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Regulation of il12b Expression in Human Macrophages by TALEN-mediated Epigenome Editing

Current Medical Science 2020年第5期40卷 900-909页

作者： Meng CHEN Hua ZHU Yu-juan MAO Nan CAO Ya-li YU Lian-yun LI Qiu ZHAO Min WU Mei YE Deparment of Gastroenterology Zhongnan HospitalWuhan UniversityWuhan 430071China Hubei Clinical Center and Key Lab of Intestinal and Colorectal Diseases Wuhan 430071China College of Life Sciences Wuhan UniversityWuhan 430072China

Although the exact etiology of inflammatory bowel disease(IbD)remains unclear,exaggerated immune response in genetically predisposed individuals has been ***1 and Th17 cells mediate IbD *** produce il-12 and il-23 that share p40 subunit encoded by il12b gene as heteromer partner to drive Th1 and Th17 *** available animal and human data strongly support the pathogenic role of il-12/il-23 in IbD development and suggest that blocking p40 might be the potential strategy for IbD ***,aberrant alteration of some cytokines expression via epigenetic mechanisms is involved in pathogenesis o f *** this study,we analyzed core promoter region of il12b gene and investigated whether il12b expression could be regulated through targeted epigenetic modification with gene editing *** activator-like effectors(TALEs)are widely used in the field of genome editing and can specifically target DNA sequence in the host *** synthesized the TALE DNA-binding domains that target the promoter of human il12b gene and fused it with the functional catalytic domains of epigenetic *** expression of these engineered enzymes demonstrated that the TALE-DNMT3A targeted the selected il12b promoter region,induced loci-specific DNA methylation,and down-regulated il-12b expression in various human cell ***,our data suggested that epigenetic editing of il12b through methylating DNA on its promoter might be developed as a potential therapeutic strategy for IbD treatment.

关键词： transcription activator-like effectors epigenome editing DNA methylation cytokine il12b inflammatory bowel disease

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il23R和il12b基因多态性与特发性少年儿童葡萄膜炎遗传易感性研究

IL23R和IL12B基因多态性与特发性少年儿童葡萄膜炎遗传易感性研究

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作者：胡笳乐重庆医科大学

学位级别：硕士

背景:少年儿童葡萄膜炎是一种系统性的自身免疫性或自身炎症性疾病,约占全部葡萄膜炎患者的2.2%-13.8%。其中特发性少年儿童葡萄膜炎主要表现为双眼肉芽肿性眼内炎,并会造成不同程度的视力损害。我们的目的是研究Vogt-小柳原田综合症(V... 详细信息

背景:少年儿童葡萄膜炎是一种系统性的自身免疫性或自身炎症性疾病,约占全部葡萄膜炎患者的2.2%-13.8%。其中特发性少年儿童葡萄膜炎主要表现为双眼肉芽肿性眼内炎,并会造成不同程度的视力损害。我们的目的是研究Vogt-小柳原田综合症(VKH)相关基因与特发性少年儿童葡萄膜炎的遗传易感性。方法:运用MassARRAY飞行质谱基因分型技术和TaqMan荧光探针基因分型技术对915例中国汉族特发性少年儿童葡萄膜炎患者,1757例中国汉族正常对照人群的相关基因进行分型。我们共选取了24个单核苷酸多态性(SNP)位点,来自9个不同基因,分别是:CTLA-4,PDCD1,STAT4,il-17F,OPN,JAK1,TNFAIP3,MIF,FGFR10P,il-12b,TNIP1,TRAF5,TRAF3IP2,miR-182,PTPN22,CLEC16A,il23R-C1orf141,ADO-ZNF365-EGR2和AGT10.结果:研究发现il23R基因rs78377598位点的T等位基因和CT基因型频率在特发性少年儿童葡萄膜炎患者中显著升高(Pc=5.33×10-11,OR=1.86;Pc=8.87×10-8,OR=1.82),C等位基因和CC基因型频率在特发性少年儿童葡萄膜炎患者中显著降低(Pc=5.33×10-11,OR=0.54;Pc=5.28×10-10,OR=0.52)。其它23个SNP的等位基因及基因型频率在特发性少年儿童葡萄膜炎患者和正常对照组之间无显著差异。il12b基因rs3212227位点的G等位基因和GG基因型频率在肉芽肿性葡萄膜炎患者组中略低于非肉芽肿型葡萄膜炎患者组(Pc=0.024,OR=0.72;Pc=0.031,OR=0.54)。结论:il23R基因的rs78377598位点多态性与中国汉族人特发性少年儿童葡萄膜炎易感性相关,il12b基因rs3212227位点多态性在疾病不同临床亚型中有一定差异。

关键词：特发性少年儿童葡萄膜炎 il23R il12b 单核苷酸多态性中国汉族人

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il12A、il12b和TLR9基因多态性与宫颈癌易感性的关联研究

IL12A、IL12B和TLR9基因多态性与宫颈癌易感性的关联研究

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作者：陈小军南京医科大学

学位级别：硕士

宫颈癌是全球女性恶性肿瘤中仅次于乳腺癌的第二常见肿瘤,2002年估计全球新发病例约47.3万,因宫颈癌死亡人数约27.4万,83%的病例发生在发展中国家。虽然过去30年我国宫颈癌的发病率和死亡率明显下降,但是每年我国仍有超过10万妇女罹患... 详细信息

宫颈癌是全球女性恶性肿瘤中仅次于乳腺癌的第二常见肿瘤,2002年估计全球新发病例约47.3万,因宫颈癌死亡人数约27.4万,83%的病例发生在发展中国家。虽然过去30年我国宫颈癌的发病率和死亡率明显下降,但是每年我国仍有超过10万妇女罹患宫颈癌。流行病学和分子生物学研究表明高危人乳头瘤病毒(Human Pappilomavirus, HPV)的感染是导致宫颈癌发生的必要非充分条件。在人群中年轻女性生殖道HPV的感染率很高,但绝大部分感染不需干预即可自行消退。有很多研究结果显示,长期的高危HPV感染是宫颈发生癌变的前提,因此个体间在免疫系统上的遗传差异可能会影响机体对HPV的清除能力,进而决定了不同个体感染高危HPV后的结局。在与HPV持续感染关系密切的免疫通路中寻找与宫颈癌遗传易感性相关的基因是目前研究的一个热点。研究表明, Th1(T helper 1)细胞通过细胞因子的分泌促进细胞免疫过程,在对HPV等细胞内病原的清除过程中发挥着必不可少的作用。白细胞介素-12(Interleukin-12,il12)是一种异源二聚体结构的前炎症因子,亚单位p35和p40分别由白细胞介素12A ( Interleukin12A , il12A )和白细胞介素12b(Interleukin12b,il12b)基因编码,能诱导Th1细胞分化,促进γ干扰素(Interferon-γ,IFN-γ)的产生,并在固有免疫和获得免疫之间建立起重要联系,处于Th1免疫过程的中心地位。在针对HPV等病原体的免疫过程中需要il12的作用使初始T细胞优先向Th1细胞分化,从而促进HPV等病原体的清除过程,减少其持续感染的机会。除了抗病毒活性,il12在宿主抗肿瘤的过程中也发挥着重要的作用,它能激活Th1细胞免疫和细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL),从而抑制肿瘤生成并能诱导已发生的肿瘤消退。已有研究发现,il12A和il12b基因单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms,SNPs)与一些癌症的发病风险相关。另一类与Th1细胞免疫密切相关的分子是Toll样受体家族(Toll-like receptors,TLRs),它们主要存在于固有免疫系统的抗原递呈细胞表面,是机体识别外来抗原的必要途径。TLRs各成员能分别识别不同种类的外来抗原,人体抗原递呈细胞对HPV等双链DNA病毒的识别主要是通过TLR9识别病毒的CpG基序,进而产生il12等细胞因子促进Th1细胞免疫过程。故推测il12A、il12b及TLR9基因SNPs可能与宫颈癌遗传易感性有关。本研究旨在通过分子流行病学的手段,采用病例对照研究方法,对基因il12A、il12b功能性SNPs和TLR9启动子区SNPs与宫颈癌遗传易感性的关系进行研究,进一步阐明宫颈癌的发病机制和发现与我国人群宫颈癌遗传易感性相关的危险基因型,并将其作为分子标志物用于筛选高危人群,从而为今后宫颈癌的早期诊断和早期治疗提供科学依据。第一部分白细胞介素-12基因(il12A和il12b)的潜在功能性多态与宫颈癌易感性的病例对照研究il12的两个亚单位p35和p40分别由位于3p12-q13.2的il12A基因和位于5q31-33的il12b基因所编码。基于il12的相关功能,已有一些有关il12A和il12b基因多态性与肿瘤关系的研究报道,其中包括非霍奇金淋巴瘤,肝癌,肺癌,胃癌和其他肿瘤。但国内外对于il12A和il12b基因多态性与宫颈癌遗传易感性关系研究非常少。本研究采用潜在功能学SNP的选点策略,在il12A和il12b基因中共找到3个中国人群最小等位基因频率(MAF,minor allele frequency)大于0.05的潜在功能学SNP位点,分别为il12A基因的rs2243115(5’UTR T>G) ,rs568408(3’UTR G>A)和il12b基因的rs3212227(3’UTR A>C),探讨了它们与宫颈癌发病的关联。采用病例对照研究设计,选择经组织学确诊的江苏地区404例新发宫颈癌病例和404例年龄和地区匹配的无肿瘤史的健康对照。采用限制性片断长度多态性(Restriction Fragment Length Polymorphism,PCR-RFLP)和引物引入限制性分析(Primer Introduced Restriction Analysis,PCR-PIRA)法设计引物和内切酶进行基因分型。基因型检测采用盲法,并随机抽取10%样本重复检测进行实验室质量控制。结果发现:在调整年龄、城乡等因素后,携带il12A rs568408 GA/AA和il12b rs3212227 AC

关键词： il12A il12b TLR9 基因多态性宫颈癌病例对照研究

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il12A、il12b基因多态性及HbV感染与肝细胞肝癌易感性的关联研究

IL12A、IL12B基因多态性及HBV感染与肝细胞肝癌易感性的关联研究

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作者：刘莉南京医科大学

学位级别：硕士

肝细胞肝癌是发病率位居全球癌症中第6位,死亡率为第3位的恶性肿瘤。2002年全球新发肝细胞肝癌病例估计超过62万,由于预后较差,肝癌死亡病例几乎与新发病例一致,达到59.8万。肝细胞肝癌的发病率具有明显的地区差异,东亚、东南亚国家和... 详细信息

肝细胞肝癌是发病率位居全球癌症中第6位,死亡率为第3位的恶性肿瘤。2002年全球新发肝细胞肝癌病例估计超过62万,由于预后较差,肝癌死亡病例几乎与新发病例一致,达到59.8万。肝细胞肝癌的发病率具有明显的地区差异,东亚、东南亚国家和热带非洲的肝细胞肝癌发病率最高。中国是肝细胞肝癌的高发地区之一,全球55%的肝细胞肝癌病例发生在中国。宏观流行病学研究发现,肝癌主要的环境危险因素包括慢性肝炎病毒(HbV/HCV)感染、饮食摄入黄曲霉毒素和饮水中的微囊藻毒素等,其中HbV和HCV病毒感染是最常见的肝细胞肝癌致病因素。研究表明,75%-80%的肝细胞肝癌是由持续的HbV (50%–55%)或HCV(25%–30%)感染引起。据报道全球有20亿人曾经感染过HbV,其中有3.0亿慢性HbV感染者,然而,仅有一小部分终身携带HbV者最终发展成肝细胞肝癌。目前认为,肝细胞肝癌的发生、发展是基因与基因,基因与环境共同调控的复杂过程,机体对HbV的清除能力存在个体差异,这可能是导致个体感染HbV后不同结局的重要原因,因此在与HbV清除相关的免疫通路中寻找肝癌易感基因是目前研究的热点。研究表明,细胞免疫在HbV清除过程中发挥着重要的作用。白细胞介素-12(Interleukin-12,il12)是一种异源二聚体结构的前炎症因子,分别由35kDa的轻链(也称p35)和一个40kDa(也称p40)的重链通过二硫键连接而成的,亚单位p35和p40分别由白细胞介素12A(Interleukin12A,il12A)和白细胞介素12b(Interleukin12b,il12b)基因编码。il12能诱导Th1细胞分化,促进γ干扰素(Interferon-γ,IFN-γ)的产生,并在固有免疫和获得免疫之间建立起重要联系,处于Th1免疫过程的中心地位。除了抗病毒活性, il12还具有较强的抗肿瘤活性,其抗肿瘤活性在小鼠肿瘤模型中有大量的报道,它通过激活Th1获得性免疫和CTL在抗血管生成和消退肿瘤的过程中发挥作用。基于il12的相关功能,已有一些有关il12A和il12b基因多态性与肿瘤关系的研究报道,其中包括宫颈癌,胃癌,肺癌,非霍奇金淋巴瘤和其他肿瘤。但国内外对于il12A和il12b基因多态性与肝细胞肝癌遗传易感性关系研究非常少。本研究旨在通过分子流行病学的手段,采用病例对照研究方法,对基因il12A、il12b潜在功能性SNPs(single nucleotide polymorphism,SNP)和肝细胞肝癌遗传易感性的关系进行研究。结果对于进一步阐明肝细胞肝癌的发病机制和发现与我国人群肝细胞肝癌遗传易感性相关的危险基因型,并将其作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体,从而为实施目标明确的个体预防具有重要的理论和实践意义。本研究采用潜在功能学SNP的选点策略,在il12A和il12b基因中共找到3个中国人群最小等位基因频率(MAF,minor allele frequency)大于0.05的潜在功能学SNP位点,分别为il12A基因的rs2243115(5’UTR T>G),rs568408(3’UTR G>A)和il12b基因的rs3212227(3’UTR A>C),探讨了它们与肝细胞肝癌发病的关联。采用病例对照研究设计,选择869例江苏地区确诊的肝细胞肝癌患者和经年龄、性别和地区匹配的891例无肿瘤史的健康对照。采用限制性片断长度多态性(Restriction Fragment Length Polymorphism,PCR-RFLP)和引物引入限制性分析(Primer Introduced Restriction Analysis,PCR-PIRA)法设计引物和内切酶进行基因分型。基因型检测采用盲法,并随机抽取10%样本重复检测进行实验室质量控制。结果发现:在调整年龄、性别等因素后,携带il12A rs568408 GA/AA突变基因型的个体发生肝细胞肝癌的风险较携带il12A rs568408 GG野生基因型的个体增加了53%(调整OR=1.53,95% CI=1.17-2.00)。分层分析表明,该位点的作用在HbV阴性患者中更为显著(调整OR=1.71, 95% CI =1.23-2.39)。本研究结果表明,il12A rs568408基因多态性位点可能影响江苏人群肝细胞肝癌发病风险,并且与HbV感染有关。

关键词： il12A il12b 基因多态性肝细胞肝癌病例对照研究

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il12b基因多态性与卵巢癌的相关性研究

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湖南师范大学学报（医学版） 2012年第1期9卷 25-27页

作者：胡月子张冉湖南师范大学医学院湖南长沙410013 湖南中医药大学第二附属医院湖南长沙410005

目的:探讨il12b基因多态性与女性卵巢癌的关系。方法:采用PCR-RFLP技术检测92例卵巢癌患者与38例正常对照者il12b rs3212227基因多态性。结果:il12b基因型频率分布在病例组和对照组人群中的差异无统计学意义(p=0.086)。非变异基因型il12... 详细信息

目的:探讨il12b基因多态性与女性卵巢癌的关系。方法:采用PCR-RFLP技术检测92例卵巢癌患者与38例正常对照者il12b rs3212227基因多态性。结果:il12b基因型频率分布在病例组和对照组人群中的差异无统计学意义(p=0.086)。非变异基因型il12b rs3212227AA与变异基因型il12b rs3212227AC/CC在两组人群中的分布差异具有显著性(p=0.036),而与AA基因型相比,AC/CC基因型能显著提高卵巢癌的患病风险(OR=2.47;95%可信区间为1.05-5.84)。结论:本研究结果提示,il12b rs3212227基因多态性与卵巢癌的患病风险有关,其变异提高卵巢癌的发病率,是卵巢癌的危险因子之一。

关键词：卵巢癌 il12b PCR-RFLP

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il 12b基因多态性与Graves病相关性的Meta分析

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遵义医学院学报 2016年第3期39卷 293-296页

作者：孙玲玲董博翰凌烈锋皖南医学院生物化学教研室安徽芜湖241002

目的 Meta分析评价il 12b基因3＇UTR 1188A/C多态性与Graves病的相关性。方法设定入选条件,检索Pub Med、EMbase、中国知网、重庆维普、万方数据库,收集关于il12b基因3＇UTR 1188A/C多态性与Graves病相关性的文献,对符合入选条件的研究... 详细信息

目的 Meta分析评价il 12b基因3＇UTR 1188A/C多态性与Graves病的相关性。方法设定入选条件,检索Pub Med、EMbase、中国知网、重庆维普、万方数据库,收集关于il12b基因3＇UTR 1188A/C多态性与Graves病相关性的文献,对符合入选条件的研究进行异质性检验Meta分析,计算不同遗传模型下1188A/C多态性与Graves病发病的相关性。结果 5篇文献纳入研究,包括747名病例和698名对照。合并分析结果显示,il12b基因3＇UTR 1188A/C多态性与Graves病发病风险性无统计学意义（显性遗传模型：OR=1.18,95%CI=0.24～2.17,P=0.59;隐性遗传模型：OR=1.61,95%CI=0.97～2.67,P=0.06;等位基因模型：OR=1.32,95%CI=0.93～1.87,P=0.12）。对3个日本人群的研究进行亚组分析,结果亦未发现1188A/C多态位点的变异与GD发病有统计学相关性（显性遗传模型：OR=0.78,95%CI=0.45～1.37,P=0.39;隐性遗传模型：OR=1.15,95%CI=0.87～1.52,P=0.31;等位基因模型：OR=0.99,95%CI=0.83～1.18,P=0.92）。结论 il12b基因1188A/C多态性可能与GD发病相关性无关,但由于研究样本数较少,尚需大样本研究加以证实。

关键词： Graves病 il12b 基因多态性 Meta分析

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Apobec1介导的RNA编辑在M1型骨髓来源巨噬细胞极化中的作用和调控机制

Apobec1介导的RNA编辑在M1型骨髓来源巨噬细胞极化中的作用和调控...

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作者：茹福霞江南大学

学位级别：硕士

目的:M1型巨噬细胞主要参与启动和维持炎症反应,其极化与炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IbD）等多种疾病密切相关。编辑酶Apolipoprotein b m RNA Editing Enzyme Catalytic Subunit 1（Apobec1）介导的胞苷到尿苷（C＞U）的... 详细信息

目的:M1型巨噬细胞主要参与启动和维持炎症反应,其极化与炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IbD）等多种疾病密切相关。编辑酶Apolipoprotein b m RNA Editing Enzyme Catalytic Subunit 1（Apobec1）介导的胞苷到尿苷（C＞U）的RNA编辑在巨噬细胞中较为常见,其可能对巨噬细胞极化具有重要作用,但具体的调控机制并不明确。因此,本研究旨在于初步分析Apobec1介导的C＞U RNA编辑影响M1型巨噬细胞极化的作用和调控机制。方法:在动物实验方面,收集野生型（WT）和Apobec1基因敲除（A1 KO）小鼠股骨与胫骨的骨髓组织进行骨髓来源的巨噬细胞（bone marrow-derived macrophages,bMDM）的获取和培养,巨噬细胞集落刺激因子（Macrophage Colony Stimulating Factor,M-CSF）连续7天诱导幼稚型的bMDM为成熟的M0型巨噬细胞,采用LPS（100 ng/ml）刺激bMDM 0或6小时（hr）,并提取总RNA进行转录组测序。所得RNA测序结果与UCSC网站的小鼠mm10基因组进行比对,采用edge R定量基因表达水平,Varscan2识别差异编辑位点并用Sanger一代测序进行验证。基因m RNA和蛋白水平分别使用实时定量PCR（quantitative real-time PCR,q PCR）和Western blot方法进行定量,并通过Enrichr软件对差异基因的功能进行分析。在体外实验中,以萤火虫-海肾荧光素酶报告基因质粒为载体,克隆含有RNA编辑位点的3’非翻译区（3’UTR）,体外定点突变编辑位点,转染293T人肾上皮细胞后分析RNA编辑对于基因表达的影响。然后,通过分析小鼠IbD模型的小肠转录组公开数据（PRJAN508301）,分析il12b基因敲除对于促炎因子及IbD功能的影响。最终,采用体外转录和RNA pull-down实验获得蛋白后进行质谱分析,以鉴定M1型巨噬细胞中,RNA编辑对靶向RNA的RNA结合蛋白（RNA binding Protein,RbP）的影响。结果:（1）Apobec1敲除后,M1型bMDM细胞形态呈现明显改变,且上调促凋亡因子如凋亡酶激活因子（apoptotic protease activating factor-1,Apaf1）及b淋巴细胞瘤-2样X蛋白（bcl2-associated X,bax）基因而下调抑制凋亡因子即b淋巴细胞瘤-2样蛋白1（b-cell lymphoma-2 like 1,bcl2l1）的表达。（2）Apobec1基因敲除显著降低促炎因子白介素（interleukin,il）12b、il1b及M1型巨噬细胞标志物Cd80以及Cd86的基因表达,同时,LPS-刺激的A1 KO（A1 KO 6hr）组中M2型巨噬细胞标记物甘露糖受体c1样蛋白1（mannose receptor,C type 1,Mrc1）表达上调。（3）RNA编辑酶定量结果显示,M1型bMDM极化过程中Apobec1基因表达呈现下调趋势。转录组数据显示,WT 0hr组C＞U差异RNA编辑位点数目最多,WT 6 hr组次之,Apobec1敲除鼠组（A1 KO 0hr和A1 KO 6hr）最少。l12b、Oxct1以及Mmd等多个基因的RNA编辑在LPS刺激bMDM过程中上升,而在Apobec1敲除后消失或减弱,提示其可能为Apobec1介导C＞U RNA编辑的重要靶点。同时,GO功能分析显示,A1 KO 6hr组的下调基因显著富集至il12信号通路。（4）双荧光素酶报告基因结果显示,编辑型il12b 3’UTR的表达约为未编辑型的2.1倍;M1型bMDM的q PCR结果显示,LPS刺激6hr后WT组（WT6hr）中il12b基因表达约是Apobec1敲除组（A1 KO 6hr）的5.5倍,Western-blot也验证了il12b蛋白存在类似的改变。同时,Spearman相关分析结果显示,bMDM中il12b3’UTR的RNA编辑水平和il12b m RNA表达水平呈显著正相关,即RNA编辑上调基因表达。（5）IbD模型小鼠相较于正常对照小鼠,其il12b基因和Apobec1基因表达显著上调,而il12b基因敲除降低炎症应答信号通路。（6）RNA pull-down和质谱分析结果显示,未编辑型il12b 3′UTR区检测到81个特有RbP,编辑型il12b 3′UTR区检测到420个特有RbP,两组共有的RbP有323个。GO功能分析显示,未编辑型il12b 3′UTR结合的RbP主要与免疫和病毒反应等相关;而编辑型il12b 3′UTR结合的Rb

关键词： bMDM Apobec1 巨噬细胞极化 RNA编辑 il12b

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