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Interaction between HLA-G and NK cell receptor KIR2DL4 orchestrates HER2-positive breast cancer resistance to trastuzumab

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Signal Transduction and Targeted Therapy 2021年第7期6卷 2210-2224页

作者： Guoxu Zheng Zhangyan Guo Weimiao Li Wenjin Xi Baile Zuo Rui Zhang Weihong Wen An-Gang Yang Lintao Jia State Key Laboratory of Cancer Biology Department of ImmunologyFourth Military Medical UniversityXi'anChina Department of Oncology The Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong UniversityXi’anChina State Key Laboratory of Cancer Biology Department of Biochemistry and Molecular BiologyFourth Military Medical UniversityXi’anChina

Despite the successful use of the humanized monoclonal antibody trastuzumab(Herceptin)in the clinical treatment of human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-overexpressing breast cancer,the frequently occurring drug resistance remains to be overcome.The regulatory mechanisms of trastuzumab-elicited immune response in the tumor microenvironment remain largely uncharacterized.Here,we found that the nonclassical histocompatibility antigen HLA-G desensitizes breast cancer cells to trastuzumab by binding to the natural killer(NK)cell receptor KIR2DL4.Unless engaged by HLA-G,KIR2DL4 promotes antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and forms a regulatory circuit with the interferon-γ(IFN-γ)production pathway,in which IFN-γ upregulates KIR2DL4 via JAK2/STAT1 signaling,and then KIR2DL4 synergizes with the Fey receptor to increase IFN-γ secretion by NK cells.Trastuzumab treatment of neoplastic and NK cells leads to aberrant cytokine production characterized by excessive tumor growth factor-β(TGF-β)and IFN-γ,which subsequently reinforce HLA-G/KIR2DL4 signaling.In addition,TGF-β and IFN-γ impair the cytotoxicity of NK cells by upregulating PD-L1 on tumor cells and PD-1 on NK cells.Blockade of HLA-G/KIR2DL4 signaling improved the vulnerability of HER2-positive breast cancer to trastuzumab treatment in vivo.These findings provide novel insights into the mechanisms underlying trastuzumab resistance and demonstrate the applicability of combined HLA-G and PD-L1/PD-1 targeting in the treatment of trastuzumab-resistant breast cancer.

关键词： KIR2DL4 trastuzumab treatment

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HLA-G和NK细胞受体KIR2DL4的相互作用协调乳腺癌对曲妥珠单抗的耐药

HLA-G和NK细胞受体KIR2DL4的相互作用协调乳腺癌对曲妥珠单抗的耐...

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第十四届全国免疫学学术大会

作者：杨安钢郑国旭贾林涛空军军医大学基础医学院

单克隆抗体曲妥珠单抗(Herceptin)的低反应和经常出现的耐药,严重影响了其治疗HER2阳性乳腺癌的疗效。探讨HLA-G在乳腺癌曲妥珠单抗诱导的抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)调节中的作用有重要意义。HLA-G通过与NK细胞受体KIR2DL4结合,... 详细信息

单克隆抗体曲妥珠单抗(Herceptin)的低反应和经常出现的耐药,严重影响了其治疗HER2阳性乳腺癌的疗效。探讨HLA-G在乳腺癌曲妥珠单抗诱导的抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)调节中的作用有重要意义。HLA-G通过与NK细胞受体KIR2DL4结合,使乳腺癌对曲妥珠单抗脱敏。除非HLA-G参与,KIR2DL4促进ADCC并形成一个与IFN-γ产生的调节回路,其中IFN-γ通过JAK2/STAT1信号上调KIR2DL4,KIR2DL4与Fcγ受体协同增加NK细胞的IFN-γ分泌。曲妥珠单抗治疗肿瘤细胞和NK细胞导致细胞因子产生异常,其特征是TGF-β和IFN-γ过量,随后增强HLA-G/KIR2DL4信号传导。此外,这些细胞因子通过上调肿瘤细胞上的PD-L1和NK细胞上的PD-1来降低NK细胞的细胞毒性。通过KIR2DL4阻断HLA-G信号改善了her2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗治疗的体内易感性。这些发现为乳腺癌曲妥珠单抗耐药机制提供了新的见解,突出了HLA-G/KIR2DL4信号通路在ADCC调节中的作用,以及细胞因子依赖的与PD-L1/PD-1免疫检查点的相互作用。

关键词： HLA-G NK细胞 KIR2DL4 乳腺癌耐药

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Residues Met76 and Gln79 in HLA-G α1 domain involved in KIR2DL4 recognition

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Cell Research 2005年第3期15卷 176-182页

作者： Wei Hua YAN1,2,*,Li An FAN1,2,** 1Laboratory of Immunogenetics,Shanghai Second Medical University,280 South Chongqing Road,Shanghai 200025,China 2Laboratory of Immunogenetics,Shanghai Institute of Immunology,280 South Chongqing Road,Shanghai 200025,China Laboratory of Immunogenetics Shanghai Second Medical University Shanghai China Laboratory of Immunogenetics Shanghai Institute of Immunology Shanghai China Laboratory Center Wenzhou Medical College Affiliated Taizhou Hospital LinHai China

Human leukocyte antigen-G (HLA-G) has long been speculated as a beneficial factor for a successful pregnancy for its restricted expression on fetal-maternal extravillous cytotrophoblasts and its capability of modulating uterine natural killer cell (uNK) function such as cytotoxicity and cytokine production through NK cell receptors. HLA class I α1 domain is an important killer cell Ig-like receptor (kir) recognition site and the Met76 and Gln79 are unique to HLA-G in this region. NK cell receptor KIR2DL4 is a specific receptor for HLA-G, yet the recognition site on HLA-G remains unknown. In this study, retroviral transduction was applied to express the wild type HLA-G (HLA-wtG), mutant HLA-G (HLA-mG) on the chronic myelogenous leukemia cell line K562 cells and KIR2DL4 molecule on NK-92 cells, respectively. KIR2DL4-IgG Fc fusion protein was generated to determine the binding specificity between KIR2DL4 and HLA-G. Our results showed that residue Met76, Gln79 mutated to Ala76,79 in the α1 domain of HLA-G protein could affect the binding affinity between KIR2DL4 and HLA-G, meanwhile, the KIR2DL4 transfected NK-92 cells (NK-92- 2dl4) showed a considerably different cytolysis ability against the HLA-wtG and HLA-mG transfected K562 targets. Taken together, our data indicated that residue Met76 and Gln79 in HLA-G α1 domain plays a critical role in the recogni- tion of KIR2DL4, which could be an explanation for the isoforms of HLA-G, all containing the α1 domain, with the potential to regulate NK functions.

关键词： NK cell KIR2DL4 HLA-G receptor.

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HLA-G α1结构域Met^(76)和Gln^(79)在KIR2DL4特异性识别中的作用研究

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中华微生物学和免疫学杂志 2006年第10期26卷 875-878页

作者：颜卫华林爱芬范丽安温州医学院附属浙江省台州医院临海317000

目的探讨HLA-Gα1结构域中特异的Met^(76)和Gln^(79)两个位点在HLA-G特异性受体KIR2DL4识别中的作用。方法采用真核表达载体CD51neg1,克隆表达KIR2DL4胞外区与IgG Fc段的可溶性融合蛋白；利用“桥式”PCR和“点突变”方法,将位于HLA-G... 详细信息

目的探讨HLA-Gα1结构域中特异的Met^(76)和Gln^(79)两个位点在HLA-G特异性受体KIR2DL4识别中的作用。方法采用真核表达载体CD51neg1,克隆表达KIR2DL4胞外区与IgG Fc段的可溶性融合蛋白；利用“桥式”PCR和“点突变”方法,将位于HLA-G目的基因α1结构域中编码Met^(76)和Gln^(79)的密码子突变为Ala^(76,79)(HLA-mG),通过逆转录病毒表达载体分别使野生型HLA-G及其突变体在HLAI分子阴性的K562细胞上表达。流式细胞术分别测定KIR2DL4-IgG Fc融合蛋白与野生型HLA-G及Met^(76)、Gln^(79)→Ala^(76,79)HLA-G突变体结合的荧光强度,通过比较两者的平均荧光强度分析HLA-G分子Mel^(76)、Gln^(79)残基在HLA-G与其受体KIR2DL4识别过程中的作用。结果Western blot结果显示,本实验成功表达KIR2DL4-IgG Fc融合蛋白。FACS结果表明,野生型HLA-G及Met^(76)、Gln^(79)→Ala^(76,79)HLA-G突变体在K562细胞上高表达。Met^(76)、Gln^(79)突变为Ala^(76,79)后能显著影响KIR2DL4对HLA-G分子的识别。结论HLA-Gα1结构域中Met^(76)和Gln^(79)可能是其特异性受体KIR2DL4识别的关键位点。

关键词： KIR2DL4 HLA-G 受体识别

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KIR2DL4在NK-92细胞上的超表达及其功能分析

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中华微生物学和免疫学杂志 2003年第8期23卷 579-583页

作者：颜卫华范丽安上海市免疫学研究所上海200025

目的　克隆KIR2DL4cDNA ,并使其在NK 92细胞上获得稳定表达 ,分析KIR2DL4分子对NK 92细胞功能的调节作用。方法　采用RT PCR方法 ,从人蜕膜单个核细胞扩增出KIR2DL4cDNA ,将目的基因亚克隆于逆转录病毒表达载体构建成KIR2DL4 pLNCX表... 详细信息

目的　克隆KIR2DL4cDNA ,并使其在NK 92细胞上获得稳定表达 ,分析KIR2DL4分子对NK 92细胞功能的调节作用。方法　采用RT PCR方法 ,从人蜕膜单个核细胞扩增出KIR2DL4cDNA ,将目的基因亚克隆于逆转录病毒表达载体构建成KIR2DL4 pLNCX表达载体 ,将重组质粒转入NK 92细胞 ,利用单克隆抗体 # 33进行FACS检测 ,观察KIR2DL4分子在靶细胞表面的表达。ELISA检测KIR2DL4对IFN γ分泌的影响 ,同时根据LDH的释放实验 ,分析KIR2DL4分子对NK 92细胞毒功能的调节。结果　KIR2DL4分子在经KIR2DL4 pLNCX转染的靶细胞表面获得稳定高表达 ,且不影响其他受体在NK 92细胞上的表达水平。KIR2DL4分子能够部分限制NK 92细胞对HLA G阳性靶细胞的杀伤作用 ,交联KIR2DL4分子能够诱导IFN γ的分泌。结论　成功构建了KIR2DL4 pLNCX逆转录病毒表达载体 ,并使KIR2DL4分子在NK 92细胞上获得功能性的高表达。

关键词： NK-92细胞自然杀伤细胞 KIR2DL4 免疫调节

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sHLA-G1与NK-92上受体KIR2DL4及ILT2相互作用的研究

sHLA-G1与NK-92上受体KIR2DL4及ILT2相互作用的研究

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作者：韦娇四川大学

学位级别：硕士

HLA-G为一类非经典的MHC-Ⅰ分子，主要表达于滋养层母胎界面上，最初的研究表明它能保护胎儿免受母体免疫系统的免疫反应，在病理状态下，HLA-G表达于移植物，病毒感染细胞，肿瘤以及某些自身免疫系统疾病如多样硬化，提示除了在母胎免... 详细信息

HLA-G为一类非经典的MHC-Ⅰ分子，主要表达于滋养层母胎界面上，最初的研究表明它能保护胎儿免受母体免疫系统的免疫反应，在病理状态下，HLA-G表达于移植物，病毒感染细胞，肿瘤以及某些自身免疫系统疾病如多样硬化，提示除了在母胎免疫耐受方面的作用外，HLA-G的抑制功能还涉及移植的相容与接受以及肿瘤，病毒逃避方面。 NK细胞属于天然免疫系统一类重要的淋巴细胞，在早期防御感染性疾病以及控制肿瘤发生中发挥重要作用，NK细胞上表达能够识别HLA-G的多种受体，从而调节NK免疫应答。研究表明ILT-2，ILT4，以及kir2DIA在抑制NK的杀伤功能事件中起重要作用，本次实验着重探讨ILT2和KIR2DL4这两个受体与HLA-G相互作用的关系。得到以下结论： 1．通过生物工程技术获得了重组HLA-G1胞外片段，并原核表达此蛋白，通过亲和柱纯化蛋白，透析复性，获得可溶性目的蛋白sHLA-G1。 2．NK-92细胞毒检测实验表明原核表达的sHLA-G1通过与NK-92上受体ILT2，KIR2DL4相互作用抑制NK-92对靶细胞K562-GFP的杀伤作用。 3．配体-受体结合实验再次验证了重组sHLA-G1通过与NK-92细胞上受体ILT2及KIR2DL4直接结合而介导免疫抑制作用。实验结果表明，sHLA-G1能够与NK-92细胞受体ILT2，KIR2DL4识别并作用，最终抑制其细胞毒性功能。这些结果为HLA-G在生殖免疫和肿瘤免疫中的作用提供了理论依据，为免疫抑制新药开发，靶向制药提供理论基础，从而为解决器官移植的免疫排斥问题提供了一条新的途径。

关键词： NK-92 KIR2DL4 ILT2 HLA-G 免疫抑制

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NK细胞受体KIR2DL4的结构与功能

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免疫学杂志 2003年第S1期19卷 53-56页

作者：颜卫华上海第二医科大学上海市免疫学研究所上海200025

KIR2DL4分子是NK细胞受体(NKR)的一种,属于免疫球蛋白样(IgSF)受体家族成员,主要分布在自然杀伤(Natural killer,NK)细胞上。KIR2DL4是HLA-G分子的特异性受体,结构上具备激活性和抑制性受体的双重特点,能够通过不同途径影响NK细胞的活性... 详细信息

KIR2DL4分子是NK细胞受体(NKR)的一种,属于免疫球蛋白样(IgSF)受体家族成员,主要分布在自然杀伤(Natural killer,NK)细胞上。KIR2DL4是HLA-G分子的特异性受体,结构上具备激活性和抑制性受体的双重特点,能够通过不同途径影响NK细胞的活性,具有重要的免疫调节功能。

关键词： NK细胞受体 KIR2DL4 HLA-G

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NK细胞受体KIR2DL4在早期妊娠中的作用

NK细胞受体KIR2DL4在早期妊娠中的作用

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中国细胞生物学学会医学细胞生物学学术大会

作者：颜卫华林爱芬李伯利陈葆国周美英戴美珍浙江省温州医学院附属台州医院

目的研究人类子宫NK细胞(uNK)受体KIR2DL4在早期妊娠中的作用。方法收集早孕期蜕膜组织,免疫磁珠分离、纯化CD56brightCD16-CD3- 子宫NK细胞。FACS检测10例早期自然流产及20例同期正常早孕要求行人工流产者uNK中KIR2DL4分子的表达水平:... 详细信息

目的研究人类子宫NK细胞(uNK)受体KIR2DL4在早期妊娠中的作用。方法收集早孕期蜕膜组织,免疫磁珠分离、纯化CD56brightCD16-CD3- 子宫NK细胞。FACS检测10例早期自然流产及20例同期正常早孕要求行人工流产者uNK中KIR2DL4分子的表达水平:免疫荧光法检测两组对象蜕膜组织中 KIR2DL4的分布及表达水平。通过细胞模型NK-92细胞,LDH释放法及ELISA 分别检测KIR2DL4与其特异性配体HLA-G相互作用后对NK-92细胞细胞毒及细胞因子分泌的影响。结果早期自然流产病人uNK细胞KIR2DL4分子表达水平明显低于正常对照组,蜕膜组织中KIR2DL4的分布密度明显低于正常组;体外细胞功能研究表明,KIR2DL4表现出激活性受体的特点,诱导NK-92细胞的杀伤活性及IFN-γ、TNF-α等细胞因子的分泌。结论激活性受体KIR2DL4分子的表达水平高低,可能对早期胚胎的生长、发育起关键作用。

关键词： HLA-G NK细胞受体 KIR2DL4

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KIR2DL4在NK-92细胞上的超表达及其功能分析

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中华放射医学与防护杂志 2003年第8期 583-583页

目的克隆KIR2DL4 cDNA,并使其在NK-92细胞上获得稳定表达,分析KIR2DL4分子对NK-92细胞功能的调节作用. 方法采用RT-PCR方法,从人蜕膜单个核细胞扩增出KIR2DL4 cDNA,将目的基因亚克隆于逆转录病毒表达载体构建成KIR2DL4-pLNCX 表达载体,... 详细信息

目的克隆KIR2DL4 cDNA,并使其在NK-92细胞上获得稳定表达,分析KIR2DL4分子对NK-92细胞功能的调节作用. 方法采用RT-PCR方法,从人蜕膜单个核细胞扩增出KIR2DL4 cDNA,将目的基因亚克隆于逆转录病毒表达载体构建成KIR2DL4-pLNCX 表达载体,将重组质粒转入NK-92细胞,利用单克隆抗体#33进行FACS检测,观察KIR2DL4分子在靶细胞表面的表达.ELISA检测KIR2DL4对IFN-γ分泌的影响,同时根据LDH的释放实验,分析KIR2DL4分子对NK-92细胞毒功能的调节. 结果 KIR2DL4分子在经KIR2DL4-pLNCX转染的靶细胞表面获得稳定高表达,且不影响其他受体在NK-92细胞上的表达水平.KIR2DL4分子能够部分限制NK-92细胞对HLA-G阳性靶细胞的杀伤作用,交联KIR2DL4分子能够诱导IFN-γ的分泌. 结论成功构建了KIR2DL4-pLNCX逆转录病毒表达载体,并使KIR2DL4分子在NK-92细胞上获得功能性的高表达.

关键词： KIR2DL4 克隆表达 NK-92

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HLA-G-mediated NK cell senescence promotes vascular remodeling： implications for reproduction

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Cellular & Molecular Immunology 2014年第5期11卷 460-466页

作者： Sumati Rajagopalan Laboratory of Immunogenetics National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health Rockville MD USA

The uterus in early pregnancy is a non-lymphoid organ that is enriched in natural killer （NK） cells. Studies to address the role of these abundant human NK cells at the maternal/fetal interface have focused on their response to the major histocompatibility complex （MHC） molecules on fetal trophoblast cells that they contact. The interaction of maternal NK cell receptors belonging to the killer cell immunoglobulin-like receptor （kir） family with trophoblast MHC class I molecules in pregnancy can regulate NK cell activation for secretion of pro-angiogenic factors that promote placental development. This review will cover the role of kir at the maternal/fetal interface and focus on KIR2DL4, a kir family member that is uniquely poised to play a role in pregnancy due to the restricted expression of its ligand, human leukocyte antigen （HLA）-G, by fetal trophoblast cells early in pregnancy. The pathways by which KIR2DL4-HLA-G interactions induce the cellular senescence of NK cells and the role of the resulting senescence-associated secretory phenotype （SASP） in vascular remodeling will be discussed in the context of reproduction.

关键词： cellular senescence HLA-G KIR2DL4 natural killer cells pregnancy

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