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Elevated levels of klf12 impair trophoblast syncytialization via GCM1 downregulation

REPRODUCTIVE AND DEVELOPMENTAL MEDICINE 2024年第3期8卷 131-137页

作者： Shi, Qing-Qing Wu, Xing Kang, Nan-Nan Zhou, Ji-Dong Zhen, Xin Li, Ze-Wu Yan, Gui-Jun Sun, Hai-Xiang Liu, Jing-Yu Liu, Yang Nanjing Med Univ Nanjing Drum Tower Hosp Reprod Med Ctr Clin Coll Nanjing 210000 Peoples R China Nanjing Univ Nanjing Drum Tower Hosp Ctr Reprod Med & Obstet & Gynecol Med Sch Nanjing Peoples R China Nanjing Univ Ctr Mol Reprod Med Nanjing 210000 Peoples R China Nanjing Univ Nanjing Drum Tower Hosp Med Sch Dept Obstet & Gynecol Nanjing 210000 Peoples R China Nanjing Univ Nanjing Drum Tower Hosp Reprod Med Ctr State Key Lab Pharmaceut Biotechnol Nanjing 210000 Peoples R China Jining Med Univ Affiliated Hosp Ctr Reprod Med Jining 272000 Peoples R China

Objective: Placental dysfunction is a major contributor to miscarriages in humans. We observed elevated expression of Kruppel-like factor 12 (klf12) in placental villi of women who experienced miscarriage compared to that in women with healthy pregnancies. This study aimed to elucidate the role of klf12 in maintaining a successful pregnancy. Methods: To investigate the role of klf12 in placentation, we employed a model of forskolin-induced syncytialization in BeWo cells. Results: Our findings revealed that klf12 expression is downregulated during normal syncytialization. Conversely, we observed that abnormally high klf12 levels directly suppressed glial cells missing-1 (GCM1) expression. This suppression of GCM1 expression subsequently impaired BeWo cell syncytialization. Furthermore, we observed placental deformities in klf12-overexpressing mouse fetuses. Conclusion(s): This study demonstrated that elevated levels of klf12 disrupt trophoblast syncytialization by downregulating GCM1 expression. These findings suggest that klf12 may be a novel candidate gene contributing to unexplained miscarriages.

关键词： klf12 GCM1 Syncytialization Miscarriage PLACENTAL DEVELOPMENT MISCARRIAGE DEFECTS

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Elevated levels of klf12 impair trophoblast syncytialization via GCM1 downregulation

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生殖与发育医学(英文) 2024年第03期

作者： Shi Qing-Qing Wu Xing Kang Nan-Nan Zhou Ji-Dong Zhen Xin Li Ze-Wu Yan Gui-Jun Sun Hai-Xiang Liu Jing-Yu Liu Yang Reproductive Medicine Center Nanjing Drum Tower Hospital Clinical College of Nanjing Medical University Nanjing China Center for Reproductive Medicine and Obstetrics and Gynecology Nanjing Drum Tower Hospital Nanjing University Medical School Nanjing China Center for Molecular Reproductive Medicine Nanjing University Nanjing China Department of Obstetrics and Gynecology Nanjing Drum Tower Hospital Nanjing University Medical School Nanjing China Center for Reproductive Medicine Affiliated Hospital of Jining Medical University Jining China Reproductive Medicine Center Nanjing Drum Tower Hospital State Key Laboratory of Pharmaceutical Biotechnology Nanjing University Nanjing China

Objective: Placental dysfunction is a major contributor to miscarriages in humans. We observed elevated expression of Kruppel-like factor 12 (klf12) in placental villi of women who experienced miscarriage compared to that in women with healthy pregnancies. This study aimed to elucidate the role of klf12 in maintaining a successful ***: To investigate the role of klf12 in placentation, we employed a model of forskolin-induced syncytialization in BeWo ***: Our findings revealed that klf12 expression is downregulated during normal syncytialization. Conversely, we observed that abnormally high klf12 levels directly suppressed glial cells missing-1 (GCM1) expression. This suppression ofGCM1 expression subsequently impaired BeWo cell syncytialization. Furthermore, we observed placental deformities in klf12-overexpressing mouse ***(s): This study demonstrated that elevated levels of klf12 disrupt trophoblast syncytialization by downregulatingGCM1 expression. These findings suggest that klf12 may be a novel candidate gene contributing to unexplained miscarriages.

关键词： klf12 GCM1 Syncytialization Miscarriage

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干扰山羊klf12促进皮下脂肪细胞分化

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中国农业科学 2022年第1期55卷 184-196页

作者：杜宇王永孟庆勇朱江江林亚秋西南民族大学青藏高原动物遗传资源保护与利用教育部/四川省重点实验室西南民族大学畜牧兽医学院中国农业大学生物学院农业生物技术国家重点实验室

【背景】脂肪组织分为皮肤下的皮下脂肪组织(subcutaneous adipose tissue,SAT)和腹部内器官周围的内脏脂肪组织(visceral adipose tissue,VAT),皮下脂肪作为影响肉类美味与否的重要因素,探究皮下脂肪沉积分子调控机制对于育种改良和畜... 详细信息

【背景】脂肪组织分为皮肤下的皮下脂肪组织(subcutaneous adipose tissue,SAT)和腹部内器官周围的内脏脂肪组织(visceral adipose tissue,VAT),皮下脂肪作为影响肉类美味与否的重要因素,探究皮下脂肪沉积分子调控机制对于育种改良和畜牧业的发展至关重要。Krüppel-like factors 12 (klf12)是一个进化保守的转录因子,可以在多种细胞类型中表达并控制着广泛的细胞过程。【目的】研究获得山羊klf12的分子特征并进行生物信息学分析,同时明确klf12在山羊组织和细胞中的表达模式以及干扰klf12对山羊皮下脂肪细胞分化的调控作用,为进一步研究klf12在脂肪沉积过程中的潜在作用提供理论依据。【方法】利用逆转录PCR(reverse transcription PCR,RT-PCR)方法克隆山羊klf12完整编码序列(coding sequence,CDS)区,使用在线生物信息学分析软件对山羊klf12核苷酸序列和氨基酸序列进行分析。利用实时荧光定量PCR(Quantitative Real-time PCR,qRT-PCR)技术检测klf12在山羊心脏、肝脏、腹部脂肪、皮下脂肪、臂三头肌、背最长肌等14个组织中的表达水平,以及诱导分化不同时间段klf12在皮下前体脂肪细胞中的表达水平。随后,试验通过化学合成山羊klf12小干扰RNA(si-klf12),使用Lipofectamine RNAiMAX转染试剂将山羊si-klf12序列转染到体外培养的山羊皮下前体脂肪细胞中。使用100μmol·L-1油酸导液诱导脂肪细胞分化。利用油红O以及Bodipy染色方法和qRT-PCR技术分别从形态学以及分子生物学的角度阐明干扰klf12对皮下前体脂肪细胞脂滴积聚和脂肪分化标志基因mRNA表达水平的影响。【结果】试验成功获得包含开放阅读框(open reading frame,ORF)(1 209 bp)的山羊klf12(1 315 bp,编码402个氨基酸)。亚细胞定位结果显示klf12主要位于细胞核,此外,klf12无跨膜结构域和信号肽,且在317—341、347—371及377—399氨基酸处存在3个典型的锌指结构域(ZnFC2H2)。组织表达谱结果显示klf12在山羊心脏和脾脏的表达水平极显著高于其他组织(Pklf12表达水平在诱导分化60 h时达到峰值。于山羊皮下前体脂肪细胞中转染si-klf12后利用油红O以及Bodipy染色法从形态学观察发现脂肪细胞脂滴聚积明显增加,同时qRT-PCR结果显示,脂肪分化标志基因脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipase,LPL)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)的表达水平显著升高(Pklf12在皮下脂肪细胞分化过程中起到负调控作用。【结论】通过对山羊klf12的分子生物学特征、组织细胞间的表达规律以及对山羊皮下脂肪细胞分化过程的潜在调控作用的研究表明,klf12是山羊皮下脂肪细胞分化过程中的负调控因子,并且这种作用可能是通过调控LPL、PPARγ和Pref-1实现的,为进一步探究klf12在调控脂肪细胞分化过程中的分子机制奠定了基础。

关键词：山羊 klf12 分子特征干扰皮下脂肪细胞

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基底样乳腺癌中microRNA-205靶向调控klf12及对细胞侵袭能力的影响

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临床与实验病理学杂志 2016年第7期32卷 739-744页

作者：官兵李青李晓红周晓军上海市第六人民医院金山分院病理科 201599 上海市浦东新区人民医院病理科 201299 南京军区南京总医院病理科南京210002

目的探讨基底样乳腺癌(basal-like breast carcinoma,BLBC)特异性miRNAs和靶基因及生物学功能。方法提取细胞总RNA和蛋白,荧光素酶实验验证靶基因;采用qRT-PCR、Western blot和免疫组化En Vision法分析miRNA和靶基因表达;CCK8和Transwell实验检测细胞增殖和侵袭能力。结果荧光素酶实验示miR-205靶向调控klf12(P=0.001 6)。qRT-PCR检测结果示MAD-MB-468细胞中miR-205表达下调(P=0.007),klf12表达升高(P=0.039);转染miR-205 mimics过表达miR-205,miR-205表达显著升高(P=0.000),klf12表达减少(P=0.038)。Western blot检测结果示miR-205过表达,MDAMB-468细胞klf12表达显著升高(P=0.007 9)。CCK8实验示miR-205未参与细胞增殖。Transwell实验示过表达miR-205显著抑制细胞侵袭能力(P=0.001)。结论 miR-205是BLBC特异性的miRNA,通过负性靶向调控原癌基因klf12和抑制侵袭具有抑癌基因的功能。miR-205和klf12为BLBC的诊断和治疗提供潜在的分子标志物和新思路。

关键词：乳腺肿瘤 microRNA-205 klf12 MDA-MB-468细胞侵袭增殖

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基底样乳腺癌中微小RNA-205靶向调控klf12以及对MDA—MB-468细胞凋亡的影响

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中华医学杂志 2016年第26期96卷 2070-2075页

作者：官兵李青李晓红周晓军上海市第六人民医院金山分院病理科 201599 上海市浦东新区人民医院病理科南京军区南京总医院病理科

目的观察基底样乳腺癌（BLBC）特异性微小RNA（miRs）及其靶基因和生物学功能。方法通过荧光素酶实验验证靶基因，逆转录定量-聚合酶链反应（QRT-PCR）、Western印迹和免疫组织化学（IHC）分析miR及其靶基因表达，流式细胞检测细胞凋... 详细信息

目的观察基底样乳腺癌（BLBC）特异性微小RNA（miRs）及其靶基因和生物学功能。方法通过荧光素酶实验验证靶基因，逆转录定量-聚合酶链反应（QRT-PCR）、Western印迹和免疫组织化学（IHC）分析miR及其靶基因表达，流式细胞检测细胞凋亡。结果荧光素酶实验示miR-205靶向调控klf12（P＝0.001 6）。QRT-PCR示，miR-205在MDA-MB-468细胞（P＝0.007）和BLBC肿瘤组织中（P＝0.007 4；n＝3）呈低表达；klf12在MDA-MB-468细胞中为高表达（P＝0.003 9）；过表达miR-205，miR-205在MDA-MB-468表达显著升高（P＝0.000），klf12在MDA-MB-468表达显著减少（P＝0.038）。Western印迹示BLBC肿瘤组织中klf12蛋白表达显著升高（P＝0.008 3；n＝9）。凋亡实验示过表达miR-205，显著促进MDA-MB-468细胞凋亡（P＝0.0061）。结论MiR-205是BLBC特异性miR，通过负性靶向调控原癌基因klf12和促进细胞凋亡具有抑癌基因的功能。MiR-205和klf12为BLBC提供潜在的诊断分子标志物和新的治疗思路。

关键词：基底样乳腺癌 microRNA-205 klf12 MDA-MB-468细胞凋亡

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klf12调控CDH11表达促进子宫内膜癌细胞增殖研究

KLF12调控CDH11表达促进子宫内膜癌细胞增殖研究

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作者：张正宇南京医科大学

学位级别：硕士

目的:子宫内膜癌（Endometrial cancer,EC）是发展中国家最为常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一,术后的局部复发以及远处转移已经成为危害患者生存质量的主要问题。从而对子宫内膜癌发生发展的研究显得迫切的重要。近几年课题组所在实验... 详细信息

目的:子宫内膜癌（Endometrial cancer,EC）是发展中国家最为常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一,术后的局部复发以及远处转移已经成为危害患者生存质量的主要问题。从而对子宫内膜癌发生发展的研究显得迫切的重要。近几年课题组所在实验室一直从事子宫内膜癌的发生发展的分子机制研究,已经证实klf12调控子宫内膜癌细胞部分生物学行为。目前klf12如何调控靶基因参与了子宫内膜癌的生长调控,尚不清楚。本实验通过检测出klf12调控下游靶基因,探究klf12如何参与子宫内膜癌的生长调控机制,对于防治子宫内膜癌术后复发研究具有重要意义。方法:1、通过Western bloting、q-PCR检测正常子宫内膜细胞及子宫内膜癌细胞的白分析,了解klf12在子宫内膜癌细胞中的表达情况;2、根据基因芯片数据分析,了解klf12的过表达相关基因的改变,从相关靶基因中筛选出特异的靶基因;3、通过RT-q PCR技术对相关靶基因的差异分析,得出相关klf12的靶基因的mRNA表达水平;4、通过Western bloting、q-PCR检测,检测子宫内膜癌细胞和人子宫内膜细胞中klf12表达水平以及klf12的相关靶基因蛋白和m RNA水平的表达差异;5、通过Western bloting,q-PCR检测klf12沉默及过表达影响子宫内膜癌细胞对klf12及其靶基因的表达水平,沉默CDH11影响子宫内膜癌细胞对klf12及其靶基因的表达水平,沉默过表达klf12子宫内膜癌细胞的CDH11基因后klf12及其靶基因的表达水平;6、通过cck-8实验分析klf12及特异性靶基因在在子宫内膜癌细胞中发挥具体的生物学作用。结果:（1）通过Western bloting,q-PCR检测子宫内膜癌细胞及人子宫内膜细胞,在子宫内膜癌细胞发现klf12过表达*（P＜0.05）。（2）基因芯片结果分析,发现klf 12的过表达导致了含有特异序碱基序列的启动子的靶基因差异:ARHGDIB、BLVRA、CDH11、CDK2AP2、CLEC2D、CTNNB1、FABP6、GP2、LRAP、MCM7、MST1、MT1H、NET1、PAGE1、PGCP、RPL37、SCAMP1、TFF1、TMEM195、ZNF581,上述基因的启动子受klf 12调控。（3）通过q RT-PCR技术对相关靶基因的差异分析,得出相关klf12的靶基因的mRNA表达水平;klf12过表达导致下游靶基因CDH11、CAEC2D、MST1的过表达,klf12过表达下调下游靶基因ARHGDIB、BLVRA、CDK2AP2、FABP6、MCM7、MT1H、NET1、PAGE1、PGCP、RPL37、SCAMP1、ZNF581,klf12过表达与下游靶基因CTNNB1,TMEM195无统计学意义;klf12过表达调控下游靶基因与基因芯片检测一致的有:ARHGDIB、BLVRA、CDK2AP2、CLEC2D、FABP6、MCM7、MT1H、CDH11、MST1,klf12过表达调控下游靶基因与基因芯片检测不一致的有:NET1、PAGE1、PGCP、SCAMP1、ZNF581。（4）通过Western bloting,q-PCR检测,沉默IK细胞后的klf12蛋白,CDH11相对表达量,前后结果相比较,具有统计学差异,**（P＜0.01）;沉默IK细胞CDH11基因后的细胞的klf12、CDH11相对表达量,前后结果相比较CDH11发生统计学差异**（P＜0.01）;前后结果相比较klf12无统计学差异P＞0.05;过表达IK细胞后的klf12、CDH11的蛋白相对表达量,前后结果相比较,均发生统计学差异**（P＜0.01）;过表达klf12的IK细胞基因沉默CDH11基因,前后klf12、CDH11的蛋白相对表达量,结果相比较CDH11表达发生统计学差异,**（P＜0.01）;前后结果相比较klf12无统计学差异P＞0.05;（5）过表达klf12的IK细胞与沉默CDH11已过表达klf12的IK细胞CCK-8细胞增殖能力统计学产生显著差异**（P＜0.01）。结论:（1）klf12在子宫内膜癌细胞中高表达。（2）klf12调控下游具有特异启动子的靶基因（ARHGDIB,BLVRA、CDH11、CDK2AP2、CLEC2D、CTNNB1、FABP6、GP2、LRAP、MCM7、MST1、MT1H、NET1、PAGE1、PGCP、RPL37、SCAMP1、TFF1、TMEM195、ZNF58）。（3）klf 12上调子宫内膜癌CDH11蛋白表达,klf 12促进CDH11在子宫内膜癌细胞增殖生物学行为。

关键词： klf12 CDH11 子宫内膜癌增殖

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klf12通过MYO1C激活NF-κB信号通路促进肝纤维化发展进程的机制研究

KLF12通过MYO1C激活NF-κB信号通路促进肝纤维化发展进程的机制研...

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作者：唐潇潇南方医科大学

学位级别：硕士

研究目的和背景肝纤维化(Liver fibrosis)指的是慢性肝脏疾病发展的过程中,肝细胞被反复破坏后再生,胶原、糖蛋白、蛋白多糖等细胞外基质在肝脏中弥漫性过度沉积与异常分布,是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应,是各种慢性肝病向肝硬化发... 详细信息

研究目的和背景肝纤维化(Liver fibrosis)指的是慢性肝脏疾病发展的过程中,肝细胞被反复破坏后再生,胶原、糖蛋白、蛋白多糖等细胞外基质在肝脏中弥漫性过度沉积与异常分布,是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应,是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节。肝纤维化进一步发展,可引起肝脏的结构紊乱,肝细胞结节样再生,形成假小叶结构,即肝硬化。肝纤维化在组织学上是可逆的,如果在此期间给予积极治疗,仍可逆转。如果肝纤维化进展至肝硬化阶段,患者会出现一系列严重的并发症,甚至死亡。因此,积极探索肝纤维化的发生机制,寻找有效的干预靶点,具有重要的临床意义。转录因子klf家族(Krüppel-likefactors,klf)成员的C-末端区域中均存在3个保守的Cys2/His2锌指结构,它们能够参与调控真核生物的多种生理过程并发挥重要作用。文献报道,klf家族的成员参与了肾脏纤维化及肺纤维化的发生及进展。我们的预实验发现klf12在肝纤维化组织中显著高表达。我们将进一步利用分子生物学、生物信息学及构建动物模型等实验,从临床、细胞、动物模型三个层面进一步探索klf12与肝纤维化发生发展的关系。方法1.收集临床肝纤维化标本,利用通过苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色、改良三色Masson染色、天狼猩红(Sirius red)染色、免疫组织化学染色ammunohistochemistry,IHC)实验检测肝纤维化以及非肝纤维化组织中klf12的表达,统计学分析相关性;2.构建小鼠肝纤维化模型,利用HE、Masson、Sirius red以及IHC检测klf12的表达,统计学分析相关性;3.利用生物学网站预测klf12的靶基因MYO1C,在人及小鼠的肝纤维化组织中检测MYO1C的表达,统计学分析klf12及MYO1C与肝纤维化的相关性;采用实时荧光定量PCR实验(Real-time Quantitative PCR,RT-PCR)、蛋白免疫印迹实验(Western Blot,WB)、免疫共沉淀实验(Co-immunprecipitation,Co-IP)等方法检测klf12与MYO1C之间的相互作用关系;4.生物信息学网站预测MYO1C可以激活NF-κB信号通路,利用RT-PCR和WB实验检测klf12及MYO1C对NF-κB信号通路的影响。结果1.在人及小鼠的肝纤维化组织中,klf12的表达显著高于无肝纤维化的组织标本;2.在人及小鼠的肝纤维化组织中,MYO1C的表达显著高于无肝纤维化的组织标本;***12与MYO1C的表达水平呈正相关关系并且两者蛋白可以相互结合;***12与MYO1C均可激活NF-κB信号通路。结论klf12与MYO1C的过表达可激活NF-κB信号通路,进一步促进肝纤维化的发生及进展。我们可以通过靶向干预klf12的表达抑制肝纤维化的进程,这将为肝纤维化的临床治疗提供新的理论依据。

关键词： klf12 MYO1C NF-κB 肝纤维化

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klf12调控子宫内膜癌细胞周期与迁移能力及其机制探讨

KLF12调控子宫内膜癌细胞周期与迁移能力及其机制探讨

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作者：丁艺东南大学

学位级别：硕士

[研究目的]子宫内膜癌(Endometrial Cancer,EC)是全球范围内最常见的妇科恶性肿瘤之一,局部复发、远处转移成为影响患者生存的重要因素。因此,对子宫内膜癌发生发展及侵袭转移的研究显得至关重要。klf12是klf家族成员之一,作为真核生物... 详细信息

[研究目的]子宫内膜癌(Endometrial Cancer,EC)是全球范围内最常见的妇科恶性肿瘤之一,局部复发、远处转移成为影响患者生存的重要因素。因此,对子宫内膜癌发生发展及侵袭转移的研究显得至关重要。klf12是klf家族成员之一,作为真核生物的转录因子,参与肾脏发育,脂代谢,子宫内膜间质细胞蜕膜化,肿瘤细胞增殖、侵袭、失巢凋亡等多种生物学进程。本研究从临床样本调查、体外细胞功能实验及其相关分子机制三个层面,明确klf12的表达与子宫内膜癌发生发展的相关性;阐明klf12对子宫内膜癌细胞周期及相关分子的调控;明确klf12对子宫内膜癌细胞迁移能力及Notch/EMT相关分子的调控作用,为评估klf12/Notch/EMT通路相关分子是否可以作为临床诊治的新靶点提供理论依据。[研究方法]1.通过qRT-PCR和免疫组化,检测子宫内膜癌及正常内膜组织中klf12的mRNA及蛋白水平的表达差异;通过半定量统计免疫组化中klf12分子的表达情况,探究klf12与子宫内膜癌临床病理特征及免疫组化标志分子表达的相关性。2.干扰klf12表达后,通过流式细胞周期检测两种子宫内膜癌细胞系(高分化子宫内膜癌细胞系Ishikawa及中分化子宫内膜癌细胞系Hec-1b)的细胞周期分布;qRT-PCR、Western Blot检测过表达klf12后细胞周期相关分子表达情况。3.通过细胞划痕和Transwell等实验方法,检测过表达klf12后,两种子宫内膜癌细胞系(高分化子宫内膜癌细胞系Ishikawa及中分化子宫内膜癌细胞系Hec-1b)的迁移能力的变化;通过qRT-PCR、Western Blot方法探究过表达klf12对Notch/EMT通路相关分子的调控。[研究结果]1.在子宫内膜癌组织中,klf12的表达增高,ER受体的表达在不同程度的klf12表达中存在差异。***-klf12导致子宫内膜癌细胞Ishikawa与Hec-1 b的G2/M期阻滞;过表达klf12促进了子宫内膜癌细胞Ishikawa与Hec-1b的G2/M期相关分子 CyclinB1/CDK1 的表达。3.过表达klf12能够显著促进子宫内膜癌细胞Ishikawa与Hec-1b的迁移能力,并参与调控Notch/EMT通路相关分子的表达。[结论]本研究证实klf12在子宫内膜癌组织中表达升高;子宫内膜癌组织中ER的表达在不同程度的klf12的表达组之间存在差异;klf12通过调控细胞周期中G2/M期相关分子表达,推进细胞的有丝分裂进程;klf12促进细胞迁移能力并参与调控Notch/EMT通路相关分子的表达。

关键词：子宫内膜癌 klf12 G2/M期迁移能力 Notch/EMT通路

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klf12转录抑制FOXO1表达导致子宫内膜蜕膜化障碍研究

KLF12转录抑制FOXO1表达导致子宫内膜蜕膜化障碍研究

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作者：张慧南京医科大学

学位级别：硕士

Krüppel样转录因子家族成员klf12抑制蜕膜化过程中标志基因泌乳素(Prolactin,PRL)和胰岛素样生长因子结合蛋白(Insulin-like growth factor binding protein 1,IGFBP1)的表达及人子宫内膜间质细胞(human endometrial stromal cells,HESCs)细胞骨架的重构,负向调控HESCs的蜕膜化过程。但具体调控机制及生物学意义不清。本文旨在探讨klf12调控子宫内膜间质细胞蜕膜化的分子机制及其与临床反复种植失败疾病的相关性。自然妊娠实验结果显示klf12高表达小鼠(n=11)胚胎种植过程受抑制,胚胎种植率较对照组(n=11)下降38.6%(p=0.0051)。人工蜕膜化动物实验进一步提示klf12抑制子宫内膜的蜕膜化过程,导致假孕胚胎数减少,诱导蜕膜化侧子宫角重量减轻,胎盘形成障碍,并且小鼠蜕膜化标志分子dPRP表达明显下降(降低约200倍)。此外,启动蜕膜化过程的重要分子FOXO1的mRNA水平下降。实时定量PCR和Western Blot实验结果显示,过表达klf12可抑制FOXO1mRNA和蛋白的表达,8-Br-cAMP联合醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone,MPA)体外诱导蜕膜化后klf12对FOXO1的抑制作用更显著。染色质免疫共沉淀/PCR、链亲和素生物素偶联DNA沉淀反应及荧光素酶报告基因实验证实klf12可直接结合于FOXO1基因转录起始位点上游-2624/-2617bp区的CAGTGGG序列,直接转录抑制子宫内膜间质细胞中FOXO1的表达。临床子宫内膜样本调查研究显示,反复种植失败(repeated implantation failure,RIF)病人子宫内膜组织中klf12表达异常增高,而其靶分子FOXO1的表达则较正常对照组明显降低。相关性分析结果显示RIF病人内膜组织中FOXO1与klf12蛋白水平呈中度负相关关系。综上,我们推测RIF病人内膜组织中异常高表达的klf12通过直接转录抑制蜕膜化关键分子FOXO1的表达负向调控子宫内膜蜕膜化,抑制胚胎种植,这可能是RIF病人胚胎种植失败的潜在分子机制,为临床原因不明的RIF病人提供诊断和治疗依据。

关键词： klf12 FOXO1 蜕膜化反复种植失败

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klf12在乳腺癌中的表达及临床意义

KLF12在乳腺癌中的表达及临床意义

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作者：杜静西安医学院

学位级别：硕士

目的:探讨乳腺癌中klf12的表达情况及其临床意义。方法:选取2014年1月-2017年7月陕西省肿瘤医院病理科的经手术切除的并经病理确诊的乳腺癌组织,要求所有病例有完整病例资料,并且为首次发现的乳腺癌患者,原病检标本为手术切除大标本,所... 详细信息

目的:探讨乳腺癌中klf12的表达情况及其临床意义。方法:选取2014年1月-2017年7月陕西省肿瘤医院病理科的经手术切除的并经病理确诊的乳腺癌组织,要求所有病例有完整病例资料,并且为首次发现的乳腺癌患者,原病检标本为手术切除大标本,所有患者术前均未行放化疗、内分泌等治疗,根据乳腺癌患者病例的病理报告信息中ER、PR、HER2表达情况,(如未行ER、PR、HER2检测的,在本次实验中进行此检查),随机选出100例三阴型乳腺癌及100例非三阴型乳腺癌,并选取它们的癌旁正常组织作为对照。应用免疫组织化学(IHC)法检测200例乳腺癌患者的病理组织的klf12的表达情况并使用统计学方法分析探讨klf12的表达情况与乳腺癌临床病理特征之间的关系。结果:1.在200例乳腺癌组织中klf12阳性表达为159例,阳性率为79.5%(159/200)、阴性表达为41例;200例癌旁正常组织中,klf12阳性表达只有18例,阳性率仅为9%(18/200)其余182例均为阴性。表明klf12在乳腺癌中的表达明显高于癌旁正常组织,klf12在乳腺癌组织和癌旁正常组织中的表达存在差异性,具有统计学意义(Pklf12阳性表达为91例,阳性率为91%(91/100),其中评分为0分有9例、评分为1分有6例、评分为2分有33例、评分3分有52例;各评分所占比例分别为:0分为9%(9/100),1分为6%(6/100),2分为33%(33/100),3分为52%(52/100)。100例非三阴型乳腺癌(NTCBC)组织中klf12阳性表达为68例,阳性率为68%(68/100),其中评分为0分有32例、评分为1分有25例、评分为2分有31例、评分3分有12例。各评分所占比例分别为:0分为32%(32/100),1分为25%(25/100),2分为31%(31/100),3分为12%(12/100)。结果表明klf12在三阴型乳腺癌中的阳性比例明显高于非三阴型乳腺癌,经统计学分析klf12在三阴型乳腺癌组织和非三阴型乳腺癌组织中的表达存在差异性,具有统计学意义(χ2=49.610,P=0.000)。3.进一步分析klf12表达情况和乳腺癌的发病年龄、肿块大小、组织学类型、TNM分期、淋巴结转移情况以及ER、PR、HER2、Ki67表达情况之间的相关性。结果发现klf12的表达与乳腺癌淋巴结转移情况、HER2、Ki67的表达呈正相关(P0.05)。结论:***12在乳腺癌组织中高表达,提示klf12可为乳腺癌的诊断提供帮助。***12在三阴乳腺癌中的过表达,提示klf12过表达的乳腺癌可能恶性度更高、且具有更高的侵袭性。***12在乳腺癌中的表达与乳腺癌的发病年龄、肿块大小、病理类型、TNM分期、组织学分级、ER、PR表达情况等无相关性,而与淋巴结转移、HER2、Ki67间的差异具有统计学意义,提示klf12高表达可能促进乳腺癌的转移和预后不良。

关键词：乳腺癌 klf12 免疫组化

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