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kcnq1基因敲除对大鼠左心室和甲状腺功能的影响

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同济大学学报（医学版） 2023年第4期44卷 476-484页

作者：胡桑宇王康李丽彭鲁英同济大学医学院上海200331 同济大学心脏病全国重点实验室上海200120 同济大学医学遗传研究所上海200331

目的探讨敲除钾电压门控通道亚家族Q成员1(potassium voltage-gated channel subfamily Q member 1,kcnq1)对大鼠左心室结构和功能及甲状腺功能的影响。方法利用CRISPR/Cas9技术对大鼠的kcnq1基因进行定点插入突变,构建kcnq1纯合敲除大... 详细信息

目的探讨敲除钾电压门控通道亚家族Q成员1(potassium voltage-gated channel subfamily Q member 1,kcnq1)对大鼠左心室结构和功能及甲状腺功能的影响。方法利用CRISPR/Cas9技术对大鼠的kcnq1基因进行定点插入突变,构建kcnq1纯合敲除大鼠模型。利用小动物超声成像系统检测大鼠的左心室结构和功能的变化。采用PowerLab测定大鼠心电图。通过ELISA检测kcnq1敲除后大鼠血清中促甲状腺激素(thyrotropin,TSH)、游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,FT 3)和游离甲状腺素(free thyroxine,FT 4)的含量变化。通过腹腔注射左旋甲状腺素(levothyroxine,L-T 4),观察L-T 4替代治疗对kcnq1^(-/-)大鼠的治疗作用。结果超声成像检测结果表明,9月龄kcnq1^(-/-)大鼠收缩末期室间隔厚度和左心室后壁厚度均显著减小(Pkcnq1^(-/-)大鼠QT间期延长,并伴有心率减慢。ELISA结果表明,kcnq1^(-/-)大鼠血清中FT 4和FT 3含量均明显降低(Pkcnq1^(-/-)大鼠腹腔注射L-T 4替代治疗2周后,与野生型相比,左心室后壁厚度显著增加(Pkcnq1^(-/-)大鼠的QT间期缩短,血清中FT 3和FT 4的水平增加。结论kcnq1基因的敲除引起大鼠左心室功能的减弱和QT间期延长,并且其甲状腺功能减退;进行L-T 4替代治疗后,能一定程度改善大鼠左心室的功能。

关键词： kcnq1基因左心室甲状腺 QT间期大鼠

kcnq1基因7个位点单核苷酸多态性与糖尿病前期人群运动干预敏感性的关联

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中国康复理论与实践 2018年第5期24卷 575-580页

作者：夏小慧王卉张社平夏惠芸兰州城市学院体育学院甘肃兰州市730070 井冈山大学体育学院江西吉安市343009 国营长风机器厂职工医院甘肃兰州市730070

目的探讨钾离子通道蛋白kcnq1基因7个标签位点单核苷酸多态性与糖尿病前期人群运动干预效果的关系。方法 2015年1月,对70例糖代谢异常者进行有氧耐力训练12周,测定干预前后糖脂代谢相关生化指标,采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱... 详细信息

目的探讨钾离子通道蛋白kcnq1基因7个标签位点单核苷酸多态性与糖尿病前期人群运动干预效果的关系。方法 2015年1月,对70例糖代谢异常者进行有氧耐力训练12周,测定干预前后糖脂代谢相关生化指标,采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法解析受试者基因组基因型。结果最终66例完成检测。与rs2299620位点其他基因型相比,TT基因型餐后2 h血糖最低(F=5.460,P7.950,Pkcnq1基因rs2299620位点的TT基因型以及多个单体型人群,糖脂代谢对运动相对敏感。

关键词： kcnq1基因单核苷酸多态性糖尿病前期运动敏感性

kcnq1基因多态性与高尿酸血症的关联研究

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中国现代医学杂志 2021年第7期31卷 28-34页

作者：孙凯琳王毅鹏昆明医科大学附属延安医院内分泌科云南昆明650051 昆明市延安医院体检中心云南昆明650051

目的探讨kcnq1基因多态性与高尿酸血症发病的关联。方法采用病例-对照研究和SNaPshot测序技术,对120例高尿酸血症患者(高尿酸血症组)和180例健康对照者(对照组)kcnq1基因rs179785、rs2283228及rs2237892位点多态性进行分型,并结合其临... 详细信息

目的探讨kcnq1基因多态性与高尿酸血症发病的关联。方法采用病例-对照研究和SNaPshot测序技术,对120例高尿酸血症患者(高尿酸血症组)和180例健康对照者(对照组)kcnq1基因rs179785、rs2283228及rs2237892位点多态性进行分型,并结合其临床资料、生化指标进行关联分析。结果与对照组比较,高尿酸血症组体重指数(BMI)、收缩压、舒张压、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、甘油三酯(TG)、尿素、肌酐(Cr)和尿酸(UA)水平较高(P0.05)。两组rs2283228、rs2237892位点基因型分布频率比较,差异均有统计学意义(P基因型比例较高(P17),而rs2283228位点CC基因型和rs2237892位点TT基因型比例较低(P17);两组rs179785位点基因型分布及3个位点等位基因频率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。无论是否调整混杂因素,rs2283228位点AC基因型均会增加高尿酸血症的发病风险,调整后[OR=4.027(95%CI:1.411,11.492),P基因型和T等位基因均会降低其发病风险,调整后[OR=0.263(95%CI:0.094,0.738),P125(95%CI:0.024,0.647),P147,0.652),P179785位点多态性与高尿酸血症的关联无统计学意义(P>0.05)。结论kcnq1基因rs2283228位点AC基因型可能为高尿酸血症发病的危险因素,rs2237892位点CT、TT基因型和T等位基因可能为其发病的保护因素。

关键词：高尿酸血症 kcnq1基因多态性 SNaPshot测序

kcnq1基因缺失致小鼠听觉丧失和耳蜗形态异常

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中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2006年第11期41卷 867-868页

作者：褚汉启黄孝文周良强熊浩韩芳吴振恭王春芳张平崔永华华中科技大学同济医学院附属同济医院耳鼻咽喉科武汉430030

由kcnq1基因编码的kcnq1蛋白分布于内耳血管纹边缘细胞的顶膜，kcnq1是参与维持耳蜗钾离子代谢的重要通道。我们应用听性脑干反应（auditory brainstem response，ABR）和耳蜗内电位（endococldear potential，EP）检测kcnq1^＋/＋、KCN... 详细信息

由kcnq1基因编码的kcnq1蛋白分布于内耳血管纹边缘细胞的顶膜，kcnq1是参与维持耳蜗钾离子代谢的重要通道。我们应用听性脑干反应（auditory brainstem response，ABR）和耳蜗内电位（endococldear potential，EP）检测kcnq1^＋/＋、kcnq1^＋/- kcnq1^-/- 3种小鼠的听觉生理功能，并观察其耳蜗形态变化，以了解kcnq1基因和离子通道在维持耳蜗钾循环及听觉生理中的作用。

关键词： kcnq1基因耳蜗内电位听觉生理形态异常基因缺失小鼠血管纹边缘细胞失和

kcnq1基因孔区突变导致LQT1的机制研究

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KCNQ1基因孔区突变导致LQT1的机制研究

作者：马开龙西南医科大学

学位级别：硕士

目的:Ⅰ型长QT综合症(LQT1)是由kcnq1基因突变引起缓慢激活延迟整流钾通道电流(I)减小,从而影响心肌细胞复极化,心电图表现为QTc间期延长或者室速室颤,表现为头晕、晕厥、恶性心律失常甚至出现心源性猝死等一系列的临床综合症症候群。其... 详细信息

目的:Ⅰ型长QT综合症(LQT1)是由kcnq1基因突变引起缓慢激活延迟整流钾通道电流(I)减小,从而影响心肌细胞复极化,心电图表现为QTc间期延长或者室速室颤,表现为头晕、晕厥、恶性心律失常甚至出现心源性猝死等一系列的临床综合症症候群。其中LQT1为遗传性长QT综合症中最常见的一种类型。kcnq1基因编码的蛋白为Kv7.1通道,是缓慢激活延迟整流钾通道的α亚单位。Kv7.1通道与KCNE1基因编码的β调节亚单位共同构成I。目前研究认为kcnq1基因突变引起LQT1的机制有:显性负效应、单倍剂量不足、通道蛋白转运障碍、通道蛋白磷酸化障碍等。临床研究报道显示kcnq1基因的孔区区域存在相对较多突变,且和其他区域的突变相比,孔区的突变在临床上伴有更高、更严重的心脏事件发生率。然而其确切致病机制尚不清楚。因此本实验拟对未阐明机制的kcnq1钾通道孔区10种突变位点导致LQT1的机制进行研究。方法:1.通过定点突变的方法克隆出kcnq1基因孔区未阐明机制的10种突变位点质粒,并分别与KCNE1基因共同转染CHO细胞,利用全细胞膜片钳检测突变对I通道功能的影响。2.利用Western blotting检测突变组与野生型组kcnq1钾通道蛋白在CHO细胞中的表达。3.构建含Flag和GFP标记的kcnq1基因质粒:将kcnq1基因所编码蛋白的胞外第一跨膜与第二跨膜间分别插入1xFlag、3xFlag标签序列,以及在kcnq1钾通道的C末端、N末端分别融合表达GFP,并分别克隆出质粒,利用全细胞膜片钳检测kcnq1基因带标签后对I通道的影响。4.利用细胞免疫荧光共聚焦(Confocal)、全内反射荧光技术成像(TIRF)进一步检测野生型组与突变体组kcnq1通道蛋白在CHO细胞膜上的定位和表达。5.人胚胎干细胞诱导分化成为的心肌细胞(hESCsCM)上验证无I电流对动作电位的影响:向人胚胎干细胞诱导分化的心肌细胞中加入终浓度为30μmol/L I特异性阻断剂色满醇293B,并通过膜片钳的电流钳记录加药前后心肌细胞的动作电位时程(APD)变化。结果:1.表达野生型kcnq1钾通道和KCNE1β亚单位的CHO细胞能记录到典型的I电流;表达孔区突变的kcnq1钾通道和KCNE1β亚单位的CHO细胞中的10种突变的每一个突变基因所编码的通道都不能记录到I电流(n=9,P1)。2.Western blotting结果显示:10种突变位点的kcnq1基因在CHO细胞中的表达与野生型组间都没有差异。3.kcnq1基因带标签后的通道功能:全细胞膜片钳检测在CHO细胞中表达N末端融合表达GFP的kcnq1钾通道,结果显示会严重影响I通道功能,而在kcnq1钾通道的C末端融合表达GFP不会影响I通道的功能;另外在kcnq1钾通道S1-S2的第146位的谷氨酸与147位的谷氨酰胺间插入3xFlag标签序列后I电流激活明显增快(P1),而在相同位置插入1xFlag标签序列则不影响电流的动力特性以及功能。4.细胞免疫荧光共聚焦结果显示突变体组转染CHO细胞带1xFlag标签的kcnq1质粒能在细胞膜上检测到Flag荧光;野生型组C端融合表达GFP也能在细胞膜上检测到GFP;两组共同转染CHO细胞也都分别能在细胞膜上检测到对应的荧光。TIRF结果显示突变组与野生型组间在细胞膜上Flag所对应的单位面积荧光强度没有差异。5.人胚胎干细胞诱导分化为心肌细胞的I电流被阻断后所记录的动作电位明显延长。结论:1.成功构建并鉴定出不影响通道动力学的双标签kcnq1基因质粒,为直观、定量地检测kcnq1通道蛋白在细胞膜的表达和细胞内转运提供了重要工具。2.kcnq1基因孔区突变不影响通道蛋白的生成和转运,而是引起通道开放障碍从而导致I功能缺失。3.成功诱导hESCs分化为心肌细胞,并发现人来源的心肌细胞复极化过程中无IKs电流会导致APD明显延长。

关键词： LQT1 kcnq1基因突变 hESCs心肌细胞

kcnq1基因多态性与T2DM关联的Meta分析及巢式病例对照研究

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KCNQ1基因多态性与T2DM关联的Meta分析及巢式病例对照研究

作者：黄勤南昌大学

学位级别：硕士

第一部分kcnq1基因多态性与T2DM关联的Meta分析目的:综合评估kcnq1基因rs2237892、rs2237895位点多态性与2型糖尿病的关联。方法:通过计算机检索PubMed、SPRINGER、CNKI、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、中国知网会... 详细信息

第一部分kcnq1基因多态性与T2DM关联的Meta分析目的:综合评估kcnq1基因rs2237892、rs2237895位点多态性与2型糖尿病的关联。方法:通过计算机检索PubMed、SPRINGER、CNKI、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、中国知网会议论文库,收集国内外于2017年9月25日以前发表的关于kcnq1基因rs2237892、rs2237895位点多态性与T2DM相关性的病例-对照研究和/或队列研究的中英文文献,以等位基因、基因型分布频数的OR值及95%CI为合并统计量,应用STATA12.0 software对纳入文献的研究结果进行异质性检验,采用漏斗图和Egger’s regression tests评价入选文献的发表偏倚,应用森林图判断kcnq1基因多态性与T2DM的关联。结果:位点rs2237892纳入40篇文献,共61757名T2DM患者和59078名对照,该位点C等位基因在T2DM组的分布频率高于对照组,其合并OR值(95%CI)为1.29(1.27-1.32),具有显著统计学意义(Z=24.29,P1);位点rs2237985纳入21篇文献,共42594名T2DM患者和45306名对照,该位点C等位基因在T2DM组的分布频率高于对照组,其合并OR值(95%CI)为1.24(1.22-1.27),具有显著统计学意义(Z=20.14,P1)。结论:kcnq1基因rs2237892、rs2237895位点多态性均与T2DM发病相关。第二部分kcnq1基因多态性与T2DM关联的巢式病例对照研究目的:探讨kcnq1基因rs2237892、rs2074196、rs151290位点多态性与赣州市汉族人群T2DM的关系。方法:应用巢式病例对照研究方法,选择无血缘关系的521名T2DM患者和521名NGT者,采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术,进行kcnq1基因rs2237892、rs2074196、rs151290位点多态性检测;随机选择该人群中5%的样本,采用直接测序法,对rs2237892、rs2074196、rs151290位点的质谱分型结果进行验证;应用SPSS14.0统计软件包对基因分型结果进行统计分析。结果:1.T2DM组和NGT组性别构成、年龄之间差异无统计学意义(P>0.05),T2DM组FPG、HbA1、TG、TC、LDL-C均高于NGT组,HDL-C低于NGT组,差异有统计学意义(P196、rs151290位点对照(NGT)组基因型观察值与期望值分布差异均无统计学意义(x=0.926、P=0.336,x=0.0007、P=0.979,x=0.089、P=0.764),符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律,样本人群具有群体代表性。3.rs2237892位点存在CC、CT、TT三种基因型,rs2074196位点存在GG、GT、TT三种基因型,rs151290位点存在CC、CA、AA三种基因型,基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)结果与测序结果相吻合。4.rs2237892位点CC vs TT基因型频率T2DM组(694.4%)显著高于NGT组(421.6%),差异有统计学意义(x=4.502,P=0.034),CC vs CT基因型频率在T2DM组和NGT组的差异无统计学意义(x=2.275,P=0.131),CT vs TT基因型频率在两组间的差异无统计学意义(x=1.602,P=0.206),CC+CT vs TT(显性模型)、CC vs CT+TT(隐性模型)在两组间的差异均无统计学意义(P>0.05);T2DM组C等位基因频率(71.15%)显著高于NGT组(66.50%),差异有统计学意义(x=5.049,P=0.025);CC基因型携带者患T2DM的风险比TT基因型携带者高1.647倍(OR=1.647,95%CI:1.036-2.620),等位基因C携带者患T2DM的风险比等位基因T携带者高1.242倍(OR=1.242,95%CI:1.028-1.501)。5.rs2074196位点GG、GT、TT基因型频率在T2DM组分别为41.67%、48.61%、9.72%,在NGT组分别为39.44%、46.68%、13.88%,两组之间的分布差异无统计学意义(x=4.178,P=0.124);等位基因G、T的频率在T2DM组分别为65.97%、34.03%,在NGT组为62.78%、37.22%,两组间分布差异亦无统计学意义(x=2.229,P=0.135);T2DM组显性模型GG+GT vs TT(928.6%)高于NGT组(620.3%),两组间差异具有统计学意义(x=4.167,P=0.041),而GG vs TT、GT vs TT、GG vs GT、GG

关键词： 2型糖尿病 kcnq1基因单核苷酸多态性

TCF7L2和kcnq1基因多态性与2型糖尿病易感性的Meta分析

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中国慢性病预防与控制 2010年第6期18卷 554-559页

作者：张留伟陈大方北京大学医学部公共卫生学院流行病与卫生统计学系流行病学教育部重点实验室北京100191

目的对TCF7L2,kcnq1基因多态性与2型糖尿病(T2DM)相关性的研究进行Meta分析。方法通过检索PubMed和CNKI数据库中有关TCF7L2,kcnq1基因多态性与T2DM易感性关联研究的文献,用漏斗图检验入选文献的偏倚,根据异质性检验结果采用固定效应模... 详细信息

目的对TCF7L2,kcnq1基因多态性与2型糖尿病(T2DM)相关性的研究进行Meta分析。方法通过检索PubMed和CNKI数据库中有关TCF7L2,kcnq1基因多态性与T2DM易感性关联研究的文献,用漏斗图检验入选文献的偏倚,根据异质性检验结果采用固定效应模型或随机效应模型进行Meta分析,此过程均在软件包Launch Stata11.0上完成。结果该研究共纳入20篇文献(:1)kcnq1基因rs2237892位点与T2DM发病风险相关性的研究共纳入7篇,得到7764例T2DM患者和8937例对照,Meta分析结果显示,rs2237892位点C等位基因能够增加T2DM的发病风险(OR=1.300,95%CI:1.234～1.366);CC/TC基因型是T2DM的危险基因型(OR=1.453,95%CI:1.279～1.651)。(2)TCF7L2基因rs7903146位点与T2DM发病风险相关性研究12篇,共得到11443例2型糖尿病患者和11003例对照,Meta分析结果显示,rs7903146位点T等位基因能够增加T2DM的发病风险(OR=1.379,95%CI:1.261～1.508),TT/TC基因型是T2DM的危险基因型(OR=1.469,95%CI:1.333～1.620)。(3)TCF7L2基因rs12255372位点与T2DM发病风险相关性的研究12篇,共得到12173例T2DM患者和10869例对照;Meta分析结果显示,rs12255372位点T等位基因能够增加T2DM的发病风险(OR=1.381,95%CI:1.275～1.495),TT/TG基因型是T2DM的危险基因型(OR=1.463,95%CI:1.337～1.602)。结论 TCF7L2基因rs7903146位点TT/TC基因型和rs12255372位点TT/TG基因型,以及kcnq1基因rs2237892位点CC/TC基因型均能够增加T2DM的发病风险。

关键词：糖尿病,2型转录因子7类似物2基因 kcnq1基因基因多态性 Meta分析

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kcnq1基因及其编码钾通道的研究概况

生物技术通讯 2005年第5期16卷 535-537页

作者：陈莹丁久平徐涛华中科技大学生命科学与技术学院生物物理与生物化学研究所湖北武汉430074

本文介绍了kcnq1基因和其编码的通道蛋白的结构、生理学功能及电生理特点。归纳了围绕kcnq1基因的热点研究方向和成果,并展望了未来的研究趋势。对基础医学上关心的kcnq1基因突变与疾病的关系,及相关的病理药理学研究做了较为详细的介绍。

关键词： kcnq1基因钾离子通道长QT综合征电生理

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kcnq1基因在2型糖尿病领域的研究进展

农垦医学 2012年第3期34卷 262-266页

作者：张春雪常向云石河子大学医学院第一附属医院内分泌科新疆石河子832008

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢性疾病。虽然病因及发病机制尚不明确,但普遍认为遗传因素在其发病中起着重要作用。最近在日本人群中进行的两个全基因组相关性研究(GWAS)证实,kcnq1基... 详细信息

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢性疾病。虽然病因及发病机制尚不明确,但普遍认为遗传因素在其发病中起着重要作用。最近在日本人群中进行的两个全基因组相关性研究(GWAS)证实,kcnq1基因多态性与T2DM的发病风险相关,且这种相关性随后在多个亚洲和欧洲人群中均得到了重复。因此,全面深入的研究kcnq1基因与T2DM及其发病风险的关系,将为T2DM预防和治疗提供新的思路。

关键词： kcnq1基因基因多态性 2型糖尿病