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新型微管抑制剂6a对耐药肿瘤细胞kb/v的生长抑制作用研究

新型微管抑制剂6a对耐药肿瘤细胞KB/V的生长抑制作用研究

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作者：张颖山东大学

学位级别：硕士

研究背景与目的多药耐药(MDR)是指耐药肿瘤对结构与功能部分或完全不相关的抗肿瘤药物表现显著抗药性。研究表明,多药耐药现象是导致恶性肿瘤化疗失败的关键原因。化疗药物的临床广泛应用过程中出现的多药耐药现象,严重限制药物的治疗... 详细信息

研究背景与目的多药耐药(MDR)是指耐药肿瘤对结构与功能部分或完全不相关的抗肿瘤药物表现显著抗药性。研究表明,多药耐药现象是导致恶性肿瘤化疗失败的关键原因。化疗药物的临床广泛应用过程中出现的多药耐药现象,严重限制药物的治疗效果与应用周期。口腔癌是一种严重的、死亡率高的恶性肿瘤疾病。长春新碱(vincristine)是治疗口腔癌的基础化疗药物之一,多药耐药现象是降低长春新碱对口腔癌临床疗效的主要因素。与靶向紫杉醇类结合位点(如紫杉醇)或长春碱类结合位点(如长春新碱)药物相比,靶向秋水仙碱结合位点的化合物可能具有克服P-gp调控的肿瘤多药耐药的化学结构优势。6a是一种能与秋水仙碱结合位点展现高亲和力的新型化合物。在本论文中,我们筛选了 6a对多种敏感株及其耐药株肿瘤细胞的抗肿瘤活性,在此基础上探讨了 6a对长春新碱耐受的人口腔癌表皮样细胞kb/v的生长抑制作用及分子机制。实验方法1.6a对耐药肿瘤细胞株的体外活性检测。采用MTT法检测多种耐药细胞(BEL7402/5-FU,MCF-7,kb/v)的耐药性,在确定细胞具有稳定耐药性的基础上,采用MTT法、克隆形成方法检测了 6a与秋水仙碱对多种耐药细胞的生长抑制作用。2.6a对耐长春新碱的人口腔癌细胞(kb/v)的体内生长抑制作用。选用裸鼠移植瘤模型检测6a对kb/v细胞移植瘤的生长抑制作用。3.6a的作用靶点检测。选择罗丹明123(Rh123)胞内蓄积实验和western blotting法检测6a对P-gp蛋白的外排功能和表达量的影响;采用α-tubulin免疫荧光染色法检测6a和秋水仙碱对微管蛋白聚合的抑制作用。4.探讨6a对kb/v细胞生长抑制作用的分子机制。采用流式实验检测细胞周期分布(PI染色法),细胞凋亡(Annexin v-FITC/PI染色法)和线粒体膜电位(JC-1染色法);采用Hoechst 33342核酸染色法观察细胞的形态学改变;采用western blotting法考察6a对PTEN介导的信号通路的影响。实验结果1.体外抗增殖实验结果表明6a具有比秋水仙碱更优越的抗kb/v细胞增殖活性。更重要的是其对耐药细胞株BEL7402/5-FU和MCF-7/A的生长抑制作用微弱,显示出6a对kb/v细胞具有明显的抗肿瘤选择性。2.体内移植瘤实验结果显示腹腔注射给药剂量30 mg/kg的6a能显著抑制kb/v细胞移植瘤的生长(抑瘤率为75.8%)且无明显的毒性反应。3.6a能明显抑制kb/v细胞微管蛋白聚合、诱导G2/M期阻滞、细胞凋亡(线粒体依赖的凋亡途径)及下调PTEN/AKT/NF-κB信号通路。反之,6a对P-gp蛋白的外排功能及表达均无明显影响。4.6a对kb/v细胞的抗增殖作用可能的分子机制:靶向秋水仙碱结合位点抑制微管蛋白的聚合;通过上调cyclinB1的表达及下调cdc-2,p-cdc2,cdc25B的表达促使细胞阻滞于G2/M期;诱导线粒体膜电位降低,下调Bcl-2/Bax的比率,促进细胞色素C的释放和caspase 9,PARP的活化激活线粒体依赖的细胞凋亡通路;通过促进PTEN的去磷酸化,下调p-Akt,NF-κB的表达抑制PTEN/AKT/NF-κB信号通路的激活。实验结论体内外实验发现,6a对耐药肿瘤细胞kb/v具有很强的生长抑制作用和促进线粒体途径依赖的细胞凋亡作用。作用机制与诱导G2/M期阻滞,抑制kb/v细胞内微管蛋白聚合及调控PTEN/AKT/NF-κB信号通路有关。研究意义6a有望成为一种应用于长春新碱耐药的人口腔上皮癌的临床化疗药物。

关键词： 6a 微管蛋白秋水仙碱结合位点肿瘤多药耐药性 kb/v细胞 PTEN/AKT/NF-κB 信号通路

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