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中国神经科学学会第十二届全国学术会议

作者： Bing Zhang Fei Guo Yuqin Ma Yingcai Song Rong lin Fu-Yi Shen Guo-Zhang Jin Yang li Zhi-Qiang liu Key laboratory of Receptor Research Shanghai Institute of Materia Medica Chinese Academy of Sciences University of Chinese Academy of Sciences Department of Anesthesiology Shanghai First Maternity and Infant Hospital Tongji University School of Medicine

Major depressive disorder（MDD） is a common neuropsychiatric disorder characterized by diverse symptoms. Although several antidepressants can influence dopamine system in the medial prefrontal cortex（m PFC）, but the role of D1R or D2R subtypes of dopamine receptor during anti-depression process is still vague in PFC region. To address this question, we investigate the antidepressant effect of levo-stepholidine（lspd）, an antipsychotic medication with unique pharmacological profile of D1R agonism and D2R antagonism, and clarified its molecular mechanisms in the m PFC. Our results showed that l-spd exerted antidepressant-like effects on the Sprague-Dawley rat CMS model of depression. Mechanism studies revealed that l-spd worked as a specific D1R agonist, rather than D2 antagonist, to activate downstream signaling of PKA/m TOR pathway, which resulted in increasing synaptogenesis-related proteins, such as PSD 95 and synapsin I. In addition, l-spd triggered long-term synaptic potentiation（lTP） in the m PFC, which was blocked by the inhibition of D1R, PKA, and mTOR, supporting that selective activation of D1R enhanced excitatory synaptic transduction in PFC. Our findings suggest a critical role of D1R/PKA/mTOR signaling cascade in the m PFC during the l-spd mediated antidepressant process, which may also provide new insights into the role of mesocortical dopaminergic system in antidepressant effects.

关键词： l-spd Major depressive disorder dopamine PFC

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l-spd与多巴胺受体分子作用机制及KDR抑制剂发现与改造

l-SPD与多巴胺受体分子作用机制及KDR抑制剂发现与改造

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作者：李变复旦大学

学位级别：硕士

多巴胺受体是治疗精神类疾病药物的主要作用靶点,对多巴胺受体的激动与拮抗机制研究不仅可以辅助实验深入研究多巴胺受体药理学特点,还可以指导设计高亲和力及选择性作用于多巴胺受体亚型的小分子化合物,因此具有重要意义。本文运用分... 详细信息

多巴胺受体是治疗精神类疾病药物的主要作用靶点,对多巴胺受体的激动与拮抗机制研究不仅可以辅助实验深入研究多巴胺受体药理学特点,还可以指导设计高亲和力及选择性作用于多巴胺受体亚型的小分子化合物,因此具有重要意义。本文运用分子对接及分子动力学模拟等计算化学及计算生物学手段研究了对多巴胺受体具有三重药理功效的天然产物l-spd与多巴胺受体的分子作用机制。模拟结果显示,l-spd对D1受体的激动作用主要体现在其可以稳定D1受体的激动构象,使D1受体的TM3和TM6胞内端维持较长距离,从而使D1受体的G蛋白结合口袋处于开放状态。l-spd对D1受体和D2/D3受体不同的药理学特性主要来源于不同的结合模式和关键相互作用。l-spd与D1受体N6.55的氢键作用为维持D1受体激动态构象提供了原始动力。受体酪氨酸激酶KDR是肿瘤血管新生信号转导通路中的关键因子,同时VEGF所介导的信号通路还参与了年龄相关性黄斑变性,是导致老年人失明的重要因素。因此,通过抑制KDR的活性来阻断VEGF介导的信号转导通路具有重要治疗学意义。通过运用常规统计学方法,我们归纳提出了激酶类药性规则并且进一步完善了激酶抑制剂优势结构类型。通过基于激酶类药性规则及激酶抑制剂优势结构的粗筛,我们实现了快速减小化合物库的目的,大大节省了后续基于分子对接的虚拟筛选时间。在本部分研究中,我们发现了5个小分子在10μM的浓度下对KDR的抑制率大于50%,且化合物FW-04对KDR的ICso值为8.1 μM。为进一步指导FW-04的改造,我们对其进行了结合模式研究。在进行KDR抑制剂虚拟筛选的同时,我们意外地发现所选取的化合物具有氨基噻唑甲酰胺结构片段,后者是Src激酶抑制剂达沙替尼的核心骨架,因此,我们测试了所购买化合物的Src激酶抑制活性,并发现了具有较高活性的化合物FW-06 (Src激酶ICso值为1.2μM)在另一部分研究中,我们选取已上市的药物索拉非尼和帕唑帕尼衍生物作为模板化合物,采用拼合原理设计了新骨架类型的二芳基脲-二氨基嘧啶(DAU-DAP)杂化体,并对这个骨架类型进行了初步结构改造及活性探索。我们从计算上和实验上验证了设计思路的可行性,得到了中等活性(1.8μM)的化合物5a。分子对接显示,5a的DAU片段与KDR的DFG片段及谷氨酸E885形成氢键,DAP片段与铰链区形成氢键。我们以基于结构的药物设计方法对5a进行了3个位点的结构改造,并进行合成和药理活性测试,在初步结果中,我们获得了具有较高活性(0.1μM)的化合物6e。

关键词： l-spd 多巴胺受体分子动力学模拟 KDR Src 激酶类药性规则优势结构拼合原理 DAU-DAP杂化体

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新型多巴胺受体阻滞剂l-spd预防和治疗血管性头痛的研究

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中国社区医师 1990年第3期 45-45页

作者：乐卫东

l-spd(左旋千金藤立定)是四氢小蘖碱的同类物。观察典型偏头痛43例、普通型偏头痛117例、丛集型头痛7例。5～62岁,病程3个月～38年,单用1-spd 治疗155例,单盲试验12例。预防用量成人从25mg 每日2～3次始,视病情隔1～4周递增25～75mg/次,... 详细信息

l-spd(左旋千金藤立定)是四氢小蘖碱的同类物。观察典型偏头痛43例、普通型偏头痛117例、丛集型头痛7例。5～62岁,病程3个月～38年,单用1-spd 治疗155例,单盲试验12例。预防用量成人从25mg 每日2～3次始,视病情隔1～4周递增25～75mg/次,日3次;儿童从25mg 每日1～2次,按需要递增25mg/次,日2～3次(即2～

关键词： l-spd 偏头痛脑病

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四氢原小檗碱同类物对α_1肾上腺素受体的拮抗作用

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药学学报 1996年第9期31卷 652-656页

作者：吕志珍魏璇金国章韩启德北京医科大学第三医院血管医学研究所中国科学院上海药物研究所

用放射配体结合实验与离体血管收缩功能实验相结合的方法，研究了４种四氢原小檗碱（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｒｏｂｅｒｂｅｒｉｎｅ，ＴＨＰＢ）同类物对α＿１－肾上腺素受体（α＿１－ＡＲ）的作用。结果显示左旋四氢巴马汀（ｌ－Ｔ... 详细信息

用放射配体结合实验与离体血管收缩功能实验相结合的方法，研究了４种四氢原小檗碱（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｒｏｂｅｒｂｅｒｉｎｅ，ＴＨＰＢ）同类物对α＿１－肾上腺素受体（α＿１－ＡＲ）的作用。结果显示左旋四氢巴马汀（ｌ－ＴＨＰ），左旋千金藤立陡碱（ｌ－ＳＰＤ），四氢原小檗碱－１８（ＴＨＰＢ－１８）和四氢小檗碱（ＴＨＢ）￣（１２５)ＩＢＥ２２５４￣（１２５)Ｉ－２－β（４－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－ｅｔｈｙａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ－ｔｅｔｒａｌｏｎｅ，￣（１２５)ＩＢＥ）与大鼠脑皮质α＿１－ＡＲ的结合呈竞争性拮抗作用，ｐＫ１值分别为５．５４±０．３６，５．５６±０．４７，５．７５±０．５６和６．０１±０．６０，Ｈｉｌｌ系数接近于１．０。并拮抗苯肾上腺素（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ，ＰＥ）介导大鼠主动脉的收缩，ｐＡ＿２值分别为５．４８±０．５８，５．６６±０．５４，５．６４±０．３４和５．４５±０．７６，斜率与１．０无显著性差别。结果提示，４种四氢原小檗碱同类物对α＿１－ＡＲ均有非亚型选择性拮抗效应，且亲和性相同。

关键词：四氢原小檗碱 l-THP l-spd 肾上腺受体拮抗作用

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左旋千金藤啶碱治疗精神分裂症初步探讨

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山东精神医学 2000年第1期13卷 38-40页

作者：王龙会刘启珍周长来肖力群潘玉印山东省泰安市精神卫生中心 271021

目的探讨国产多巴胺阻滞剂—左旋千金藤啶碱(l—spd)治疗精神分裂症的疗效及副作用。方法对13例符合CCMD—2—R诊断标准长期住院的精神分裂症患者,用此药治疗8周以上,用临床大体评定量表(GAS)、临床大体印象量表(CGI-GI)评定疗效,用... 详细信息

目的探讨国产多巴胺阻滞剂—左旋千金藤啶碱(l—spd)治疗精神分裂症的疗效及副作用。方法对13例符合CCMD—2—R诊断标准长期住院的精神分裂症患者,用此药治疗8周以上,用临床大体评定量表(GAS)、临床大体印象量表(CGI-GI)评定疗效,用副反应量表(TESS)评定副反应。结果 GAS量表分值明显提高,有效率为69.2％。结论 l—spd对精神分裂症有一定疗效,它可能成为唯一国产的抗精神病药物。

关键词： l-spd 精神分裂症治疗

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