藏高原动物遗传资源保护与利用教育部重点实验室

研究表明肝激酶b1(liver kinase b1, lkb1)在小鼠(Mus musculus)骨骼肌发育与机体能量代谢调控中发挥重要作用。牦牛(Bos grunniens)作为青藏高原及毗邻地区的特有家畜,其骨骼肌的生长发育是影响产肉性能的主要因素之一。为研究lkb1在... 详细信息

研究表明肝激酶b1(liver kinase b1, lkb1)在小鼠(Mus musculus)骨骼肌发育与机体能量代谢调控中发挥重要作用。牦牛(Bos grunniens)作为青藏高原及毗邻地区的特有家畜,其骨骼肌的生长发育是影响产肉性能的主要因素之一。为研究lkb1在牦牛骨骼肌生长发育及能量代谢中的潜在生物学功能,本研究以金川牦牛背最长肌cDNA为模板,采用PCR技术克隆lkb1基因的CDS序列,并通过生物信息学方法,预测牦牛lkb1氨基酸序列的理化性质、分析其在物种间的保守性;最后利用qRT-PCR技术检测lkb1基因在成年金川牦牛不同组织中的表达模式,并且分析lkb1基因在同龄不同品种牦牛骨骼肌的表达差异。研究结果显示,牦牛lkb1基因的CDS序列全长为1 317 bp (GenBank登录号:MH412713),编码438个氨基酸。预测lkb1蛋白为具有核质穿梭、发生磷酸化/去磷酸化的亲水性蛋白,可能参与调节机体能量和脂肪酸代谢。物种的保守性分析发现牦牛lkb1基因与绵羊(Ovis aries)和山羊(Capra hircus)的同源性最高,经核苷酸和氨基酸序列比对同源性均高达97.50%和99.54%;而与小鼠核苷酸和氨基酸序列的同源性仅为45.48%和44.19%。基因表达分析显示,lkb1基因在成年金川牦牛的骨骼肌中具有较高的表达量,在脂肪和肝脏组织中的表达量相对较低。在不同品种中,金川牦牛半腱肌lkb1表达量显著高于麦洼牦牛(Plkb1基因可能与牦牛骨骼肌的生长和能量代谢相关。该研究结果为进一步揭示lkb1的功能和调控机制提供参考资料。

关键词：牦牛 lkb1基因骨骼肌表达分析生物信息学分析

色素沉着息肉综合征患者肿瘤lkb1基因杂合性缺失及其对肿瘤易感性的研究

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中华实验外科杂志 2000年第6期17卷 526-527页

作者：王振军万远廉刘玉村严仲瑜黄莚庭北京大学第一医院外科 100034

目的　研究色素沉着息肉综合征 (Peutz Jegherssyndrome ,PJS)患者肿瘤的lkb1基因杂合性缺失 ,探讨其肿瘤易感性机制。方法　以微分离技术分离 6例与lkb1连锁的色素沉着息肉综合征患者 14个肿瘤和相应正常组织的石蜡切片 ,提取DNA ,选择... 详细信息

目的　研究色素沉着息肉综合征 (Peutz Jegherssyndrome ,PJS)患者肿瘤的lkb1基因杂合性缺失 ,探讨其肿瘤易感性机制。方法　以微分离技术分离 6例与lkb1连锁的色素沉着息肉综合征患者 14个肿瘤和相应正常组织的石蜡切片 ,提取DNA ,选择与lkb1紧密连锁的D19S886和D19S5 6 5微卫星标志 ,经聚合酶链反应 (PCR)扩增 ,以测序仪检测和分析其杂合性缺失。结果　5 7%的易感肿瘤表现为lkb1基因的杂合性缺失 ,包括结肠癌 3例 ,宫颈癌 2例 ,错构瘤、腺瘤性息肉和乳腺癌各 1例。结论　lkb1杂合性缺失是色素沉着息肉综合征患者肿瘤发生的主要机制 ,在色素沉着息肉综合征患者中存在错构瘤 (腺瘤 ) 癌的肿瘤发生途径。患者已获得的lkb1杂合性缺失的错构瘤和腺瘤性息肉应被视为癌前病变。腺瘤性息肉可能是部分色素沉着息肉综合征患者的固有特点。

关键词：色素沉着息肉综合征 lkb1基因杂合性丢失 PJS

人乳腺癌裸鼠移植瘤组织中lkb1基因过表达抑制HER-2蛋白表达

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实用医学杂志 2011年第2期27卷 198-201页

作者：庄志刚贺其志蒋蓓琦李正东成小林罗建民金伟上海同济大学附属第一妇婴保健院乳腺科 200040 上海同济大学附属第一妇婴保健院病理科 200040 上海市复旦大学乳腺癌研究所 200000

目的:探讨不同lkb1基因表达的人乳腺癌裸鼠移植瘤组织中HER-2蛋白的表达。方法:建立不同lkb1基因表达的人乳腺癌裸鼠原位移植瘤模型,免疫组化检测原位移植瘤组织中lkb1及ER,PR,HER-2表达。结果:lkb1低表达的MDA-MB-435细胞株(MDA-MB-435... 详细信息

目的:探讨不同lkb1基因表达的人乳腺癌裸鼠移植瘤组织中HER-2蛋白的表达。方法:建立不同lkb1基因表达的人乳腺癌裸鼠原位移植瘤模型,免疫组化检测原位移植瘤组织中lkb1及ER,PR,HER-2表达。结果:lkb1低表达的MDA-MB-435细胞株(MDA-MB-435)裸鼠移植瘤及转染空质粒的MDA-MB-435(MDA-MB-435/vect)裸鼠移植瘤组织中HER-2蛋白呈高表达,而转染lkb1cDNA的MDA-MB-435(MDA-MB-435/lkb1)裸鼠移植瘤组织中HER-2蛋白呈低表达,转染与未转染lkb1的裸鼠移植瘤组织中HER-2蛋白表达差异显著,具有统计学显著意义(P1)。三组中ER,PR的表达无显著差异。结论:人乳腺癌裸鼠移植瘤中lkb1基因的过表达抑制HER-2蛋白表达。

关键词：乳腺肿瘤 HER-2 lkb1基因