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Alagille综合征患儿1例临床和遗传学分析:一个包含JAG1基因的染色体新中间缺失的识别

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中国当代儿科杂志 2017年第10期19卷 1098-1103页

作者：李华刘佳佳邓梅郭丽程映宋元宗暨南大学附属第一医院儿科广东广州510632

Alagille综合征(ALGS)是一种常染色体显性遗传病,可累及肝脏、心脏、骨骼、眼睛、肾脏、颜面等多个系统。本文报道1例ALGS患儿的临床和遗传学特征。患儿为3个月10d男婴,因发现皮肤、巩膜黄染3个月就诊。体格检查示:宽额头,小下颌;胸骨... 详细信息

Alagille综合征(ALGS)是一种常染色体显性遗传病,可累及肝脏、心脏、骨骼、眼睛、肾脏、颜面等多个系统。本文报道1例ALGS患儿的临床和遗传学特征。患儿为3个月10d男婴,因发现皮肤、巩膜黄染3个月就诊。体格检查示:宽额头,小下颌;胸骨左缘第2、3肋间可闻及3~4/6级收缩期杂音;腹部膨隆,肝右肋下3cm可触及,质地中等。生化结果示肝功能明显异常,胆红素升高,且以结合胆红素升高为主,伴总胆汁酸和γ-谷氨酰转肽酶显著升高。心脏彩超示房间隔缺损、肺动脉狭窄。二代测序发现该患儿JAG1基因整体杂合缺失,而染色体微阵列分析在患儿20号染色体p12.3p12.2处检出约3.0Mb缺失,该范围包含ALGS致病基因jag1。该患儿具备特殊面容、心脏畸形和胆汁淤积等临床表现,结合遗传学分析结果,诊断ALGS明确。确诊后给予对症支持治疗,现已随访至生后11个月,胆红素较治疗前明显下降,但总胆汁酸和γ-谷氨酰转肽酶等指标仍明显升高,其远期预后仍有待随访观察。本研究扩展了JAG1基因突变谱,同时为患儿诊断、治疗及家系遗传咨询和产前诊断提供了实验室依据。

关键词： Alagille综合征 JAG1基因二代测序染色体微阵列儿童

孕妇JAG1基因多态性与子痫前期的关联研究

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孕妇JAG1基因多态性与子痫前期的关联研究

作者：叶长翔中南大学

学位级别：硕士

目的:1.探讨孕妇JAG1基因多态性与子痫前期的关联;2.探索孕妇JAG1基因单倍型与子痫前期的关联;3.探讨JAG1基因各SNP(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)位点间的交互作用与子痫前期发生的关联。方法:采用以医院为基础的病例对照研究设... 详细信息

目的:1.探讨孕妇JAG1基因多态性与子痫前期的关联;2.探索孕妇JAG1基因单倍型与子痫前期的关联;3.探讨JAG1基因各SNP(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)位点间的交互作用与子痫前期发生的关联。方法:采用以医院为基础的病例对照研究设计,选取2021年3月至2021年12月至湖南省妇幼保健院产一科及门诊就诊并符合纳入标准的孕妇。通过流行病学问卷调查,收集研究对象及其配偶基本资料信息。采用Epidata 3.0软件和SPSS25.0软件进行录入和分析。对JAG1基因12个待检位点进行检测。以Pearson卡方检验或Fisher’s确切概率检验为单因素分析,logistic回归分析为多因素分析,探讨孕妇JAG1基因多态性与子痫前期的关联。利用Haploview 4.2软件对JAG1基因各SNP位点进行连锁不平衡检测,构建单倍型,并评估各单倍型与孕妇子痫前期发生的关联。利用GMDR0.9软件评估JAG1基因各SNP位点间的交互作用与子痫前期的关联。结果:本次研究最终纳入383名研究对象进行分析,其中诊断为子痫前期孕妇117名为病例组,同期未诊断为子痫前期的孕妇266名为对照组。(1)孕妇JAG1基因位点rs1051412隐性模型(CC vs AA+AC:OR=0.47,95%CI:0.27-0.83);位点rs73604319其共显性遗传模型(CG vs CC:OR=0.56,95%CI:0.34-0.92)、显性遗传模型(CG+GG vs CC:OR=0.54,95%CI:0.33-0.86)、超显性遗传模型(CG vs CC+GG:OR=0.60,95%CI:0.37-0.97)、加性遗传模型(GG vs CC\CG:OR=0.58,95%CI:0.38-0.87)与孕妇发生子痫前期风险存在关联。(2)单倍型分析结果显示,JAG1基因内rs1051412-rs73611723-rs7264849-rs73604319位点形成的CTCG单倍型(χ=3.854,P=0.047;OR=0.65,95%CI:0.43-0.99)和CCCG单倍型(χ=5.032,P=0.025;OR=0.56,95%CI:0.34-0.92)的频率分布在病例组与对照组间差异具有统计学意义,且可能与子痫前期发生风险降低相关。(3)利用多因子降维软件(GMDR)分析结果显示,JAG1基因中各SNP位点间交互作用中1阶交互作用为最佳模型:rs73604319和rs73611723组成。其测试样本的准确度(0.5504)及交叉验证一致性(8/10)均最高(P=0.0004)。在1阶交互作用基础上,多因素logistic回归结果显示,与同时携带rs73604319位点CC基因型和rs73611723位点CC基因型的孕妇相比,同时在rs73604319位点携带CG或GG基因型和rs73611723位点携带CT或TT基因型的孕妇,其PE的发生风险显著降低(OR=0.55,95%CI:0.32-0.93;P=0.025)。结论:(1)孕妇JAG1基因中2个位点(rs1051412、rs73604319)在其对应的遗传模型下与孕妇子痫前期发生有关。rs1051412 A→C位点(隐性模型)和rs73604319 C→G位点(共显性遗传模型、显性遗传模型、超显性遗传模型和加性遗传模型),都对子痫前期发生风险显著降低。(2)孕妇JAG1基因SNP构成2种单倍型(rs1051412-rs73611723-rs7264849-rs73604319:CTCG和CCCG)可能与孕妇子痫前期发生有关,且与子痫前期发生风险降低相关。(3)孕妇JAG1基因各SNP位点间最优交互作用模型是rs73604319和rs73611723位点的交互作用为最佳模型,结合logistic分析表明:同时在rs73604319位点上携带CG或GG基因型和在rs73611723位点上携带CT或TT基因型的孕妇,其子痫前期的发生风险显著降低。图4幅,表17个,参考文献92篇

关键词：子痫前期 JAG1基因单核苷酸多态性病例对照研究

1个Alagille综合征家系中JAG1基因新突变的识别

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中国当代儿科杂志 2016年第11期18卷 1130-1135页

作者：程映赵书涛郭丽邓梅周清宋元宗暨南大学附属第一医院儿科广东广州510630 暨南大学附属第一医院眼科广东广州510630

Alagille综合征（ALGS）是一种主要由JAG1基因突变导致的常染色体显性遗传病,可累及肝脏、心脏、骨骼、眼和面部等多器官。本文报道1例ALGS患儿的临床和遗传学特征。患儿,男,2岁9个月,因发现肝功能异常及心脏杂音2年余就诊。查体：发育... 详细信息

Alagille综合征（ALGS）是一种主要由JAG1基因突变导致的常染色体显性遗传病,可累及肝脏、心脏、骨骼、眼和面部等多器官。本文报道1例ALGS患儿的临床和遗传学特征。患儿,男,2岁9个月,因发现肝功能异常及心脏杂音2年余就诊。查体：发育营养稍差,皮肤巩膜无黄染。前额突起,左眼内斜视,鼻梁低平,小下颌。双肺呼吸音清,胸骨左缘2~3肋间可闻及2/6级收缩期杂音,肝脾不大。血生化发现胆汁酸、胆红素、转氨酶等均升高。心脏彩超提示房间隔缺损（静脉窦型）和左肺动脉狭窄;脊柱正位片发现第6、8胸椎蝴蝶椎畸形。患儿明显左眼内斜,眼科诊断眼球后退综合征。因此,该患儿符合ALGS在肝脏、心脏、脊柱和面部的特殊表现,且DNA直接测序发现JAG1基因存在一个新突变c.2419del G（p.Glu807Asnfs X819）,ALGS诊断明确。确诊后予以对症支持治疗。目前已随访至4岁2个月,病情平稳,但面部畸形、左眼内斜视、心脏杂音和肝功能异常持续存在,其远期预后有待观察。

关键词： Alagille综合征 JAG1基因突变眼球后退综合征儿童

圆锥动脉干畸形患儿NOTCH1和JAG1基因3’非编码区变异分析

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上海交通大学学报（医学版） 2017年第2期37卷 184-189页

作者：徐丽娟刘惠东徐让李奋陈笋上海交通大学医学院附属新华医院小儿心血管科上海200092 上海交通大学医学院附属新华医院科研中心上海200092 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心上海200127

目的·探索NOTCH1和jag1的3’非编码区(3’UTR)核苷酸变异与心脏圆锥动脉干畸形(CTD)的相关性。方法·采用病例-对照的研究方法,收集600名无22q11缺失的CTD患儿以及300名正常对照儿童。应用高通量测序技术直接检测样本人群NOTCH1和jag1 ... 详细信息

目的·探索NOTCH1和jag1的3’非编码区(3’UTR)核苷酸变异与心脏圆锥动脉干畸形(CTD)的相关性。方法·采用病例-对照的研究方法,收集600名无22q11缺失的CTD患儿以及300名正常对照儿童。应用高通量测序技术直接检测样本人群NOTCH1和jag1 3’UTR区段的序列,筛选变异位点,通过PCR和Sanger测序法验证变异的准确性。运用在线软件Target Scan、Pic Tar和micro ***对变异位点进行功能预测分析。结果·检测出CTD患儿NOTCH1 3’UTR区存在1个新发突变和3个单核苷酸多态性(SNP),jag1 3’UTR区存在3个新发突变和6个SNP位点。其中jag1 3’UTR区有2个SNP位点(rs3840074、rs8708)的基因型在病例组和对照组间的分布差异有统计学意义(均P1和jag1 3’UTR区的核苷酸变异可能与心脏圆锥动脉干畸形的发生相关。

关键词：圆锥动脉干畸形 NOTCH1基因 JAG1基因 3’非编码区微小RNA 单核苷酸多态性

JAG1基因c.439C>T无义变异致新生儿Ⅰ型Alagille综合征1例

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中华全科医学 2024年第6期22卷 1077-1080页

作者：刘松程锐南京医科大学附属儿童医院新生儿医疗中心江苏南京210008

对1例疑似Alagille综合征的新生儿进行临床和遗传学分析,以明确致病原因。收集患儿临床资料并提取外周血DNA,利用目标基因捕获技术进行相关基因变异检测,Sanger测序验证变异来源。患儿以胆汁淤积、先天性心脏疾病和蝴蝶状椎骨为主要临... 详细信息

对1例疑似Alagille综合征的新生儿进行临床和遗传学分析,以明确致病原因。收集患儿临床资料并提取外周血DNA,利用目标基因捕获技术进行相关基因变异检测,Sanger测序验证变异来源。患儿以胆汁淤积、先天性心脏疾病和蝴蝶状椎骨为主要临床表现。基因测序显示患儿JAG1基因存在自发性c.439C>T(p.Q147X)杂合变异,该变异为无义变异,致编码jag1蛋白的多肽链合成提前终止,依据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)指南判定为致病性变异(PVS1+PS2+PS4+PM2_Supporting)。该新生儿为JAG1基因变异导致的Ⅰ型Alagille综合征,为后期诊疗或遗传咨询提供了参考依据。

关键词： JAG1基因 Alagille综合征新生儿

乙烷基亚硝基脲诱变获得一例JAG1基因突变眼畸形小鼠模型

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乙烷基亚硝基脲诱变获得一例Jag1基因突变眼畸形小鼠模型

作者：魏婉娥扬州大学

学位级别：硕士

乙烷基亚硝基脲（N-ethyl-N-nitrosourea,ENU）是一种高效基因诱变剂,利用ENU诱变技术,可获得大量与人类疾病相似的动物疾病模型用于与人类疾病相关的研究。通过ENU诱导小鼠突变的方法,本实验获得一例可遗传眼畸形杂合小鼠模型（主要表... 详细信息

乙烷基亚硝基脲（N-ethyl-N-nitrosourea,ENU）是一种高效基因诱变剂,利用ENU诱变技术,可获得大量与人类疾病相似的动物疾病模型用于与人类疾病相关的研究。通过ENU诱导小鼠突变的方法,本实验获得一例可遗传眼畸形杂合小鼠模型（主要表型为虹膜缺损及角膜混浊）,并对该小鼠眼球进行组织学分析及突变基因的定位和鉴定。研究工作分为以下三个部分:1、ENU诱变获得一例眼畸形小鼠模型及其眼球组织学分析采用ENU腹腔注射20只成年C57BL/6J（B6）雄鼠（G0）,待其恢复生殖能力后分别与野生型B6雌鼠配种,获得G1代小鼠。经显性突变筛选和遗传实验,4例G1代小鼠的异常表型可以遗传。本文以G1代中一例可遗传的眼畸形小鼠为研究对象,将其与野生型B6小鼠配种,记录的120只后代小鼠中有56只后代小鼠出现虹膜缺损、角膜混浊或同时可见虹膜缺损及角膜混浊表型。筛选4周龄和8周龄角膜混浊表型的眼畸形小鼠使用同窝野生型小鼠为对照,进行组织学分析。HE染色发现:角膜混浊表型小鼠的角膜上皮细胞层出现明显空泡,角膜基质层胶原纤维排列杂乱松散且角膜内皮细胞部分脱落;采用免疫组织化学技术检测角膜混浊小鼠角膜上皮细胞K14、K12、K10的表达,结果发现:（1）4周龄和8周龄野生型小鼠角膜上皮K12表达于整个角膜上皮;K14表达于角膜上皮细胞的基底层,信号较弱;K10不表达;（2）与野生型小鼠相比,角膜混浊表型的小鼠角膜上皮在4周龄时K12表达无明显变化,8周龄时在角膜上皮空泡病变局部K12表达量明显减弱,K14表达在4周龄及8周龄时均表达增强;K10为阴性。2、眼畸形小鼠突变基因的染色体定位将B6背景的眼畸形小鼠与野生型C3He/J（C3）小鼠配种获得F1代小鼠,F1代小鼠回交野生型B6小鼠,获得[（B6×C3）F1×B6]N2代杂合子小鼠。利用微卫星标记及连锁分析法进行突变基因的染色体定位,结果显示:眼畸形小鼠的突变基因与微卫星D2Mit249连锁（LODs为3.19）,故将该突变基因初步定位于2号染色体上。在初步定位的基础上扩大N2样品并继续筛选高密度的微卫星对其进行精确定位,最终将该小鼠的突变基因定位于小鼠2号染色体D2Mit107（距着丝粒65.13cM）与D2Mit423（距着丝粒73.57cM）之间。3、眼畸形小鼠突变基因的鉴定在定位区域内逐个查询并分析相关基因,结果发现有文献报道JAG1基因突变小鼠与本小鼠表型类似,故最终选出本突变的一个候选基因为JAG1基因。设计相应引物,对PCR或RT-PCR扩增产物进行胶回收后直接测序分析发现:从外显子25开始,突变杂合子RT-RCR产物测序信号图出现连续的重叠信号,考虑到可能存在mRNA剪接异常。将该RT-PCR产物进行T-A克隆后再次测序,并继续对外显子25及侧翼序列进行测序。结果发现:突变杂合子小鼠一条染色体上JAG1基因第24号内含子3’端AG碱基被GG碱基所替代,导致第25号外显子存在7个碱基的缺失。蛋白预测发现该突变使得jag1编码区移码及蛋白质编码提前终止。结论:利用ENU诱变技术,本文获得一例可稳定遗传眼部畸形小鼠模型（主要表现为角膜混浊和虹膜缺损）,并对角膜混浊小鼠眼球进行组织学病理特点分析。突变基因鉴定发现,此表型是由JAG1基因新的等位突变引起。本研究为该小鼠作为人类眼畸形疾病动物模型的应用奠定了基础。

关键词：乙烷基亚硝基脲 JAG1基因眼畸形小鼠模型

NOTCH1、NOTCH2和JAG1基因3’UTR区变异与心脏圆锥动脉干畸形易感性及机制研究

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NOTCH1、NOTCH2和JAG1基因3’UTR区变异与心脏圆锥动脉干畸形易感...

作者：徐丽娟上海交通大学

学位级别：硕士

背景:先天性心脏病是最常见的先天性畸形之一,发病率在足月活产婴儿中高达6‰-8‰。圆锥动脉干畸形（Conotruncal Heart Defects,CTD）是一类由心脏流出道发育异常所导致的复杂先天性心脏病的总称,在非综合征型先天性心脏病中占25-30%,... 详细信息

背景:先天性心脏病是最常见的先天性畸形之一,发病率在足月活产婴儿中高达6‰-8‰。圆锥动脉干畸形（Conotruncal Heart Defects,CTD）是一类由心脏流出道发育异常所导致的复杂先天性心脏病的总称,在非综合征型先天性心脏病中占25-30%,目前对其致病基因仍知之甚少。Notch信号通路在胚胎心脏流出道的发育过程中起重要作用,该通路上关键基因NOTCH1、NOTCH2和jag1的变异可导致心脏流出道畸形。然而,目前关于上述基因的研究大多集中于编码区,其非编码区与先天性心脏病的研究尚未见报道。目的:探索NOTCH1、NOTCH2和JAG1基因3’末端非编码区（3’Untranslated regions,3’UTR）的变异与CTD的相关性及可能的致病机制。材料和方法:采用病例-对照的研究方法,收集600例无22q11区段微缺失的CTD患儿和300例正常对照儿童,提取其外周血中的全基因组DNA,运用高通量测序技术检测两组人群的NOTCH1、NOTCH2和JAG1基因3’UTR区序列,筛选新发突变和单核苷酸多态性位点（Single Nucleotide Polymorphism,SNP）。比较两组人群中各SNP位点的不同基因型和等位基因分布情况是否有统计学差异,并进行疾病关联分析。利用Target Scan、DIANA-microT和***等网站预测可能与NOTCH2基因3’UTR区的2处SNP位点（rs835575和rs835576）结合的miRNA,通过荧光素酶报告基因和实时荧光定量PCR的方法验证两者是否结合并探索具体的作用机制。结果:CTD组人群NOTCH1基因3’UTR区存在1处新发突变,JAG1基因3’UTR区存在3处新发突变。NOTCH2基因3’UTR区的3处SNP位点（rs835575、rs835576和rs699779）和JAG1基因3’UTR区的2处SNP位点（rs3840074和rs8708）可能与CTD的易感性相关。hsa-miR-142-5p通过与rs835575结合,hsa-miR-218-5p通过与rs835576结合影响NOTCH2的翻译环节,调控NOTCH2基因的表达。结论:NOTCH1、NOTCH2和JAG1基因3’UTR区的突变及SNP位点可能与CTD的发生相关。

关键词：圆锥动脉干畸形 NOTCH1基因 NOTCH2基因 JAG1基因 3’末端非编码区单核苷酸多态性

法洛四联症与NOTCH1和JAG1基因3′非编码区变异的相关性研究

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重庆医学 2021年第10期50卷 1715-1720页

作者：杨小芳崔芬芬李元敏周文君党国琴胡源路宁兰州大学第一医院心血管外科兰州730000

目的探讨法洛四联症(TOF)与NOTCH1和JAG1基因3′非编码区(3′UTR)变异的相关性,为TOF患者临床诊断提供遗传依据。方法采用民族-病例-对照的研究方法,收集20例汉族TOF患者及14例回族TOF患者,并分别以20名汉族及20名回族健康体检者为对照... 详细信息

目的探讨法洛四联症(TOF)与NOTCH1和JAG1基因3′非编码区(3′UTR)变异的相关性,为TOF患者临床诊断提供遗传依据。方法采用民族-病例-对照的研究方法,收集20例汉族TOF患者及14例回族TOF患者,并分别以20名汉族及20名回族健康体检者为对照组,筛选出TOF患者在两个民族人群中,NOTCH1和JAG1基因3′UTR存在的变异。通过PCR技术,结合DNA序列测序,测定、验证、确定样本人群中这些变异位点;进一步运用TargetScan、PicTar和***等软件对变异位点可能结合miRNA进行分析,推测其和TOF发生、发展的相关性。结果检测出TOF患者NOTCH1基因3′UTR存在3个单核苷酸多态性(SNP),JAG1基因3′UTR存在6个SNP位点。9个SNP位点在4组对象中的分布频数存在差异,但差异无统计学意义(P>0.05)。其中JAG1基因3′UTR rs542746042位点在汉族对照组与汉族病例组之间的分布,差异有统计学意义(PJAG1基因3′UTR有差异的SNP位点(486delT)可与miRNA结合。结论NOTCH1和JAG1基因3′UTR的核苷酸变异可能与TOF的发生相关。

关键词：法洛四联症 NOTCH1基因 JAG1基因 3′非编码区单核苷酸多态性

jag1突变致肾发育异常2例报告及文献复习

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临床肾脏病杂志 2022年第6期22卷 521-524页

作者：高晓兰黄霖廖盼丽丁娟娟王筱雯江汉大学医学院儿科系武汉430056 华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院肾内科武汉430019

JAG1基因可以调节诸多细胞表型,该基因突变常累及肝脏、心脏、肾脏、骨骼、眼睛及颜面等多器官系统的异常,表现为Alagille综合征(alagille syndrome,ALGS)[1]。研究报道,肾脏疾病的发病率占临床被确诊为ALGS患者的39%,主要表现是肾发育... 详细信息

JAG1基因可以调节诸多细胞表型,该基因突变常累及肝脏、心脏、肾脏、骨骼、眼睛及颜面等多器官系统的异常,表现为Alagille综合征(alagille syndrome,ALGS)[1]。研究报道,肾脏疾病的发病率占临床被确诊为ALGS患者的39%,主要表现是肾发育不良、肾小管酸中毒、膀胱输尿管反流、梗阻、慢性肾衰竭、蛋白尿和高血压等[2],但是JAG1基因突变仅引起肾脏异常尚无研究报道。本文回顾性分析了2例JAG1基因突变致不同表型患儿的临床特点及全外显子组家系检测结果,并结合文献进行复习。

关键词： JAG1基因肾发育异常 Alagille综合征