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keap1-Nrf2 pathway: A promising target towards lung cancer prevention and therapeutics

Chronic Diseases and Translational Medicine 2015年第3期1卷 -页

作者： Ying-Hui Tong Bo Zhang Yun Fan Neng-Ming Lin Laboratory of Clinical Pharmacy Zhejiang Cancer Hospital Hangzhou Zhejiang 310022 China Institute for Individualized Medicine Hangzhou First People's Hospital Hangzhou Zhejiang 310006 China Institute for Individualized Medicine

Objectives: Drugs for targeted therapy have become a new strategy of adjuvant therapy for treatment of lung *** keapl (kelch-like ECH-associated protein 1)-Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) pathway is recognized to be critical in regulating genes related to the cellular protective response and protecting cells from oxidative damages and toxic ***: Pubmed, Embase, OVID, and the Cochrane Library databases were searched from the beginning of each database without any limitations to the date of *** terms were 'Nrf2' or 'keap1' and 'Lung cancer'.Results: The upregulation of Nrf2 had been closely related to tumor protection and drug *** aberrant state of keap 1 or Nrf2 that were frequently found in lung cancer conferred a poor ***2 could prevent cells from undergoing oncogenesis as a tumor suppressor, while it could also promote cancer progression and resistance to chemotherapeutic drugs as an oncogene,depending on the different stages of tumor *** Nrf2 signaling by specific chemicals showed it could prevent tumor growth or combat ***: Increasing evidence has demonstrated the dual roles of the keap1-Nrf2 pathway in tumor initiation and *** this paper, we provide a comprehensive overview of the potency of the keap 1-Nrf2 pathway as an antitumor target, and the current status of Nrf2 activators or inhibitors for therapeutic *** studies are required to clarify the role of Nrf2 in lung cancer at different tumor stages, in order to maximize the efficacy of keap1-Nrf2 targeting *** 2015, Chinese Medical Association *** and hosting by Elsevier *** behalf of KeAi Communications Co., *** is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://***/licenses/ by-nc-nd/4.0/).

关键词： Cancer prevention keap1 Lung cancer Nrf2

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keap1在食管鳞状细胞癌中的表达及意义

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医药论坛杂志 2016年第5期37卷 1-3页

作者：刘凯戚春晖马杰杨树军郑州大学附属肿瘤医院内科郑州450000 郑州大学附属肿瘤医院分子病理科

目的探讨食管鳞状细胞癌中keap1(Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1,keap1)的表达及临床意义。方法应用免疫组织化学SP法检测keap1蛋白在62例手术切除食管癌组织及34例癌旁正常组织的表达情况,并分析其与临床病理特征及... 详细信息

目的探讨食管鳞状细胞癌中keap1(Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1,keap1)的表达及临床意义。方法应用免疫组织化学SP法检测keap1蛋白在62例手术切除食管癌组织及34例癌旁正常组织的表达情况,并分析其与临床病理特征及预后之间的关系。结果 keap1在食管癌旁正常组织中达率明显高于食管癌组织(Pkeap1蛋白的表达与患者年龄、性别、肿瘤分化程度无关(P>0.05),与局部淋巴结是否转移、TNM分期有关(Pkeap1蛋白的表达水平明显高于无局部淋巴结转移组,TNM分期越晚,keap1蛋白表达水平越高;生存分析显示keap1的表达与OS无关(P>0.05)。结论食管癌组织中keap1蛋白表达下调,与食管癌局部淋巴结转移及TNM分期相关,keap1可能参与了食管癌的发生发展和转移,有望成为食管鳞癌新的研究靶点。

关键词： keap1 食管鳞癌临床病理特征预后

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keap1-Nrf2-ARE信号通路在水生生物中的研究进展

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中文科技期刊数据库（全文版）自然科学 2022年第3期 49-54页

作者：徐旖梦闫畅狄昱霏石泉陈锦豪华南农业大学海洋学院广东广州510642

生命体在生长过程中,不可避免的受到各种氧化应激。近年来,有诸多抗氧化损伤的相关研究表明,在抗氧化防御中转录因子Nrf2起到重要作用。与哺乳动物相比,水生生物更容易受到环境的应激刺激,长期或过度的氧化应激反应会造成水生生物免疫损... 详细信息

生命体在生长过程中,不可避免的受到各种氧化应激。近年来,有诸多抗氧化损伤的相关研究表明,在抗氧化防御中转录因子Nrf2起到重要作用。与哺乳动物相比,水生生物更容易受到环境的应激刺激,长期或过度的氧化应激反应会造成水生生物免疫损伤,产品品质下降等不良影响。而keap1-Nrf2-ARE信号通路对于机体抵抗氧化应激有着不可或缺的作用,本文就keap1-Nrf2/ARE信号通路的结构,抗氧化机理即在水产养殖中的应用做一综述。

关键词：维生素E Nrf2 keap1 抗氧化

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keap1-Nrf2信号通路参与子宫内膜癌细胞增殖、转移、耐药机制的研究

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现代生物医学进展 2019年第1期19卷 6-12页

作者：顾佩蓓吴婷婷杨婷张箴波上海交通大学附属第一人民医院妇产科上海200080

目的:研究Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(keap1)-核转录因子E2相关因子(Nrf2)信号通路对子宫内膜癌细胞生长、转移及耐药的影响。方法:选择代表I型子宫内膜癌细胞的KLE细胞株和代表II型子宫内膜癌的ARK2细胞株,采用real-time PCR和Western... 详细信息

目的:研究Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(keap1)-核转录因子E2相关因子(Nrf2)信号通路对子宫内膜癌细胞生长、转移及耐药的影响。方法:选择代表I型子宫内膜癌细胞的KLE细胞株和代表II型子宫内膜癌的ARK2细胞株,采用real-time PCR和Western blot法测定两细胞株keap1和Nrf2基因m RNA、蛋白表达,MTT法检测两细胞株对顺铂耐药性。对keap1表达更低、耐药性更强的ARK2细胞株的keap1基因过表达。Real-time PCR、Western blot、平板克隆实验、MTT法、Transwell迁徙、侵袭实验等方法研究ARK2细胞中keap1过表达对Nrf2及下游靶基因表达、细胞生长、侵袭、耐药的影响。结果:在ARK2和KLE细胞中Nrf2基因m RNA表达无明显差异,ARK2细胞中keap1基因表达无论是m RNA还是蛋白水平在的表达均要低于KLE细胞株,而Nrf2蛋白水平的表达在ARK2细胞株中则要明显高于KLE细胞株。keap1表达较低的ARK2细胞较keap1高表达的KLE细胞耐药性更高。ARK2细胞株中keap1过表达能够明显下调Nrf2蛋白及下游基因ABCC2、γ-GCS表达;MTT实验和平板克隆实验表明keap1过表达能够降低ARK2细胞增殖能力;keap1过表达能够降低ARK2细胞迁徙和侵袭能力;keap1过表达能够显著提高ARK2细胞对顺铂的敏感性。结论:keap-Nrf2信号通路在子宫内膜浆液性癌细胞株ARK2中活化程度显著高于子宫内膜样癌细胞株KLE,keap1对Nrf2蛋白表达调控是基于转录后的,且低表达的keap1及高表达的Nrf2蛋白和肿瘤细胞的高耐药性有关。在子宫内膜浆液性癌细胞株ARK2中上调keap1基因表达能够有效的下调Nrf2蛋白及其下游基因的表达,并降低肿瘤细胞的生长、迁徙、侵袭能力,且能提高肿瘤细胞对顺铂的敏感性。

关键词：子宫内膜癌 keap1 Nrf2 增殖转移耐药

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keap1/Nrf2通路在非小细胞肺癌中的研究进展

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山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年第6期44卷 466-471页

作者：任巧雅李琳马虎遵义医科大学第二附属医院胸部肿瘤科贵州遵义563000

核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)是细胞抗氧化反应的主要调节因子,其活性由负性调节蛋白Kelch样ECH关联蛋白1(Kelch-like-ECH-associated protein 1,keap1)精确调控。Nrf2的抗氧化作用通过与氧化还原敏感蛋白keap1的相互作用而被抑制。keap1/Nrf2转录活性的失调与多种疾病的发病有关,keap1/Nrf2轴已成为细胞内稳态最重要的调节因子,在许多慢性疾病的发生和发展中起着重要作用,Nrf2还可通过诱导肿瘤细胞抗氧化应激而介导耐药。研究发现,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中的keap1/Nrf2突变与抗肿瘤治疗(包括化疗、放疗、靶向治疗)的抵抗有关,对免疫治疗的影响暂未明确。基于Nrf2在肿瘤发生、发展的过程中呈现的双重作用,靶向干预Nrf2或许可早期预防高危人群肿瘤的发生,还可增强抗肿瘤治疗效应。本文综述了keap1/Nrf2通路改变在NSCLC临床研究中的进展,提示监测keap1/Nrf2通路的改变可能是预测临床预后和治疗抵抗的重要策略之一。

关键词：非小细胞肺癌 keap1 核因子E2相关因子2 信号通路

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keap1在I期肺腺癌的表达及临床意义

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中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 2024年第8期 0106-0110页

作者：于晋方攀李波王美靖桂林市人民医院广西桂林451002

探讨keap1蛋白及其mRNA在I期肺腺癌患者癌组织与癌旁组织中表达和发生发展中的临床意义。方法本研究为前瞻性、随机对照研究,选取我院2022年1月到2023年6月共60例接受肺癌切除术的I期肺腺癌患者的癌组织和癌旁组织,通过免疫组化法检测... 详细信息

探讨keap1蛋白及其mRNA在I期肺腺癌患者癌组织与癌旁组织中表达和发生发展中的临床意义。方法本研究为前瞻性、随机对照研究,选取我院2022年1月到2023年6月共60例接受肺癌切除术的I期肺腺癌患者的癌组织和癌旁组织,通过免疫组化法检测组织中keap1蛋白表达情况,实时荧光定量PCR法检测组织中keap1 mRNA的表达情况。结果 I期肺腺癌组织中keap1蛋白和keap1 mRNA表达水平明显高于癌旁组织(Pkeap1蛋白和keap1 mRNA表达低于IB期患者(P1.0cm的患者,肿瘤大小≥1.0cm的患者癌组织keap1蛋白表达率及mRNA表达量偏高(Pkeap1蛋白及mRNA的表达升高,可能与I期肺腺癌的发展有关,有望成为肺癌潜在标记物及治疗靶点。

关键词： keap1 肺腺癌病理分期

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姜黄素对HepG2细胞增殖及keap1、Nrf-2表达的影响

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西南国防医药 2017年第10期27卷 1040-1043页

作者：王霞闫军郭薇重庆市肿瘤研究所/医院/癌症中心重庆400030 第三军医大学西南医院全军肝胆外科研究所第三军医大学第一附属医院药剂科

目的探索姜黄素对肝癌HepG2细胞增殖及keap1、Nrf-2表达的影响。方法姜黄素(10μmol/L、20μmol/L、40μmol/L)处理HepG2细胞,采用MTT法检测细胞增殖活力,Real-time PCR法检测keap1 m RNA的表达,Western blotting法检测keap1及Nrf-2蛋白的表达,荧光酶标仪检测细胞内活性氧(ROS)的变化。结果姜黄素可抑制HepG2细胞的增殖活性,中剂量组与低剂量组相比具有显著性差异(P0.05);姜黄素可促进keap1 m RNA及蛋白的表达,表达量随着药物浓度上升呈升高趋势(Pkeap1表达,从而抑制Nrf-2核转位,致Nrf-2抗氧化功能弱化,ROS生成增加,促进了细胞凋亡有关。

关键词：姜黄素肝癌 HepG2细胞细胞增殖 keap1 Nrf-2

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keap1基因及其突变位点对非小细胞肺癌细胞株作用的实验初步研究

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现代生物医学进展 2021年第7期21卷 1201-1207页

作者：李燕龚美玲叶小萍张琳琳郑翠侠上海交通大学医学院附属第九人民医院呼吸内科上海200011 同济大学附属杨浦区中心医院呼吸内科上海200082 上海交通大学医学院附属第九人民医院中心实验室上海200011 上海中医药大学附属中西医结合医院上海200082

目的:研究keap1基因及keap1基因突变位点对肺癌细胞株的作用。方法:通过Western blot方法,比较携带keap1基因突变的肺癌细胞株(A549,NCI-H460,NCI-H838)与keap1基因野生型的肺癌细胞株(NCI-H292,NCI-H1299,95D,SPC-A1)之间,NRF2基因与NRF2下游基因HO-1的蛋白表达水平,检测并比较两组细胞的活性氧(ROS)含量;以新发现的非小细胞肺癌(NSCLC)病人的keap1体细胞突变作为模板构建keap1突变质粒,对自身存在keap1突变的肺癌细胞株A549,通过改造的pMSCV逆病毒转染体系,分别构建过表达空载,野生型及突变型keap1的A549稳定细胞株,比较过表达不同质粒的细胞间丙二醛(MDA)含量及NRF2下游抗氧化等相关基因的表达水平;通过克隆形成实验检测细胞增殖情况。结果:keap1基因突变组肺癌细胞株与keap1基因无突变的对照组细胞株相比,NRF2和HO-1蛋白表达显著增高,活性氧水平显著降低(P1);过表达野生型keap1与过表达空载的A549细胞相比,NRF2及其下游基因转录水平表达显著下降(P1),蛋白水平表达下降,细胞内丙二醛水平显著增高(P1),克隆形成率显著降低(P1),而过表达突变型keap1与过表达空载的A549细胞相比,NRF2及其下游基因表达、细胞内丙二醛水平、克隆形成率均无显著差异(P>0.05)。结论:keap1基因具有抑癌作用,其突变为失活型突变,突变后keap1/NRF2通路激活,keap1基因突变可能通过改变细胞的氧化应激水平,促进肺癌的发生发展。

关键词：非小细胞肺癌 NRF2 keap1 体细胞突变

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keap1基因突变调控Nrf2-ABCG2信号介导胃癌耐药的研究

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外科理论与实践 2016年第3期21卷 233-237页

作者：王昕海巴桑晋美鄂福胜李孟军吴双杰刘骏唐一帆复旦大学附属华山医院普外科上海200040 西藏自治区日喀则市人民医院普外科西藏日喀则857000

目的:研究keap1基因突变通过Nrf2-ABCG2信号通路介导胃癌耐药的分子机制。方法:PCR测序法检测胃癌病人肿瘤组织中keap1基因突变,免疫组织化学分析胃癌组织中Nrf2及ABCG2表达情况。根据是否携带keap1突变分为突变组和未突变组,比较组间... 详细信息

目的:研究keap1基因突变通过Nrf2-ABCG2信号通路介导胃癌耐药的分子机制。方法:PCR测序法检测胃癌病人肿瘤组织中keap1基因突变,免疫组织化学分析胃癌组织中Nrf2及ABCG2表达情况。根据是否携带keap1突变分为突变组和未突变组,比较组间术后生存期及Nrf2和ABCG2表达量。结果 :126例胃癌病人中检测到15例keap1基因突变,突变频率为11.9%。keap1基因突变组胃癌病人术后中位生存期为14.0个月,低于keap1基因无突变组(40.5个月),其差异有统计学意义(χ2=4.360,P1)。keap1基因突变的胃癌病人中,Nrf2及ABCG2蛋白表达量高于keap1基因未突变的病人,其差异均有统计学意义(Pkeap1基因突变通过上调Nrf2及ABCG2的表达,增强胃癌细胞的耐药性。

关键词：胃癌 keap1 基因突变 Nrf2 ABCG2 肿瘤耐药

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keap1/Nrf2在非小细胞肺癌治疗抵抗中的作用

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滨州医学院学报 2022年第6期45卷 467-471页

作者：高萌翟乃亮滨州医学院第一临床医学院呼吸内科山东滨州256603

核转录因子红系2相关因子2(Nrf2)是一种细胞氧化应激过程中的重要因子。近年来发现,Nrf2及其负调节因子Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(keap1)与非小细胞肺癌(NSCLC)预后不良密切相关。keap1/Nrf2可以通过影响细胞内氧化应激反应、调节肿... 详细信息

核转录因子红系2相关因子2(Nrf2)是一种细胞氧化应激过程中的重要因子。近年来发现,Nrf2及其负调节因子Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(keap1)与非小细胞肺癌(NSCLC)预后不良密切相关。keap1/Nrf2可以通过影响细胞内氧化应激反应、调节肿瘤细胞代谢重编程、调节肿瘤细胞周期、影响肿瘤免疫微环境等功能,参与NSCLC的治疗抵抗。本文就keap1/Nrf2通路的作用机制及Nrf2在晚期NSCLC治疗抵抗中的研究进展进行综述,为NSCLC的治疗探索新的方向。

关键词： keap1 Nrf2 非小细胞肺癌治疗抵抗

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