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基因编码ATP敏感性钾通道亚单位kir6.2的激活突变与持久性新生儿糖尿病

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世界核心医学期刊文摘（儿科学分册） 2005年第1期1卷 6-6页

作者： Gloyn A.L. Pearson E.R. Antcliff J.F. A.T.Hattersley 刘健 Diabetes and Vascular MedicineInst.of Biomed.and Clin.Science Peninsula Medical SchoolBarrack Rd.Exeter EX2 5AXUnited Kingdom

背景:持久性新生儿糖尿病通常出现在出生后前3 个月的时间里,需要胰岛素治疗。多数情况下,其病因尚不清楚。因为ATP敏感的钾通道(KATP)参与了胰腺β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌,因此我们推测使这一通道(KCNJ11)基因编码的kir6.2亚单位... 详细信息

背景:持久性新生儿糖尿病通常出现在出生后前3 个月的时间里,需要胰岛素治疗。多数情况下,其病因尚不清楚。因为ATP敏感的钾通道(KATP)参与了胰腺β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌,因此我们推测使这一通道(KCNJ11)基因编码的kir6.2亚单位激活突变,就可以引起新生儿糖尿病。方法:我们对29例患有持久性新生儿糖尿病患者的KCNJ11基因进行测序。

关键词： kir6.2 钾通道亚单位新生儿糖尿病胰岛素分泌葡萄糖刺激胰腺β细胞出生后胰高血糖素分泌反应高血糖症

2-脱氧-D-葡萄糖激活miR-194/K_(ATP)信号通路发挥抗癫痫作用

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中南大学学报（医学版） 2022年第8期47卷 1099-1107页

作者：阳衡张忱中南大学湘雅三医院神经内科长沙410013

目的:癫痫是诸多原因导致的以大脑神经元细胞异常放电为主要特征的中枢神经功能失常综合征。寻找新的癫痫药物治疗靶点一直是神经病学研究的重点和热点。2-脱氧-D-葡萄糖(2-deoxy-D-glucose,2-DG)通过介导K_(ATP)通道亚基kir6.1、kir6.2... 详细信息

目的:癫痫是诸多原因导致的以大脑神经元细胞异常放电为主要特征的中枢神经功能失常综合征。寻找新的癫痫药物治疗靶点一直是神经病学研究的重点和热点。2-脱氧-D-葡萄糖(2-deoxy-D-glucose,2-DG)通过介导K_(ATP)通道亚基kir6.1、kir6.2 mRNA和蛋白质的上调而发挥抗癫痫作用。通过使用TargetScan和miRBase的数据库对miRNA及相关靶基因的序列进行互补配对分析推测miR-194可能是K_(ATP)通道的上游信号分子。本研究旨在探讨2-DG通过miR-194调节K_(ATP)通道亚基kir6.1、kir6.2发挥抗癫痫作用的机制。方法:建立无镁癫痫细胞模型,将细胞随机分为对照组、癫痫组(EP组)、EP+2-DG组、miR-194干预组(包括EP+miR-194 mimic、EP+miR-194 mimic+2-DG、EP+mimic control、EP+miR-194 inhibitor、EP+miR-194 inhibitor+2-DG及EP+miR-194 inhibitor control共6组)。使用2-DG对miR-194模拟物进行干预,采用膜片钳方法检测自发性复发性癫痫样放电,应用real-time PCR检测神经元miR194、kir6.1、kir6.2的mRNA表达,蛋白质印迹法检测kir6.1、kir6.2的蛋白质表达水平。结果:与对照组相比,EP组自发放电电位幅度差异无统计学意义(P>0.05),自发放电频率增加(Pkir6.1、kir6.2的mRNA和蛋白质表达均下调(均Pkir6.1、kir6.2的mRNA和蛋白质表达均上调(均Pkir6.1、kir6.2 mRNA及蛋白质表达水平降低。与EP+2-DG组相比,EP+miR-194 mimic+2-DG组kir6.1、kir6.2的mRNA和蛋白质表达均下调(均Pkir6.1、kir6.2的mRNA和蛋白质表达均上调(均Pkir6.1、kir6.2的表达发挥抗癫痫作用。

关键词：癫痫 kir6.1 kir6.2 miR-194 2-脱氧-D-葡萄糖

永久性新生儿糖尿病（PNDM）患者ATP敏感性钾通道基因突变研究

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永久性新生儿糖尿病（PNDM）患者ATP敏感性钾通道基因突变研究

作者：王彤中国协和医科大学

学位级别：硕士

目的: 永久性新生儿糖尿病(permanent neonatal diabetes mellitus,PNDM)是一种少见的特殊类型糖尿病,多于出生后6个月以内发病,需要终身维持治疗。近来国外研究发现,编码胰岛β细胞ATP敏感性钾通道(K)kir6.2亚单位和SUR1亚单位的KCNJ11... 详细信息

目的: 永久性新生儿糖尿病(permanent neonatal diabetes mellitus,PNDM)是一种少见的特殊类型糖尿病,多于出生后6个月以内发病,需要终身维持治疗。近来国外研究发现,编码胰岛β细胞ATP敏感性钾通道(K)kir6.2亚单位和SUR1亚单位的KCNJ11、ABCC8基因突变是PNDM的主要致病原因,且绝大多数此类PNDM患者可使用口服磺脲类降糖药物成功替代胰岛素注射进行治疗。本研究旨在分析中国人群PNDM患者KCNJ11基因和ABCC8基因突变情况,了解中国人群PNDM的主要致病基因型、基因型—临床表型关系,以及能否成功应用磺脲类药物替代胰岛素注射进行治疗,为我国PNDM的遗传学病因研究及临床治疗方法的选择提供依据。对象和方法: 1.对临床确诊的9例PNDM患者及其父母进行详细的临床资料采集,进行相关实验室检查,在获取知情同意后抽取患者及其父母的外周静脉血,提取DNA后PCR扩增KCNJ11、ABCC8基因共40个外显子并进行测序。对发现存在突变的基因片段进行单克隆测序验证。 2.对确认存在基因突变的PNDM患者,在严密的血糖监测下,以0.15mg/kg/天为起始剂量对其试行格列本脲转换治疗,并根据血糖情况逐渐降低胰岛素使用剂量,直至完全停用胰岛素。在转换治疗前、后,分别进行C肽释放试验,对比评价患者胰岛β细胞分泌功能;在格列本脲剂量稳定后,进行72小时连续动态血糖监测,评价患者血糖控制情况,同时观察有无药物不良反应。结果: 1.经基因测序分析,发现1例临床表现为PNDM伴发育迟缓、肌无力(iDEND综合征)患者的KCNJ11基因外显子第6.2位核苷酸存在由G向A的杂合突变,导致第201位氨基酸由精氨酸变为组氨酸(R201H)。在基因诊断明确后,成功对该患者实施了口服格列本脲替代胰岛素的转换治疗,该患者对格列本脲反应良好,最终替代剂量为0.20mg/kg/天,转换治疗后其空腹及餐后血清C肽水平均有显著升高,连续动态血糖监测显示全天24小时血糖控制平稳,波动范围为3.7mmol/1- 9.2mmol/1,无低血糖等不良反应。 2.在其他8例PNDM患者中均未检测到KCNJ11、ABCC8基因突变,但在5例患者中检测到KCNJ11基因E23K SNP(rs5219),6例患者中检测到KCNJ11基因I337V SNP(rs5215),7例患者中检测到KCNJ11基因rs5213 SNP,并有5例患者同时携带上述3种SNP。结论: 本研究证实了在中国人群中KCNJ11基因突变是导致PNDM的分子学机制之一,且对这类患者可成功使用口服磺脲类药物替代胰岛素注射进行治疗,大大提高了患者的生活质量,是遗传药理学在糖尿病诊治中的有效实践;但中国人群中PNDM患者的临床特征、致病基因型分布频率及基因型—表型关系可能与已有的国外研究报道有所不同;除KCNJ11、ABCC8基因位点突变外,某些与糖尿病发病密切相关的SNP也可能参与PNDM的发病机制。

关键词：新生儿糖尿病 KATP通道 kir6.2 基因突变磺脲类药物治疗

钾离子通道KCNJ11基因突变与MODY-X型糖尿病

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钾离子通道KCNJ11基因突变与MODY-X型糖尿病

ATP敏感性钾离子通道基因多态性与冠心病的相关分析

中国遗传学会第九次全国会员代表大会暨学术研讨会

作者：刘丽梅上海市第六人民医院、上海市糖尿病研究所、内分泌代谢科

目的 90%以上的中国家族性早发2型糖尿病,属于MODY基因阴性即MODY-X型糖尿病。为探索MODY-X型糖尿病的分子病因学机制,我们在呈常染色体显性遗传的、中国家族性早发2型糖尿病先征者及其家系中,筛查了内向整流型钾离子通道kir6.2的编码基... 详细信息

目的 90%以上的中国家族性早发2型糖尿病,属于MODY基因阴性即MODY-X型糖尿病。为探索MODY-X型糖尿病的分子病因学机制,我们在呈常染色体显性遗传的、中国家族性早发2型糖尿病先征者及其家系中,筛查了内向整流型钾离子通道kir6.2的编码基因KCNJ11的突变/变异,研究了体外KCNJ11突变体的功能、突变蛋白空问结构改变、突变的基因型-临床表型、家系中遗传方式及其在糖尿病发病中的作用。方法 1)对96名MODY-X先证者的KCNJ11基因编码kir6.2蛋白的外显子进行突变/变异筛查;2)构建KCNJ11突变和野生型质粒载体,进行膜片钳夹的电生理研究,确定突变体的功能;3)构建kir6.2分子的空间结构模型、确定突变分子所在空间位置;4.在非糖尿病对照组中筛查新突变或变异。结果 1)在96个MODY-X家系中发现三个KCNJ11钾通道突变:R27H,R192H和S116F117del,而在107名非糖尿病对照者中未发现以上突变。2)与野生型相比,KCNJ11基因R27H或R192H激活突变型钾通道,ATP敏感性都显著降低(p6.2.7±178.0(μM)。而体外实验中,在S116F117del突变钾通道上未检测到电流,因此确定该突变为失活突变。3)分子模型空问构象研究结果表明,R192H结合通道的ATP能力远远超过R27H,与R192H的IC50是R27H的7倍的膜片钳夹实验结果一致。此外,S116F117del突变引起通道口2个氨基酸的缺失以致通道被压缩,因此该突变通道无可测的电流。4)对R27H或R192H突变携带者分别停用胰岛素,改用磺脲类药物治疗;对S116F117del突变携带者继续使用或改用胰岛素治疗,均取得良好的血糖控制效果。结论 KCNJ11基因突变可能是部分非典型MODY家系如呈常染色体显性遗传的早发2型糖尿病家系(MODY-X家系)糖尿病发病的致病原因。对于KCNJ11基因激活或失活突变的携带者,可分别采用磺脲类药物或胰岛素进行有效调控血糖的个体化治疗。

关键词： KCNJ11钾通道 kir6.2 突变 MODY-X 早发常染色体显性遗传的2型糖尿病

来源： cnki会议评论

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中国实验诊断学 2007年第6期11卷 790-794页

作者：鲁敏翔武汉大学中南医院基因诊断中心湖北武汉430071

目的初步探讨中国汉族人群kir6.2基因E23K多态性与冠心病(CHD)的关系。方法提取119例CHD患者和101例对照者的基因组DNA,采用PCR-限制性位点多态性(PCR-RSP)方法检测kir6.2基因E23K多态性分布特点,同时检测各项血脂水平。结果湖北地区汉... 详细信息

目的初步探讨中国汉族人群kir6.2基因E23K多态性与冠心病(CHD)的关系。方法提取119例CHD患者和101例对照者的基因组DNA,采用PCR-限制性位点多态性(PCR-RSP)方法检测kir6.2基因E23K多态性分布特点,同时检测各项血脂水平。结果湖北地区汉族人群中普遍存在该位点的基因多态性,在冠心病组中,G等位基因频率高于正常组(63.4%vs.56.9%,P>0.05);A等位基因频率低于正常组(36.6%vs.43.1%,P>0.05),两组间等位基因频率无显著性差异(P>0.05),但携带A等位基因的基因型(GA+AA)与GG基因型频率在两组间存在显著性差异(58.0%vs.71.3%;42.0%vs.28.7%,P=0.040)。结论kir6.2基因E23K多态性与冠心病之间存在一定的相关性,影响冠心病的及早诊断和治疗。

关键词：冠心病 kir6.2 基因多态性

低氧及代谢应激对心肌SUR2A表达影响的研究进展

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中国循证心血管医学杂志 2018年第10期10卷 1264-1265页

作者：王国位王玉兰秦永文第二军医大学附属长海医院上海200433 新疆军区总医院乌鲁木齐830000

心肌ATP敏感性钾通道(K+ATP)在心肌代谢应激时发挥着重要的保护作用,研究表明主要是通过K+ATP亚单位SUR2A表达的上调而实现的。许多因素如低氧、代谢应激、缺血/再灌注损伤等可提高后者的表达。因此,对SUR2A水平的调控,被认为在缺血性... 详细信息

心肌ATP敏感性钾通道(K+ATP)在心肌代谢应激时发挥着重要的保护作用,研究表明主要是通过K+ATP亚单位SUR2A表达的上调而实现的。许多因素如低氧、代谢应激、缺血/再灌注损伤等可提高后者的表达。因此,对SUR2A水平的调控,被认为在缺血性心脏病及其他应激性心脏疾病中具有良好的治疗前景。本文就心肌SUR2A的特性、生理表达及可能的调控机制研究进展综述。1概述:SUR2A的发现、组成、分布及生理特性1983年,Noma[1]在心肌细胞中发现ATP敏感性钾通道(K+ATP),并指出K+ATP是重要的心肌保护性信号通路之一。K+ATP通道是一种膜蛋白,通过膜电位与细胞兴奋性调节细胞的能量水平[2],K+ATP通道是由4个钾通道亚单位(kir)和4个磺酰脲受体亚单位(SUR)组成的异源八聚体,哺乳动物kir有kir6.1和kir6.2两种,SUR有SUR1、SUR2A和SUR2B三种。K+ATP以上述亚单位不同组合形式分别分布在心肌、骨骼肌、胰腺及神经等细胞中。组成心肌细胞的K+ATP的亚单位为kir6.2和SUR2A[3]。SUR2A结构上属于ATP结合盒(ABC),典型的ABC蛋白质主要作用是利用ATP分解的能量通过脂质分子膜来完成营养的摄入及毒素的排出,调节细胞的功能。而心肌细胞的SUR2A主要调节mRNA的运输、离子的转运及损伤后DNA的修复等,故也被称为非典型ABC蛋白质[4]。正常生理情况下心脏可表达SUR2A,在缺血/再灌注、缺氧等应激条件下,心肌SUR2A表达上调,以提高心肌对抗应激的能力[5-7]。

关键词：心肌代谢应激性 ATP敏感性钾通道缺血/再灌注损伤低氧 kir6.2 受体亚单位成心肌细胞