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金合欢素调节irs-1/pi3k/akt信号通路对糖尿病大鼠胰岛素抵抗的影响

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检验医学与临床 2024年第13期21卷 1927-1932页

作者：邹涵刘霞胡晓霞李洁兰州大学第二医院老年内科/第二临床医学院甘肃兰州730000

目的探讨金合欢素调节胰岛素受体底物-1(irs-1)/磷脂酰肌醇3激酶(pi3k)/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(akt)信号通路对糖尿病大鼠胰岛素抵抗(IR)的影响。方法选取6周龄,体质量220~235 g的SPF级SD雄性大鼠60只作为研究对象。随机选出12只大鼠作... 详细信息

目的探讨金合欢素调节胰岛素受体底物-1(irs-1)/磷脂酰肌醇3激酶(pi3k)/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(akt)信号通路对糖尿病大鼠胰岛素抵抗(IR)的影响。方法选取6周龄,体质量220~235 g的SPF级SD雄性大鼠60只作为研究对象。随机选出12只大鼠作为对照组(NC组),其余48只大鼠构建2型糖尿病(T2DM)大鼠模型,造模成功后随机分为糖尿病组、金合欢素组、MG53组、金合欢素+MG53组,每组12只。检测所有大鼠空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三脂(TG)水平。采用酶联免疫吸附试验检测空腹胰岛素(FINS)水平以及胰腺组织白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平,计算胰岛素敏感指数(ISI)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR);计算口服葡萄糖耐量实验曲线下面积(AUC);采用苏木精和伊红(HE)染色检测胰腺组织病理变化;采用Western blot法检测irs-1/pi3k/akt通路蛋白表达水平。结果与NC组相比,糖尿病组大鼠体质量、FBG、TC、TG、LDL水平均明显升高,差异均有统计学意义(Pirs-1/irs-1、p-pi3k/pi3k、p-akt/akt蛋白水平均明显下降,差异均有统计学意义(Pirs-1/irs-1、p-pi3k/pi3k、p-akt/akt蛋白水平均明显升高,而MG53组p-irs-1/irs-1、p-pi3k/pi3k、p-akt/akt蛋白水平均明显下降,差异均有统计学意义(Pirs-1/irs-1、p-pi3k/pi3k、p-akt/akt蛋白水平均明显下降,差异均有统计学意义(Pirs-1/pi3k/akt信号通路发挥减轻糖尿病大鼠IR的作用。

关键词：金合欢素 irs-1/pi3k/akt信号通路糖尿病大鼠胰岛素抵抗

白虎汤联合中药石蜡疗法治疗2型糖尿病患者的临床疗效及对irs-1/pi3k/akt信号通路的影响

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四川中医 2024年第6期42卷 99-102页

作者：李媛媛罗琴文静娴柯友娇华中科技大学同济医学院附属梨园医院湖北武汉430077 荆门市中医医院湖北荆门448000

目的:探究白虎汤联合中药石蜡疗法对2型糖尿病患者的临床疗效及对胰岛素受体底物-1(irs-1)/磷脂酰肌醇-3(pi3k)/蛋白激酶B(akt)信号通路的影响。方法:选取2021年9月~2022年12月在我院内分泌科接受治疗的132例2型糖尿病患者的临床资料进... 详细信息

目的:探究白虎汤联合中药石蜡疗法对2型糖尿病患者的临床疗效及对胰岛素受体底物-1(irs-1)/磷脂酰肌醇-3(pi3k)/蛋白激酶B(akt)信号通路的影响。方法:选取2021年9月~2022年12月在我院内分泌科接受治疗的132例2型糖尿病患者的临床资料进行回顾性分析,根据治疗方式分为对照组(n=64)和观察组(n=68),在基础治疗后对照组给予中药石蜡疗法,观察组给予白虎汤联合中药石蜡疗法。连续治疗8周,比较两组治疗疗效、糖代谢[空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)]、氧化应激水平[超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)]、irs-1/pi3k/akt信号通路相关mRNA表达情况及不良反应发生率。结果:观察组治疗疗效高于对照组(85.29%vs 65.63%,Pirs-1、pi3k、akt mRNA相对表达量较治疗前升高,且观察组显著高于对照组(P0.05)。结论:白虎汤联合中药石蜡疗法能调节2型糖尿病患者糖代谢失衡,降低氧化应激水平,其作用机制可能与激活irs-1/pi3k/akt信号通路有关。

关键词：白虎汤中药石蜡疗法 2型糖尿病 irs-1/pi3k/akt信号通路氧化应激

基于irs-1/pi3k/akt通路探讨枳葛口服液对酒精性肝病大鼠胰岛素抵抗的影响

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世界科学技术-中医药现代化 2021年第10期23卷 3599-3605页

作者：叶永慧熊仕英李波王晓栋刘友平魏嵋西南医科大学附属中医医院泸州646000 西南医科大学基础医学院泸州646000

目的探讨枳葛口服液对酒精性肝病大鼠胰岛素抵抗的影响及可能机制。方法SD雄性大鼠100只随机分为5组,正常组(蒸馏水)、模型组(52%老白干)、枳葛口服液高、中、低剂量组(52%老白干+不同剂量枳葛口服液)灌胃。各组大鼠每四周取尾静脉血测... 详细信息

目的探讨枳葛口服液对酒精性肝病大鼠胰岛素抵抗的影响及可能机制。方法SD雄性大鼠100只随机分为5组,正常组(蒸馏水)、模型组(52%老白干)、枳葛口服液高、中、低剂量组(52%老白干+不同剂量枳葛口服液)灌胃。各组大鼠每四周取尾静脉血测定FBG、FINS,持续16周后处死大鼠,取肝组织行HE染色、免疫组化,取肝脏总蛋白Western blotting检测irs-1、pi3k、akt、GLUT-2等irs-1/pi3k/akt通路相关蛋白表达水平。结果与正常组比较,模型组FBG、FINS明显升高(Pirs-1/pi3k/akt通路相关蛋白水平均显著降低(P0.05)。结论乙醇诱导的酒精性肝损伤大鼠存在着胰岛素抵抗及irs-1/pi3k/akt通路的改变,一定剂量的枳葛口服液可能通过irs-1/pi3k/akt信号通路改善胰岛素抵抗状态。

关键词： irs-1/pi3k/akt信号通路枳葛口服液酒精性肝病大鼠胰岛素抵抗

基于irs-1/pi3k/akt通路探讨枳葛口服液对酒精性肝病大鼠胰岛素抵抗的影响

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基于IRS-1/PI3K/AKT通路探讨枳葛口服液对酒精性肝病大鼠胰岛素抵...

作者：叶永慧西南医科大学

学位级别：硕士

目的:通过酒精诱导成功构建酒精性肝病大鼠模型,证实酒精诱导的酒精性肝病大鼠合并存在胰岛素抵抗状态,并探讨枳葛口服液对酒精性肝病大鼠胰岛素抵抗的影响及其可能机制。方法:将100只SD雄性大鼠随机分为五组,各组20只,正常组给予蒸馏水... 详细信息

目的:通过酒精诱导成功构建酒精性肝病大鼠模型,证实酒精诱导的酒精性肝病大鼠合并存在胰岛素抵抗状态,并探讨枳葛口服液对酒精性肝病大鼠胰岛素抵抗的影响及其可能机制。方法:将100只SD雄性大鼠随机分为五组,各组20只,正常组给予蒸馏水1.0 m L/100g/d灌胃,酒精性肝病大鼠模型组以52%泸州老白干1.0 m L/100g/d灌胃,枳葛口服液低、中、高剂量组分别在模型组基础上间隔6-8小时后给予不同剂量枳葛口服液0.25m L/100g/d、0.5 m L/100g/d和1.0 m L/100g/d灌胃。各组大鼠每四周取尾静脉血ELisa法检测空腹血糖（Fasting Blood Glucose,FBG）和空腹胰岛素（Fasting Insulin,FINS）水平,并据此计算胰岛素抵抗指数（Homa Insulin Resistance Index,HOMA-IR）及胰岛素敏感指数（Homa Insulin sensitivity Index,HOMA-IS）,持续处理12周后,随机处死模型组3只大鼠行HE染色检测证实存在酒精性肝病,继续处理4周即持续处理16周后,末次给药12小时后禁食不禁饮,取空腹尾静脉血（ELisa法检测FBG、FINS）后灌胃50%葡萄糖,行口服葡萄糖耐糖试验（Oral Glucose Tolerance Test,OGTT）并计算曲线下面积（Area under the curve,AUC）,处死大鼠,腹主动脉取血,末次检测FBG、FINS,计算胰岛素抵抗指数,证实酒精性肝病大鼠模型存在胰岛素抵抗状态;取肝组织行HE染色及免疫组化法观察各组大鼠肝脏组织病理学变化,并取肝脏提取总蛋白western blotting法检测irs-1、pi3k、akt、GLUT-2等irs-1/pi3k/akt通路相关蛋白表达水平。结果:1.各组大鼠肝脏组织病理学变化比较（HE染色×400）:正常组肝细胞形态结构整齐规则,边界分明,呈放射状分布,未见明显脂滴,脂肪空泡等;模型组肝细胞结构排列紊乱,可见肝细胞明显肿大,边界模糊,细胞内可见大量大小不一的泡性脂肪空泡;高剂量组肝细胞结构较整齐规则,大多接近正常组肝细胞,呈放射状排列,可见少量微小脂肪空泡;与模型组相比较,中剂量组肝细胞形态结构有所改善,但差于高剂量组,肝细胞稍肿胀,可见散在脂肪空泡,边界稍模糊;低剂量组可见肝细胞肿大明显,结构不规则,散在大小不等脂肪空泡,与模型组比较无明显改善。2.各阶段各组大鼠胰岛素抵抗相关指标变化比较:与正常组相比较,各阶段模型组大鼠胰岛素抵抗相关指数（FBG、FINS、HOMA-IR）明显升高,HOMA-IS显著降低（P＜0.01或P＜0.05）,与模型组相比较,枳葛口服液高、中剂量组胰岛素抵抗相关指数（FBG、FINS、HOMA-IR）明显降低（P＜0.05）,HOMA-IS显著升高（P＜0.05）;通过计算OGTT AUC可知,与正常组相比较,模型组OGTT AUC明显升高（P＜0.01）;与模型组比较,枳葛口服液各剂量组OGTT AUC均明显降低（P＜0.01或P＜0.05）。3.各组大鼠肝脏irs-1/pi3k/akt信号通路相关蛋白表达水平比较:Western blotting对平均灰度值进行半定量分析:与正常组相比较,模型组irs-1、pi3k、P-pi3k、akt、P-akt、GLUT-2蛋白表达水平显著降低（P＜0.01）;与模型组比较,枳葛口服液高、中剂量组以上各蛋白表达水平均有所升高（P＜0.01或P＜0.05）,但中剂量组次于高剂量组;低剂量组与模型组相比,pi3k、P-pi3k、akt较前有所改善（P＜0.01或P＜0.05）,GLUT-2、irs-1、P-akt无明显改善（P＞0.05）。免疫组化法对平均光密度值进行半定量分析:与正常组相比较,模型组肝脏组织irs-1、pi3k、P-pi3k、akt、P-akt、GLUT-2蛋白表达水平显著降低（P＜0.01）;与模型组相比较,枳葛口服液高、中、低剂量组肝脏组织内irs-1、pi3k、P-pi3k、akt、P-akt、GLUT-2蛋白表达水平均有所升高,其中高、中剂量组最显著（P＜0.01）,低剂量次之（P＜0.05）。结论:1.酒精能成功诱导酒精性肝病大鼠模型,且酒精诱导的酒精性肝病大鼠模型合并存在胰岛素抵抗状态及对irs-1/pi3k/akt信号通路的改变;2.酒精能抑制irs-1/pi3k/akt信号通路相关蛋白的表达,枳葛口服液可改善酒精性肝病大鼠胰岛素抵抗状态,其作用机制可能与激活irs-1/pi3k/akt信号通路参与糖代谢的调节密切相关。

关键词： irs-1/pi3k/akt信号通路枳葛口服液酒精性肝病大鼠胰岛素抵抗

黄柏碱对α-葡萄糖苷酶和胰岛素抵抗糖脂代谢的影响及机制

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黄柏碱对α-葡萄糖苷酶和胰岛素抵抗糖脂代谢的影响及机制

作者：郑丽婷广州中医药大学

学位级别：硕士

目的:1.通过研究黄柏碱对α-葡萄糖苷酶的体外抑制作用、作用方式以及作用分子机制,探讨降糖中药黄柏中主要成分之一黄柏碱通过抑制α-葡萄糖苷酶活性降低餐后血糖的可能性。2.通过建立胰岛素抵抗（IR）HepG2细胞模型,研究黄柏碱对IR-He... 详细信息

目的:1.通过研究黄柏碱对α-葡萄糖苷酶的体外抑制作用、作用方式以及作用分子机制,探讨降糖中药黄柏中主要成分之一黄柏碱通过抑制α-葡萄糖苷酶活性降低餐后血糖的可能性。2.通过建立胰岛素抵抗（IR）HepG2细胞模型,研究黄柏碱对IR-HepG2细胞糖脂代谢紊乱状态的改善作用,并通过考察其对IR-HepG2细胞irs-1/pi3k/akt胰岛素信号通路的干预作用来探讨黄柏碱改善HepG2细胞胰岛素抵抗状态可能的作用机制,为后续探讨黄柏碱的体内降糖作用提供实验基础。方法:1.建立α-葡萄糖苷酶抑制剂体外筛选模型,以对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷（PNPG）为底物,阿卡波糖为阳性对照,研究黄柏碱对α-葡萄糖苷酶活性的抑制率,采用动力学方法研究黄柏碱的酶抑制作用类型,并采用同源建模的方法构建α-葡萄糖苷酶的三维结构,运用分子对接技术分析黄柏碱抑制α-葡萄糖苷酶的潜在分子作用机制。*** 法检测不同剂量黄柏碱（6.25、12.5、25、50、100、200、400 μ M）给药48 h对HepG2细胞的细胞毒性。3.采用1 mM棕榈酸联合2 mM油酸诱导IR-HepG2细胞模型,用葡萄糖氧化酶法检测不同剂量黄柏碱（6.25、12.5、25、50、100 μ M）分别处理IR-HepG2细胞12、24和48 h后对培养液中葡萄糖的消耗量。*** 法检测不同剂量小檗碱（6.25、12.5、25、50、100、200、400 μ M）给药24 h对HepG2细胞的细胞毒性。5.采用葡萄糖氧化酶法检测不同剂量小檗碱（6.25、12.5、25、50、100 μ M）处理IR-HepG2细胞24 h后对培养液中葡萄糖的消耗量。6.采用甘油三酯（TG）、胆固醇（TCH）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）检测试剂盒分别测定黄柏碱低、中、高剂量组（25、50、100 μ M）处理IR-HepG2细胞24 h后TG、TCH、LDL-C和HDL-C的含量,并设置小檗碱组做对比。7.采用RT-qPCR法检测黄柏碱低、中、高剂量组（25、50、100 μM）处理IR-HepG2细胞 24 h 后 irs-1/pi3k/akt 胰岛素信号通路 INSR、irs-1、pi3k、akt2 和 GSk-3 β因子的mRNA表达,并设置小檗碱组做对比。8.采用Westen-Blot法检测黄柏碱低、中、高剂量组（25、50、100 μ M）处理IR-HepG2细胞24 h后irs-1/pi3k/akt胰岛素信号通路关键蛋白p-irs-1（Ser307）、p-akt（Ser473）和p-GSk-3 β（Ser9）的磷酸化水平以及pi3k蛋白的表达水平,并设置小檗碱组做对比。结果:1.黄柏碱对α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度（IC50）为126.36 mg·L-1,且抑制率随浓度增加而增加。酶动力学结果显示,黄柏碱浓度增大,反应速率降低,Vmax、km变小。分子对接结果显示,黄柏碱与α-葡萄糖苷酶位点5的结合能最低且其最好的对接构象结合能为-7.5 kcal·mol-1。黄柏碱可能通过与α-葡萄糖苷酶分子中的LYS15、SER295、HIS258等氨基酸残基形成氢键,与残基ALA289形成疏水相互作用以及与残基GLU10形成π-阴离子相互作用发挥其抑制活性。2.黄柏碱给药剂量为6.25至100 μM时,预处理48 h对HepG2细胞无明显毒性作用（P＞0.05）。3.不同剂量黄柏碱分别处理IR-HepG2细胞12 h和24 h后,与模型组相比,细胞对葡萄糖的消耗呈现不同程度的升高并呈剂量依赖性,其中以25、50和100 μM这三个剂量组改善作用最强（P＜0.05或P＜0.01或P＜0.001）;黄柏碱处理48 h后,与正常组相比,模型组糖耗量无明显变化（P＞0.05）,给药处理后,有些剂量组的糖耗量与模型组相比虽有稍许提升,但无显著性差异（P＞0.05）。因此,综合模型构建效果以及药物作用效果考虑,选择25、50和100 μM为黄柏碱低、中、高给药剂量,24 h为处理时间。小檗碱的处理时间也定为24 h。4.小檗碱给药剂量为6.25至100 μ M时,预处理24 h对HepG2细胞无明显毒性作用（P＞0.05）。5.不同剂量小檗碱处理IR-HepG2细胞后,与模型组相比,细胞葡萄糖消耗量均明显升高（P＜0.05或P＜0.001）,综合小檗碱对HepG2细胞的毒性和促进细胞葡萄糖消耗作用考虑,选择6.25、12.5和25 μM为给药剂量。6.1 mM棕榈酸联合2 mM油酸诱导HepG2细胞24 h后,HepG2细胞内TG、TCH和LDL-C含量明显增多（P＜0.01）,HDL-C含量明显减少（P＜0.01）,黄柏碱高、中、低剂量组给药后均能

关键词：黄柏碱 α-葡萄糖苷酶胰岛素抵抗 irs-1/pi3k/akt信号通路

前列腺素E2及其受体在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠视网膜病变中的作用及机制研究

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现代生物医学进展 2020年第22期20卷 4218-4224页

作者：车选义杨燕石蕊李春花杨文张倩陕西省人民医院西安医学院附属医院眼科陕西西安710068 陕西省人民医院手术室陕西西安710068 西安市第四医院眼科陕西西安710004

目的:探究前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)及其受体前列腺素E2受体(E-prostanoid2 receptor,EP2R)在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠视网膜病变中的作用及机制。方法:将SD大鼠随机分为6组:对照组使用标准饲料喂养;其他组大鼠使用高脂高... 详细信息

目的:探究前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)及其受体前列腺素E2受体(E-prostanoid2 receptor,EP2R)在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠视网膜病变中的作用及机制。方法:将SD大鼠随机分为6组:对照组使用标准饲料喂养;其他组大鼠使用高脂高糖饲料喂养+腹膜内注射链脲佐菌素(30 mg/kg)建立糖尿病大鼠模型;PGE2组、Butaprost组、AH6809组大鼠分别给予玻璃体腔内注射5 mmol/L的PGE2、EP2R激动剂Butaprost或EP2R抑制剂AH6809,注射剂量为6μL。DMSO组注射等剂量DMSO盐溶液。每周注射1次,共注射4周。通过苏木精伊红(HE)染色评价视网膜病变;免疫组化或蛋白质印迹分析视网膜组织中EP2R、胰岛素受体底物1(irs-1)、磷酸肌醇3激酶(pi3k)、p-pi3k、蛋白激酶B(akt)、p-akt、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、内皮一氧化氮合酶(eNOS)、核因子κB p65(NF-κB p65)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达。此外,分别应用PGE2、Butaprost或AH6809处理高糖培养基(4.5 g/L葡萄糖)培养的视网膜微血管内皮细胞系(HRMEC),并检测各组细胞活力、细胞凋亡率和血管生成情况。结果:与正常视网膜组织相比,糖尿病大鼠视网膜组织中EP2R呈显著高表达(Pirs-1、p-pi3k、p-akt、ICAM-1、eNOS、NF-κBp65和VEGF的表达水平显著升高,而AH6809组的上述蛋白的表达水平显著降低(Pirs-1/pi3k/akt信号通路介导的炎症反应、细胞凋亡和血管生成促进糖尿病视网膜病变的发生和发展。

关键词：糖尿病性视网膜病变前列腺素E2 前列腺素E2受体视网膜微血管内皮细胞 irs-1/pi3k/akt信号通路