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中药复方对银屑病动物模型jaks/stats信号通路的调控及临床疗效观察

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中药复方对银屑病动物模型JAKs/STATs信号通路的调控及临床疗效观...

作者：储开宇广州中医药大学

学位级别：硕士

目的:观察我校名老中医禤国维教授治疗寻常型银屑病的经验方——中药银屑1号的临床疗效,并试图通过动物实验探讨中药银屑1号的作用机制。方法:1.动物实验:(1)将昆明种小鼠60只、C57小鼠60只各分为六组:小剂量(1组)、中剂量(2组)、大剂... 详细信息

目的:观察我校名老中医禤国维教授治疗寻常型银屑病的经验方——中药银屑1号的临床疗效,并试图通过动物实验探讨中药银屑1号的作用机制。方法:1.动物实验:(1)将昆明种小鼠60只、C57小鼠60只各分为六组:小剂量(1组)、中剂量(2组)、大剂量中药银屑1号组(3组)、雷公藤多甙组(4组)、雷公藤多甙+中药银屑1号组(5组)、生理盐水组(6组),造模后给予不同药物灌胃,观察昆明种小鼠阴道上皮的有丝分裂情况和C57小鼠尾部鳞片表皮颗粒层形成情况。(2)处死小鼠后,取C57小鼠尾部皮肤组织及昆明种小鼠阴道上皮标本组织,采取Western blot法检测组织蛋白(加入—抗P-STAT1)。(3)取C57小鼠尾部皮肤标本、昆明种小鼠阴道上皮石蜡切片,采取免疫组化染色法观察jaks/stats家族成员STAT3,P-STAT3,STAT5,P-STAT5在组织中的表达。2.临床试验:将符合标准的寻常银屑病患者78例,随机分为治疗组40例和对照组38例,治疗组给予中药银屑1号内服、紫龙膏外用。对照组给予雷公藤多甙片口服、紫龙膏外用。治疗4周后,观察临床疗效。结果:1.动物实验:(1)对昆明种小鼠阴道上皮有丝分裂的影响,用药各组与6组相比有统计学意义(P信号大小示5组>4组>6组>3组>2组>1组。(3)①在C57小鼠尾部皮肤,3组和5组STAT3的阳性率低于其它组;在昆明种小鼠阴道上皮,3组和4组STAT3的阳性率低于其它组。②在C57小鼠尾部皮肤,3组和5组P-STAT3的阳性率低于其它组;P-STAT3在昆明种小鼠阴道上皮的表达各组间未见明显差异。③在C57小鼠尾部皮肤和昆明种小鼠阴道上皮,3组、4组、5组STAT5的阳性率低于其它组。④在C57小鼠尾部皮肤的表达,3组、5组P-STAT5的阳性率低于其它组;P-STAT5在昆明种小鼠阴道上皮的表达各组间无差异。2.临床试验:银屑1号方治疗银屑病总有效率治疗组为75%,对照组为71.05%,两组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后PASI积分比较,差异亦没有统计学意义(P>0.05)。结论:1.中药银屑1号可以抑制表皮的过度角化、促进颗粒层形成,改善银屑病皮肤的病理状态。其治疗银屑病,可能是通过激活STAT1或者阻断STAT3、P-STAT3、STAT5、P-STAT5的途径,从而影响相关细胞因子的表达来发挥作用。2.银屑1号方治疗银屑病临床疗效确切,未发现明显副作用。

关键词：中药银屑1号阴道上皮尾部鳞片 jaks/stats信号通路临床研究

清热凉血方对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型jaks/stats通路表达影响的研究

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清热凉血方对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型JAKs/STATs通路表达影...

作者：齐潇丽北京中医药大学

学位级别：硕士

银屑病是一种常见的与遗传相关的T淋巴细胞介导的慢性炎症性皮肤病,主要临床表现为鳞屑性红斑。其病因尚未完全阐明,难以根治,反复发作,长期用药不仅严重影响患者生活质量,而且造成了沉重的社会经济负担。中医理论认为血热为本病主要病... 详细信息

银屑病是一种常见的与遗传相关的T淋巴细胞介导的慢性炎症性皮肤病,主要临床表现为鳞屑性红斑。其病因尚未完全阐明,难以根治,反复发作,长期用药不仅严重影响患者生活质量,而且造成了沉重的社会经济负担。中医理论认为血热为本病主要病机,采用清热凉血类中药,不仅可以明显缓解临床症状,延长银屑病复发时间,还可以调整患者体质,从而缓解银屑病的疾病进程。清热凉血方药与银屑病的发病特点及主要病机相符,具有清热凉血解毒功效。课题组前期的临床研究显示清热凉血方药具有良好的临床疗效,尤其对心烦、口渴等症状有明显改善。动物实验研究显示清热凉血方药具有明显抑制表皮细胞增生过快和促进颗粒层形成的作用,从而发挥抑制银屑病表皮增生和改善角化不全的作用。T淋巴细胞是银屑病发病的关键效应细胞,激活后可产生多种细胞因子,如IFN-γ、IL-6 等,这些物质可通过 jaks/stats、Notch、NF-κB、Wnt、MAPK等信号转导通路进行细胞内信号转导发挥致病作用,其中,jaks/stats通路为近年来的研究热点。细胞因子信号转换抑制因子(SOCS1)可以抑制jaks/stats通路,发挥治疗银屑病的作用。既往研究表明阻断细胞活性因子对角质形成细胞的作用可以抑制角质形成细胞的过度增殖、减少炎症因子的分泌,进而阻断银屑病的发生发展进程。研究清热凉血方药对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型生物学特性的影响,揭示其上调SOCS1对jaks/stats通路产生负性调节,减少IFN-γ等细胞因子的分泌从而发挥治疗银屑病的作用,将有助于进一步探讨清热凉血方药治疗银屑病的作用机理,丰富中医辨证治疗银屑病的理论。目的:观察不同浓度清热凉血方浸膏对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型SOCS1、STAT3、IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-1 表达水平的影响。方法:实验分为空白组、模型组、雷公藤多甙组、清热凉血方高、中、低浓度组,采用咪喹莫特乳膏外涂的方法建立银屑病小鼠模型,运用肉眼观察及HE染色观察小鼠皮肤改变情况及病理形态改变,评价银屑病小鼠模型;对不同组别小鼠给予相应试剂干预,运用形态观察、HE染色病理分析、免疫组化、实时荧光定量PCR、Western Blot等方法检测小鼠皮肤组织中SOCS1的变化情况,及jaks/stats 信号通路中 JAK1、STAT3、IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-1 定性及定量的表达。结果:(1)将咪喹莫特乳膏外涂于BALB/c小鼠背部备皮区,厚度约为1-2mm,2次/日,连续8天,小鼠皮肤表现出浸润性红斑、厚层银白色鳞屑,部分出现散在出血点等类银屑病样改变,HE染色镜下组织学特点表现为角化过度伴角化不全,棘层增厚,真皮浅层及血管周围炎细胞浸润,基本符合银屑病组织病理特征。(2)SOCS1在模型组小鼠角质形成细胞的细胞浆中表达较空白组增多,雷公藤多甙组及清热凉血方不同浓度浸膏组较模型组有不同程度的减少,其中以清热凉血方低浓度组浸润最少,雷公藤组、清热凉血方中浓度组、高浓度组依次增加;STAT3、JAK1在模型组小鼠角质形成细胞的细胞核中沉积明显,雷公藤多甙组及清热凉血方不同浓度浸膏组较模型组有不同程度的增加,其中以清热凉血方低浓度组浸润最少,雷公藤组、清热凉血方中、高浓度组依次增加。(3)SOCS1、STAT3、TNF-α、IL-6、IL-1、IFN-γmRNA 在模型组皮肤中 mRNA表达水平均较空白组增加,差异有统计学意义(Pjaks/stats信号通路的激活,减少TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6的分泌,从而发挥治疗银屑病的作用,并且与低剂量组相比,中、高剂量组的这种作用更为明显。

关键词： jaks/stats信号通路咪喹莫特清热凉血方小鼠模型银屑病

六味补气胶囊调控jaks/stats通路治疗COPD的作用机制及临床疗效研究

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六味补气胶囊调控JAKs/STATs通路治疗COPD的作用机制及临床疗效研...

作者：丁焕章安徽中医药大学

学位级别：硕士

研究目的本课题拟以jaks/stats通路为切入点,通过观察六味补气胶囊对慢阻肺模型大鼠一般状况、肺组织病理变化、肺功能、炎症因子、jaks/stats通路相关蛋白表达等影响,及六味补气胶囊对慢阻肺稳定期肺气虚证患者肺功能、中医证候学评分... 详细信息

研究目的本课题拟以jaks/stats通路为切入点,通过观察六味补气胶囊对慢阻肺模型大鼠一般状况、肺组织病理变化、肺功能、炎症因子、jaks/stats通路相关蛋白表达等影响,及六味补气胶囊对慢阻肺稳定期肺气虚证患者肺功能、中医证候学评分等影响,验证该方对慢阻肺模型大鼠及慢阻肺稳定期肺气虚证患者的治疗作用,探讨六味补气胶囊对jaks/stats通路的调控机制,进而探讨该方剂发挥治疗慢阻肺作用的机制,为中医药临床防治慢阻肺提供实验依据。研究方法实验研究:选取70只SD大鼠,适应性饲养后随机分为正常对照(NC)组、模型对照(MC)组、金水宝(JSB)组、脾氨肽(PAT)组、六味补气胶囊高、中、低剂量(LWBQ low/mid/high)组,共7组,每组各10只;除正常组大鼠外,其余大鼠采用气管内脂多糖滴入加烟熏处理法制作慢阻肺模型。NC组、MC组大鼠予生理盐水,其余组分别给予相应药物灌胃治疗。于给药30 d后观察和检测以下指标:大鼠一般情况、肺功能(FVC、FEV0.3、FEV0.3/FVC)、肺组织病理变化,血清细胞因子(IL-4、IFN-γ、IL-17),免疫印迹法检测肺组织jaks/stats通路相关蛋白表达(JAK1/p-JAK1、JAK2/p-JAK2、STAT1/p-STAT1、STAT3/p-STAT3、STAT5/p-STAT5和SOCS1、SOCS3蛋白表达)。临床研究:临床观察六味补气胶囊在慢阻肺稳定期临床治疗中的作用。收集肺气虚型慢阻肺稳定期患者共40人,并将其随机分为两组,观察组及对照组,每组各20人,对照组予以西医基础治疗(主要是长期家庭氧疗、舒利迭吸入等治疗),观察组在对照组的基础上加用六味补气胶囊口服,患者服药治疗2月。于入组时间为观察的起点,分别对治疗前后两组患者肺功能、中医证候学评分变化情况进行观察。根据观察指标以及观察数据的不同分别采用相应的统计学处理方法,其中数值采用均数±标准差表示(SX?)。研究结果实验研究结果:1、通过气管内注射脂多糖、烟熏造模的方法,能够成功构建出慢阻肺模型大鼠。熏烟8天后造模大鼠便出现咳喘及呼吸加深加快等症状表现,熏烟23天后出现喘息明显,喉间痰鸣以及精神萎靡、毛色暗淡等表现。治疗后,NC组无明显阳性症状,大鼠呼吸较规律,精神良好,毛色光泽,体重较前增加;MC组大鼠症状变化不明显,较NC组相比见明显消瘦,且呼吸频率明显高于NC组;JSB组、PAT组、LWBQ low组大鼠治疗后消瘦及呼吸频率均较MC组有所改善。LWBQ mid/high两组组大鼠体重及呼吸频率改善均明显优于MC组。说明大鼠一般情况及营养状况在服用六味补气胶囊后能够改善。2、六味补气胶囊可缓解慢阻肺模型大鼠肺功能及组织病理炎症损伤,抑制炎症细胞因子释放。根据肺功能检查结果,MC组FEV0.3、FVC、FEV0.3/FVC水平较NC组明显降低,提示模型大鼠存在阻塞性通气功能障碍;给药组大鼠经过灌胃给药治疗后肺功能降低情况较MC组明显改善,其中LWBQ high组治疗后更接近于NC组,LWBQ mid组次之,但仍优于MC组;六味补气胶囊不同剂量组间比较,其呈剂量依赖性地增加FEV 0.3、FVC水平。说明药物治疗后可在一定程度上改善模型大鼠肺功能水平,缓解气道阻塞与肺通气功能,但不能逆转COPD气道重塑改变。HE病理可见,JSB组、PAT组、LWBQ low/mid/high各组均可见支气管管腔结构狭小或闭塞,管壁见增厚,可见肺气肿形成,炎性细胞在肺组织浸润聚集,肺泡壁明显变薄,肺泡间隔可见增厚等病理表现。与MC组相比,治疗后各组病理损害程度不一,上述病理表现均有不同程度的改善,不同的治疗方法有助于改善COPD的典型病理特征。LWBQ low/mid/high三组相较于MC组,炎性细胞浸润明显减少,肺泡间隔破坏较少,具有更加完整的柱状上皮细胞。LWBQ三组肺组织条件均优于其他治疗组,包括JSB和PAT组。MC组较NC组炎症细胞浸润显著增多,LWBQ mid/high组相较于MC组,可显著减少炎性细胞浸润数目。MC组大鼠较NC组相比IFN-γ含量显著升高,IL-17水平升高,IL-4含量明显降低,提示慢阻肺模型大鼠体内存在炎症反应可能。药物治疗后与MC组相比,PAT组、LWBQ mid/high组IL-4含量明显升高,LWBQ mid/high组IFN-γ、IL-17含量明显降低。表明六味补气胶囊可能通过调节IL-4表达水平的下调和IFN-γ、IL-17表达水平增高从而达到抑制炎症的作用。3、六味补气胶囊可能通过抑制jaks/stats信号通路磷酸化水平,进而达到慢阻肺模型大鼠的治疗作用。采用免疫印迹法(Western blot)检测药物治疗后肺组织jaks/stats信号通路相关蛋白表达变化。分析显示,MC

关键词：慢性阻塞性肺疾病六味补气胶囊 jaks/stats信号通路炎症细胞因子中医证候积分

PRMT5与jaks/stats通路的相互作用及其机制的研究进展

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医学综述 2017年第9期23卷 1696-1701,1706页

作者：李慧申徐良左烨长治医学院山西长治046000 长治医学院附属和平医院血液科山西长治046000 邢台市人民医院医务科河北邢台054001

蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)属于Ⅱ型甲基转移酶,主要催化组蛋白和非组蛋白物质的精氨酸残基的对称二甲基化修饰。PRMT5通过表观遗传学调控靶基因的表达或信号分子的翻译后修饰,从而参与多种细胞进程。PRMT5可能是一种癌基因,并且通... 详细信息

蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)属于Ⅱ型甲基转移酶,主要催化组蛋白和非组蛋白物质的精氨酸残基的对称二甲基化修饰。PRMT5通过表观遗传学调控靶基因的表达或信号分子的翻译后修饰,从而参与多种细胞进程。PRMT5可能是一种癌基因,并且通过多种肿瘤抑制基因或者信号分子的修饰导致肿瘤的发生。骨髓增殖性肿瘤(MPN)中普遍存在JAK2基因的突变并且导致Janus激酶(jaks)/信号转导和转录激活因子(stats)信号通路的激活,jaks/stats在MPN的发病机制中起着重要的作用,而且有证据表明PRMT5在MPN发展中有重要作用。

关键词：蛋白精氨酸甲基转移酶5 骨髓增殖性肿瘤 jaks/stats信号通路

清热凉血方对咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型jaks/stats通路表达影响的研究

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中国中西医结合皮肤性病学杂志 2021年第2期20卷 162-166页

作者：齐潇丽李莹蒋俊青白彦萍天津市中医药研究院附属医院天津300120 山东省煤炭临沂温泉疗养院山东临沂276032 中日友好医院北京100029

目的观察清热凉血方对咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型皮损中酪氨酸激酶/信号转导因子和转录激活因子(jaks/stats)信号通路表达的影响。方法BALB/c雄性小鼠48只,随机分为空白组、模型组、雷公藤多苷组及清热凉血方低、中、高浓度组,每组... 详细信息

目的观察清热凉血方对咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型皮损中酪氨酸激酶/信号转导因子和转录激活因子(jaks/stats)信号通路表达的影响。方法BALB/c雄性小鼠48只,随机分为空白组、模型组、雷公藤多苷组及清热凉血方低、中、高浓度组,每组8只,采用外用咪喹莫特乳膏诱导产生银屑病样皮损。肉眼观察小鼠背部皮损严重程度,光镜下观察皮损组织病理学变化;采用实时荧光定量聚合酶链式反应(PCR)法检测皮损组织中jaks/stats通路蛋白细胞因子信号转导抑制因子(SOCS1)、信号传导与转导激活蛋白3(STAT3)及相关细胞因子[白细胞介素(IL)-1、IL-6、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α)]mRNA表达水平。结果①肉眼观察发现清热凉血方低、中、高浓度组皮损均较模型组明显减轻,以高浓度组皮损好转最为明显,并与雷公藤多苷组相似;HE染色观察发现清热凉血方各组皮损表皮增厚较模型组轻,细胞浸润少,与肉眼观察结果一致;③清热凉血方各组SOCS1、STAT3、TNF-α、IL-6、IL-1、IFN-γmRNA表达较模型组降低(Pjaks/stats信号通路的激活,减少TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6的分泌,从而发挥治疗银屑病的作用,并且与低剂量组相比,中、高剂量组的这种作用更为明显。

关键词：银屑病清热凉血方 jaks/stats信号通路小鼠模型咪喹莫特

银屑1号对银屑病样动物模型细胞因子网络及其信号通路的调控

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国际医药卫生导报 2009年第19期15卷 1-5页

作者：刘靖储开宇查旭山广州中医药大学第一附属医院皮肤科 510405

目的研究中药复方银屑1号对银屑病样动物模型细胞因子网络及其信号通路的影响。方法建立小鼠阴道上皮模型和鼠尾鳞片表皮模型,设生理盐水组、银屑1号小、中、大剂量组和雷公藤多甙片治疗组共五组,观察各组对小鼠阴道上皮细胞有丝分裂的... 详细信息

目的研究中药复方银屑1号对银屑病样动物模型细胞因子网络及其信号通路的影响。方法建立小鼠阴道上皮模型和鼠尾鳞片表皮模型,设生理盐水组、银屑1号小、中、大剂量组和雷公藤多甙片治疗组共五组,观察各组对小鼠阴道上皮细胞有丝分裂的影响和促进小鼠尾部鳞片颗粒层形成的能力;并比较各组中六个细胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α,IFN-γ荧光强度的变化及"jaks-stats"信号通路中STAT3,P-STAT3,STAT5,P-STAT5的变化。结果银屑1号的小、中、大剂量组均可以显著抑制雌激素期小鼠阴道上皮有丝分裂(P0.05)。结论银屑1号具有抑制表皮细胞的过度增生和改善表皮角化不全的作用,可能通过抑制IFN-γ的合成及促进IL-4的合成,调节细胞因子网络平衡,参与抗炎与免疫调节过程而发挥治疗作用。

关键词：银屑病动物模型细胞因子 jaks/stats信号通路中药复方银屑1号