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作者：吴晶晶济宁医学院

学位级别：硕士

背景:心肌梗死(myocardial infarction,MI)是冠心病(Coronary a rtery disease,CAD)中最常见且主要的一类疾病,其发病趋势呈逐年增长,且发病年龄也渐趋年轻化,已然对人类健康构成了不可估量的影响。吸烟、高血压、高血脂和遗传等危险因... 详细信息

背景:心肌梗死(myocardial infarction,MI)是冠心病(Coronary a rtery disease,CAD)中最常见且主要的一类疾病,其发病趋势呈逐年增长,且发病年龄也渐趋年轻化,已然对人类健康构成了不可估量的影响。吸烟、高血压、高血脂和遗传等危险因素对CAD的影响已成为国内外学者的共识。近年来,对遗传学逐渐深入认知,全基因组关联分析(Genome-wide association study,GWAS)发现:有200多个与C AD有关联的染色体基因位点存在。II型溶酶体相关膜蛋白(Lysosome-associated membrane protein-2,lamp2)属于新发现的抗中性粒细胞胞浆抗体中的一种,其位于性染色体Xq24q25上,编码lamp2蛋白,该蛋白在细胞自噬的过程中有着关键作用。在lamp2缺乏的成纤维细胞中,胆固醇的酯化出现障碍,大部分未进行酯化的胆固醇聚集在晚期的内体和溶酶体中,引起了胆固醇聚集的现象,诱发动脉粥样硬化斑块的形成。在CAD患者的外周粒细胞中,lamp2基因的表达水平升高明显,引起胆固醇代谢异常,引起动脉粥样硬化,促使CAD的发生与发展。目的:通过研究AMI组病人与健康对照组中lamp2基因启动子的序列变异情况,将有变异的基因序列构建成pGL3-basic表达载体,通过对荧光素酶的活性进行检测,分析lamp2基因表达水平的情况,从而探讨lamp2基因在心肌梗死的发生发展中的作用。方法:1本研究纳入324例AMI患者、310例同期健康对照者,分别对两组人群的临床基线资料进行统计,并提取其DNA。2参考NCBI基因数据库上提供的人lamp2基因启动子序列,设计并合成引物。运用PCR方法,扩增lamp2基因启动子的目的片段,测序扩增后序列,参照测序结果统计分析lamp2基因序列的变异情况。3根据野生型、变异型lamp2基因启动子序列,通过克隆技术构建pGL3-basic基因重组质粒,设pRL-TK为内参,将重组质粒、p GL3-basic空载体及pRL-TK通过体外脂质体转染人胚肾细胞与大鼠心肌细胞系中。运用Promega基因分析仪,检测萤火虫荧光素酶活性、海肾荧光素酶活性,计算两者比值,探讨遗传变异对lamp2基因启动子转录活性所带来的影响。结果:1经过测序看图后总共发现8个DSVs,其中包含了6个单核苷酸多态性位点(SNPs)。在AMI组人群中,3个SNPs,分别是:g.120469493G>T(Rs868454097)、g.120469262T>C(Rs1044167843)、g.120469507insG(Rs1192960118),1个杂合DSV:g.120469510A>G。在对照组人群中,发现1个杂合插入的DSV:g.120469183insCTGCCGC CG,1个SNP:g.120469730T>C(Rs1395931999)。在AMI组及对照组人群中同时发现了2个SNPs,分别是:g.120469779A>C(Rs42900)、g.120469590T>G(Rs28603270)。对比两组数据频率值,发现g.120469590T>G(Rs28603270)两组频率间差异无统计学意义(P>0.05),而g.120469779A>C(Rs42900)的两组频率间差异有统计学意义(Plamp2基因启动子的pGL3-basic基因载体进行构建,分别如下:pGL3-basic(阴性对照)、pGL3-WT(野生型)、pGL3-120469730C、pGL3-120469493T、pGL3-120469510G、pGL3-120469262T、pGL3-120469183insCTGCCGCCG。3通过体外脂质体转染HEK293与H9c2中,运用双荧光报告系统,检测萤火虫荧光素酶活性、海肾荧光素酶活性,计算两者比值。只在AMI组中发现的DSVs显著影响lamp2启动子的转录活性,其中g.120469493G>T(Rs868454097)、g.120469262C>T(Rs1044167843)(Plamp2基因启动子的转录活性;g.120469510A>G(Plamp2基因启动子的转录活性;只在对照组中发现的DSVs(g.120469183insCTGCCGCCG、g.120469730T>C(Rs1395931999))并未改变lamp2基因启动子的转录活性(P>0.05);同时在AMI组和对照组中DSVs g.120469779A>C(Rs42900)、g.120469590T>G(Rs28603270)并未改变基因启动子的转录活性。结论:在心肌梗死的病人中,经过研究lamp2基因启动子的遗传与变异情况发现:在lamp2基因启动子上,其变异序列可能影响了其启动子的转录活性,进而影响了基因的表

关键词：心肌梗死冠心病 lamp2基因启动子 DSVs SNPs

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Danon病所致肥厚性心肌病lamp2基因新突变分析

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中国实用儿科杂志 2014年第10期29卷 746-749页

作者：丁圆李溪远刘玉鹏宋金青张尧王峤吴桐菲李梦秋秦亚萍杨艳玲北京大学第一医院儿科北京100034 首都医科大学右安门临床检验中心北京100069 北京福佑龙惠专科门诊部北京100070

目的分析以肥厚性心肌病为主要表现的Danon病患儿临床及lamp2基因突变检测结果。方法 2013年10月北京大学第一医院儿科收治的1例3岁男性儿童(先证者),以肥厚性心肌病为主要表现,为明确病因进行了临床调查及基因分析。结果患儿(先证者)... 详细信息

目的分析以肥厚性心肌病为主要表现的Danon病患儿临床及lamp2基因突变检测结果。方法 2013年10月北京大学第一医院儿科收治的1例3岁男性儿童(先证者),以肥厚性心肌病为主要表现,为明确病因进行了临床调查及基因分析。结果患儿(先证者)智力运动及体格发育正常,入托体检发现肝酶异常。血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶升高。心电图显示左室高电压,Q-T间期延长。超声心动图显示室间隔及左室壁增厚,左室心尖部肌小梁增多,二尖瓣关闭不全,符合肥厚性心肌病诊断。lamp2基因分析显示:患儿存在c.973-974insC(p.L325fs)纯合突变。母亲患不明原因的肥厚性心肌病,为c.973-974insC杂合突变携带者。其父亲健康,lamp2基因正常。c.973-974insC为新发现突变,导致框移突变,并产生1个提前终止翻译的密码子。结论 Danon病是一种少见的致死性遗传性心肌病,本文通过基因检测确诊了中国首例Danon病患者。lamp2基因分析不仅有助于诊断Danon病,对于指导家系遗传咨询及产前诊断至关重要。

关键词：溶酶体病 Danon病 lamp2基因肥厚性心肌病

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自噬-溶酶体标记基因LC3B和lamp2调控序列变异与退行性心脏瓣膜病的关联性

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济宁医学院学报 2022年第5期45卷 321-327页

作者：逄淑超闫波济宁医学院附属医院中美转化医学合作研究中心济宁272029 济宁医学院精准医学研究院济宁272067

目的探索自噬-溶酶体标记基因LC3B和lamp2调控序列变异与退行性心脏瓣膜病(DHVD)的关联性。方法对212例DHVD患者组与390例健康对照组的自噬-溶酶体系统标记基因LC3B和lamp2调控序列(启动子)进行统计分析。采集研究对象的外周静脉血白细... 详细信息

目的探索自噬-溶酶体标记基因LC3B和lamp2调控序列变异与退行性心脏瓣膜病(DHVD)的关联性。方法对212例DHVD患者组与390例健康对照组的自噬-溶酶体系统标记基因LC3B和lamp2调控序列(启动子)进行统计分析。采集研究对象的外周静脉血白细胞,提取基因组DNA,应用聚合酶链反应(PCR)扩增基因LC3B和lamp2的启动子序列,Sanger测序法直接检测序列变异。运用卡方检验对单核苷酸多态性(SNPs)进行分析,TRANSFAC数据库预测序列变异改变与启动子相结合的转录因子。结果共发现29个序列变异,包含13个SNPs。其中,6个LC3B基因启动子序列变异仅发现于DHVD患者,1个lamp2基因启动子序列变异只存在于DHVD女性患者,其他序列变异在健康对照组和患者组共有。对SNPs的基因型和等位基因进行卡方检验和logistic回归分析显示,rs35227715的等位基因G与DHVD相关联,是DHVD的独立危险因素,致病风险是1.36倍;rs42900基因型CC和等位基因C与DHVD存在关联,两者的致病风险均为0.56倍,具有保护性作用。利用TRANSFAC数据库预测仅在DHVD患者中发现的序列变异位点相结合的转录因子,结果表明序列变异可改变与之结合的转录因子。结论自噬-溶酶体系统标记基因LC3B和lamp2启动子序列变异可能影响与之结合的转录因子,改变其表达水平,引起自噬-溶酶体系统的功能失调,从而导致DHVD的发病。

关键词：自噬-溶酶体退行性心脏瓣膜病 LC3B基因 lamp2基因序列变异

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家族性X连锁性心肌病(Danon病):lamp2基因突变分析提供的诊断证据

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世界核心医学期刊文摘（儿科学分册） 2006年第1期2卷 20-20页

作者： Balmer C. Ballhausen D. Bosshard N.U. 贺莉 Department of Paediat ric Cardiology University Children's Hospital Steinwiesstrasse 75 8032 Zuric h Switzerland

A boy presented at age 2.5 years with mild left ventricular hypertrophy and mi ld myopathy. Hypertrophic cardiomyopathy progressed relentlessly, leading to dea th at age 16 years shortly before planned heart transplantation. During the cour se of the disease, his mother developed severe dilated cardiomyopathy and died o f its complications at 46 years of age. The combination of myopathy and cardiomy opathy, the biochemical and electron microscopy findings in a muscle biopsy, and the pedigree suggested Danon disease (MIM 300257), an X-linked lysosomal stora ge disorder caused by deficiency of lysosome associated membrane protein-2 (LAM P2). The diagnosis was confirmed by the identification of a novel mutation, G138 A, in the lamp2gene, leading to the premature stop codon W46X. Conclusion:Early diagnosis of Danon disease is important for genetic counselling and timely cardi ac transplantation, the only effective therapeutic option.

关键词：心肌病 Danon lamp2基因 X连锁基因突变分析连锁性族性心脏移植溶酶体左室肥大

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初诊为肥厚型心肌病的Danon病1例

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中国分子心脏病学杂志 2022年第6期22卷 5104-5108页

作者：黄玲芳王东许连军吴雪怡宋雷康连鸣邢台市第三医院心内二科邢台市054500 中国医学科学院、北京协和医学院国家心血管病中心、阜外医院心肌病病区北京市100037

Danon病是一种罕见的X连锁显性遗传性疾病,是由2型溶酶体膜蛋白酶(lysosomal-associated membrane protein-2,lamp2)基因突变引起lamp2缺陷,从而导致多系统溶酶体贮积性疾病。因男性表现为lamp2半合子基因,故该病在男性中发病较多,临床... 详细信息

Danon病是一种罕见的X连锁显性遗传性疾病,是由2型溶酶体膜蛋白酶(lysosomal-associated membrane protein-2,lamp2)基因突变引起lamp2缺陷,从而导致多系统溶酶体贮积性疾病。因男性表现为lamp2半合子基因,故该病在男性中发病较多,临床症状更为严重。

关键词： Danon病 lamp2基因溶酶体病肥厚性心肌病

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Danon病与心脏表现相关的研究进展

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心肺血管病杂志 2020年第7期39卷 875-878页

作者：孙玉青吕强首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所心内科 100029

Danon病是一种X连锁显性遗传性溶酶体病,以心肌肥厚、骨骼肌病和智力障碍为主要临床表现。随着组织学的发展,最初认为其肌肉组织的表现类似Pome病;表现为一种溶酶体相关疾病,被称为糖原累积病IIb型[1]。直到2000年,Nishino等[2]第一次... 详细信息

Danon病是一种X连锁显性遗传性溶酶体病,以心肌肥厚、骨骼肌病和智力障碍为主要临床表现。随着组织学的发展,最初认为其肌肉组织的表现类似Pome病;表现为一种溶酶体相关疾病,被称为糖原累积病IIb型[1]。直到2000年,Nishino等[2]第一次报道了lamp2基因突变会导致Danon病。因男性表现为lamp2半合子基因,故该病在男性中发病较多,临床症状更为严重。而女性则较少发病,表现较为轻微。Danon病患者预后差。我们认为由于对Dannon病的认识不足,导致有一定数量的该病患者被漏诊。本文通过对相关文献的学习,提供全面的临床资料,为临床医生提供Danon病的诊断与管理指南。

关键词： Danon病 lamp2基因研究进展临床表现

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Danon病超声表现与分子生物学指标的相关性研究

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中国实用医刊 2017年第6期44卷 87-89页

作者：张天义马传娟袁国珍崔英华济宁医学院附属医院超声科山东省心脏疾病诊疗重点实验室山东济宁272029 济宁医学院附属医院心内科山东济宁272029 山东省微山县人民医院超声科 277600

目的分析Danon病患者心肌肥厚的超声表现与分子生物学指标的相关性。方法追踪3例Danon病患者心肌肥厚超声变化及分子生物学指标的变化，为临床治疗提供依据。结果男性患者超声心动图显示室间隔及左室壁逐渐肥厚，符合肥厚性心肌病诊断... 详细信息

目的分析Danon病患者心肌肥厚的超声表现与分子生物学指标的相关性。方法追踪3例Danon病患者心肌肥厚超声变化及分子生物学指标的变化，为临床治疗提供依据。结果男性患者超声心动图显示室间隔及左室壁逐渐肥厚，符合肥厚性心肌病诊断；心电图显示预激综合征（B型），心肌肥厚；血清肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、丙氨酸氨基转移酶等逐渐升高。女性患者心电图示：Ⅱ、Ⅲ、aVF、Ⅴ1～5导联ST段压低，T波倒置或负正双向；超声心动图及血清检查无明显变化。男性患者lamp2基因检测发现第3外显子缺失2个碱基C，明确诊断Danon病，而女性患者为基因突变携带者。结论Danon病是一种极少见的致死性遗传病，随着时间的延长，男性患者心肌厚度及分子生物学指标逐渐升高。

关键词：溶酶体病 Danon病 lamp2基因肥厚性心肌病

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以孤立肌肉病为首发症状的Danon病2例临床分析

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广东医学 2020年第15期41卷 1602-1605页

作者：张岩常杏芝姚玲天津市第五中心医院儿科天津300450 北京大学第一医院儿科北京100034

目的报道2例以孤立肌肉症状起病的Danon病,以提高对该病的认识.方法收集2例基因确诊的lamp2基因突变所致的Danon病患者的临床、影像学、病理和基因检测资料,并随访患者至确诊后2年,结合文献综合分析.结果2例患儿均为男性,起病年龄分别为... 详细信息

目的报道2例以孤立肌肉症状起病的Danon病,以提高对该病的认识.方法收集2例基因确诊的lamp2基因突变所致的Danon病患者的临床、影像学、病理和基因检测资料,并随访患者至确诊后2年,结合文献综合分析.结果2例患儿均为男性,起病年龄分别为5岁和4岁,就诊年龄分别为9岁5个月和4岁10个月.起病前运动发育里程碑均正常.例1主诉"发现肌无力4年余",例2主诉"肢体乏力10月余".2例患者血氨基酸和肉碱谱分析、尿有机酸筛查均未见异常.超声心动图均正常.例1肌肉活检可见肌纤维内自噬性空泡,超微病理检查示肌纤维膜下糖原颗粒增多.遗传性肌病基因筛查证实2例患者均存在lamp2基因c.877C>T(p.Arg293Ter)无义变异(已报道的致病变异).例1为新发突变,例2无症状母亲为杂合变异.随访患者2年,例1心脏超声心动图正常,心电图轻度异常,肌无力症状稳定.例2在确诊10个月后失访.结论孤立性肌肉病变可以是儿童Danon病的早期临床表现之一.加强对lamp2基因变异所致肌肉病患者的认识,密切监测心脏功能,有助于改善患者的预后.

关键词： Danon病遗传性肌病 lamp2基因

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全外显子组测序在Danon病诊断中的应用:附一家系报告

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中华心力衰竭和心肌病杂志（中英文） 2019年第3期3卷 134-138页

作者：殷昆仑马懿张敏李天骄韩变梅刘学文张玉晶王仁平周洲中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心心血管疾病国家重点实验室心血管疾病分子诊断北京市重点实验室阜外医院实验诊断中心100030 河北省石家庄市长城中西医结合医院心血管内科050035

目的利用全外显子组测序技术帮助临床对疑难疾病进行明确诊断.方法1例临床表现为轻微心肌肥厚和骨骼肌病的29岁先证者,肌肉活检提示为多微小轴空病,对其进行全外显子组测序,发现可能的致病基因突变,并在患者及其所有亲属中进行该变异的S... 详细信息

目的利用全外显子组测序技术帮助临床对疑难疾病进行明确诊断.方法1例临床表现为轻微心肌肥厚和骨骼肌病的29岁先证者,肌肉活检提示为多微小轴空病,对其进行全外显子组测序,发现可能的致病基因突变,并在患者及其所有亲属中进行该变异的Sanger测序验证.结果在先证者中发现了位于X染色体上可能致病的杂合性变异基因lamp2(lysosome-associated membrane protein-2)的变异位点c.974delT(p.Leu325fs),lamp2编码Ⅱ型溶酶体相关膜蛋白,与X连锁显性遗传的溶酶体病——Danon病相关.与先证者具有类似的超声心电图和肌肉活检结果的弟弟也携带该位点的半合子变异,但包括患者父亲在内的健康亲属中均无此位点.因此,该变异位点在此家系中存在与疾病的共分离.结论对于无法根据临床表现和常规检查结果明确诊断的疑难病例,全外显子组测序可能是更为可行且有效的鉴别诊断方法.

关键词： Danon病 lamp2基因全外显子组测序

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