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TGFβ1调控kmt5c-H4K20me3轴对卵巢颗粒细胞增殖和凋亡的影响

TGFβ1调控KMT5C-H4K20me3轴对卵巢颗粒细胞增殖和凋亡的影响

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作者：晏慧林南昌大学

学位级别：硕士

目的阐明卵巢衰老分子机理、建立早期干预策略具有重要现实意义。颗粒细胞是卵巢内重要的体细胞,其增殖和凋亡的失衡是触发卵泡闭锁,并最终导致卵巢早衰或女性不孕的重要原因。本课题拟观察转化生长因子β1(transforming growth factor... 详细信息

目的阐明卵巢衰老分子机理、建立早期干预策略具有重要现实意义。颗粒细胞是卵巢内重要的体细胞,其增殖和凋亡的失衡是触发卵泡闭锁,并最终导致卵巢早衰或女性不孕的重要原因。本课题拟观察转化生长因子β1(transforming growth factorβ1,TGFβ1)与早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)疾病的相关性,并探索TGFβ1通路对颗粒细胞增殖凋亡的影响以及kmt5c-H4K20me3轴在其中扮演的角色。为完善卵巢衰老的表观遗传机制增添新资料,也为重塑和保护卵巢功能提供潜在的分子靶标。方法1.收取临床早发性卵巢功能不全和卵巢功能正常患者的卵泡液标本,ELISA检测TGFβ1的表达水平,Western blot检测沉淀(主要为颗粒细胞蛋白提取物)TGFβ1蛋白表达量;2.利用环磷酰胺(120 mg/kg)和白消安(30 mg/kg)联合腹腔注射建立POI小鼠模型,q-PcR和Western blot检测卵巢TGFβ1表达变化,IHc检测TGFβ1表达定位;3.分离小鼠卵巢颗粒细胞并进行体外培养,使用TGFβ1小干扰RNA(si-TGFβ1)转染48 h后,分别行EDU和FITc/PI双染检测颗粒细胞的增殖和凋亡情况,q-PcR和Western blot检测细胞凋亡相关基因和激素调控酶变化,ELISA测定培养上清Pg、E和AMH含量;4.将si-TGFβ1与人卵巢颗粒细胞共孵育48 h后,分别行EDU和FITc/PI双染检测颗粒细胞的增殖和凋亡情况,q-PcR和Western blot检测细胞凋亡相关基因和激素调控酶变化,ELISA测定培养上清Pg、E和AMH含量;*** blot检测si-TGFβ1干扰小鼠颗粒细胞和人KGN细胞后H4K20me3表达变化,同步q-PcR和Western blot检测其调控酶kmt5c的表达变化;***5c抑制剂A-196与小鼠颗粒细胞共孵育48 h后,Western blot检测颗粒细胞H4K20me3表达变化,并分别使用EDU和FITc/PI双染检测细胞增殖和凋亡情况,q-PcR和Western blot检测颗粒细胞增殖凋亡相关基因和激素调控酶变化,测定培养上清Pg、E和AMH含量。结果***结果显示,较正常组相比,POI患者卵泡液中TGFβ1量显著减少,颗粒细胞沉渣TGFβ1蛋白表达显著减少(PcR和WB结果显示,POI小鼠卵巢组织TGFβ1 mRNA和蛋白表达亦显著减少(Pc结果显示TGFβ1广泛分布于小鼠卵巢组织,且在各级卵泡细胞胞质和胞核上均有表达;***显示沉默TGFβ1后颗粒细胞增殖率下降(P5),FITc/PI双染显示颗粒细胞凋亡增多,q-PcR和WB结果显示Bax/Bcl2蛋白和mRNA水平显著上升(P5),cYP11a1和cYP19a1 mRNA水平显著下降(P5,Pc/PI双染显示KGN凋亡增多,q-PcR和WB结果显示Bax/Bcl2蛋白和mRNA水平显著上升(P5,PcYP11a1和cYP19a1 mRNA水平显著下降(P5,P5,Pkmt5c蛋白和mRNA表达显著下降(P5,Pkmt5c并下调H4K20me3表达后,EDU显示小鼠颗粒细胞增殖率下降(P5),FITc/PI双染显示小鼠颗粒细胞凋亡增多,q-PcR和WB结果显示Bax/Bcl2 mRNA和蛋白水平显著上升(P5,PcNA mRNA和蛋白表达显著上升(P5,PcYP11a1和cYP19a1 mRNA水平显著下降(P5,Pkmt5c-H4K20me3调控轴在卵巢颗粒细胞增殖凋亡及关键激素分泌中起重要调节作用;***β1可能通过kmt5c-H4K20me3轴影响颗粒细胞功能致卵巢早衰。

关键词： TGFβ1 颗粒细胞 H4K20me3 kmt5c POI

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kmt5c modulates adipocyte thermogenesis by regulating Trp53 expression

KMT5c modulates adipocyte thermogenesis by regulating Trp53 ...

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中国生物化学与分子生物学会2020全国学术在线会议

作者： Qingwen Zhao Dongning Pan School of Basic Medical Sciences Fudan University

Brown and beige adipocytes harbor thermogenic capacity to adapt to environmental thermal or nutritional *** methylation is an essential epigenetic modification involved in the modulation of non-shivering thermogenesis in ***,we describe a molecular network leading by kmt5 c,a H4K20 methyltransferase,that regulates adipocyte thermogenesis and systemic energy *** expression of kmt5 c is dramatically induced by □3-adrenergic signaling cascade in both brown and beige fat *** kmt5 c in adipocytes in vivo leads to a decreased expression of thermogenic genes in both brown and subcutaneous fat *** mice are prone to high-fat-diet-induced obesity and develop glucose *** Trp53 expression in kmt5 c knockout mice,that is due to the decreased repressive mark H4 K20 me3 on its proximal promoter,is responsible for the metabolic ***,these findings reveal the physiological role for kmt5 c-mediated H4 K20 methylation in the maintenance and activation of thermogenic program in adipocytes.

关键词： Adaptive thermogenesis brown adipocyte beige adipocyte H4K20 trimethylation kmt5c

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赖氨酸甲基转移酶5c在前列腺癌恶性进展中的作用及机制研究

赖氨酸甲基转移酶5C在前列腺癌恶性进展中的作用及机制研究

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作者：徐然广州医科大学

学位级别：硕士

研究背景前列腺癌(Pca)是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤,也是全球男性癌症相关死亡的主要原因之一。目前主要通过检测前列腺特异性抗原(PSA)水平和直肠指检,以及前列腺穿刺活检进行诊断,并使用Gleason评分及国际泌尿病理学会(ISUP)评... 详细信息

研究背景前列腺癌(Pca)是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤,也是全球男性癌症相关死亡的主要原因之一。目前主要通过检测前列腺特异性抗原(PSA)水平和直肠指检,以及前列腺穿刺活检进行诊断,并使用Gleason评分及国际泌尿病理学会(ISUP)评分对疾病进行分层。然而依照年龄、肿瘤分期、Gleason分期等指标不能有效的预测不同患者的预后,导致这些患者治疗过度或不足,所以有必要寻求新的预后标志物,为患者的诊疗提供依据。赖氨酸甲基转移酶5c(kmt5c)是一种甲基转移酶,可以特异性地催化组蛋白H4产生二甲基化(H4K20me2)和三甲基化(H4K20me3),从而调节下游基因转录并维持基因组的完整性。近年来,有报道称kmt5c在多种恶性肿瘤中表达异常,如胰腺癌、肝癌、右侧结肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌等,并与其发生、发展密切相关。这提示kmt5c在这些癌症的诊断及预后等多个方面具有潜在的应用价值,然而其是否参与调控前列腺癌的恶性进展尚未阐明,故本课题拟研究kmt5c在前列腺癌中的表达及作用机制,为寻找新的前列腺癌治疗靶点及预后的生物标志物提供理论依据。研究方法分析来自癌症基因图谱(TcGA)数据库和基因表达综合(GEO)数据库的前列腺癌组织和正常前列腺组织,得到在前列腺癌组织中上调的差异表达基因(DEGs),将它们取交集。在这些交集基因中,通过Kaplan-Meier曲线分析结果以及检索这些基因在前列腺癌中的既往研究情况,考虑研究的创新性及可行性,确定研究的基因kmt5c。分析kmt5c在不同肿瘤组织和正常组织中RNA的表达情况,并使用人类蛋白质图谱(HPA)数据库在蛋白水平上予以验证。Logistic回归分析kmt5c的表达与前列腺癌临床特征的关系。以前列腺癌中的kmt5c m RNA表达的中位数为分界点,将数据分为kmt5c高表达组和kmt5c低表达组,并分析两组间总生存期(OS)、无病生存期(DFS)和无生化复发生存期(BcR-free),可以发现kmt5c表达对前列腺癌生存率的影响。单因素cOX分析和多因素cOX分析用于检测kmt5c作为前列腺癌预后因素的能力,ROc曲线和DcA曲线验证kmt5c的诊断价值。同时结合相关临床特征,构建kmt5c相关的预后模型,并对kmt5c进行KEGG和GO的基因富集分析,然后进行与前列腺癌免疫细胞浸润的相关分析,最后在分子层面及细胞实验上进行相关验证。研究结果利用TcGA数据库的数据集和GEO数据库中的GSE45016和GSE104749数据集找到在前列腺癌中上调的基因kmt5c,同时在配对样本中发现kmt5c在前列腺癌患者中高表达。Logistic回归分析结果说明kmt5c的高表达与恶性临床特征呈正相关,比较kmt5c高表达组和kmt5c低表达组的总生存率、无病生存率、无生化复发生存率,可以发现kmt5c表达水平越高患者的生存率越差。单因素cox分析和多因素cox分析结果提示,kmt5c是影响前列腺癌患者总生存率的独立危险因素,ROc分析和DcA分析也验证了kmt5c在前列腺癌中的诊断价值,根据以上结果,将kmt5c的表达水平与临床变量相结合,构建了nomo列线图预测模型。同时本研究还分析了kmt5c不同分组的差异基因所富集的通路及生物学功能,并通过TIMER数据库进行了kmt5c的免疫相关分析,阐明了kmt5c在免疫系统中的重要性。q RT-PcR和蛋白质印迹法从m RNA层面及蛋白层面证实了kmt5c在前列腺癌细胞系中的高表达。通过kmt5c瞬时干扰、ccK-8实验、平板克隆实验、Transwell实验、细胞划痕实验等表型实验,从细胞层面上验证了kmt5c高表达会促进前列腺癌的增殖、生长及迁移。研究结论综上所述,kmt5c在前列腺癌中高表达,并促进前列腺癌的增殖和转移,或可作为前列腺癌潜在的治疗靶点和预后因素。

关键词：蛋白赖氨酸甲基转移酶 kmt5c 前列腺癌预后模型

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