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Protective effects of irg1/itaconate on acute colitis through the inhibition of gasdermins-mediated pyroptosis and inflammation response

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Genes & Diseases 2023年第4期10卷 1552-1563页

作者： Wenchang Yang Yaxin Wang Tao Wang Chengguo Li Liang Shi Peng Zhang Yuping Yin Kaixiong Tao Ruidong Li Department of Gastrointestinal Surgery Union HospitalTongji Medical CollegeHuazhong University of Science and TechnologyWuhanHubei 430022China Department of Critical Care Medicine Union HospitalTongji Medical CollegeHuazhong University of Science and TechnologyWuhanHubei 430022China

Inflammatory bowel disease(IBD)is a chronic relapsing gastrointestinal disorder,while the treatment effect is not *** responsive gene 1(irg1)is a highly ex-pressed gene in macrophage in response to inflammatory response and catalyzes the production of *** have reported that irg1/itaconate has a significant antioxidant *** study aimed to investigate the effect and mechanism of irg1/itaconate on dextran sulfate so-dium(DSS)-induced colitis in vivo and in *** vivo experiments,we found irg1/itaconate ex-erted protective effects against acute colitis by increasing mice weight,the length of colon,reducing disease activity index and colonic ***,irg1 deletion aggravated the macrophages/CD4+/CD8+T-cell accumulation,and increased the release of interleukin(IL)-1b,tumor necrosis factor-a(TNF-a),IL-6,the activation of nuclear factor-kB(NF-kB)/mitogen-activated protein kinase(MAPK)signaling pathway,and gasdermin D(GSDMD)mediated ***-octyl itaconate(4-OI),a derivative of itaconate,attenuated these changes,therefore relieved DSS-induced *** vitro experiment,we found 4-OI inhibited the reactive oxygen species production,thereby inhibiting the activation of MAPK/NF-kB signaling pathway in RAW264.7 and murine bone-marrow-derived ***,we found 4-OI inhib-ited caspase1/GSDMD-mediated pyroptosis to reduce the release of ***,we found anti-TNF-a agent reduced the severity of DSS-induced colitis and inhibited gasdermin E(GSDME)-mediated pyroptosis in ***,our study revealed that 4-OI inhibited caspase3/GSDME-mediated pyroptosis induced by TNF-a in *** together,irg1/itaconate exerted a pro-tective role in DSS-induced colitis by inhibiting inflammatory response and GSDMD/GSDME-medi-ated pyroptosis,which could be a promising candidate for IBD therapy.

关键词： Colitis Gasdermin D Gasdermin E Inflammation irg1

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irg1 induced by heme oxygenase- 1/carbon monoxide inhibits LPS-mediated sepsis and pro-inflammatory cytokine production

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Cellular & Molecular Immunology 2016年第2期13卷 170-179页

作者： Md Jamal Uddin Yeonsoo Joe Seul-Ki Kim Sun Oh Jeong Stefan W Ryter Hyun-Ock Pae Hun Taeg Chung School of Biological Sciences University of Ulsan Korea Department of Microbiology and Immunology Wonkwang University School of Medicine Korea Joan and Sanford I. Weill Department of Medicine New York-Presbyterian Hospital Weill Cornell Medical College New York USA

The immunoresponsive gene 1 （irg 1） protein has crucial functions in embryonic implantation and neurodegeneration. irg1 promotes endotoxin tolerance by increasing A20 expression in macrophages through reactive oxygen species （ROS）. The cytoprotective protein heme oxygenase-1 （HO-1）, which generates endogenous carbon monoxide （CO）, is expressed in the lung during Lipopolysaccharide （LPS） tolerance and cross tolerance. However, the detailed molecular mechanisms and functional links between irg1 and HO-1 in the innate immune system remain unknown. In the present study, we found that the CO releasing molecule-2 （CORM-2） and chemical inducers of HO- 1 increased I RG 1 expression in a time- and dose-dependent fashion in RAW264.7 cells. Furthermore, inhibition of HO-1 activity by zinc protoporphyrin IX （ZnPP） and HO-1 siRNA significantly reduced expression of irg1 under these conditions. In addition, treatment with CO and HO-1 induction significantly increased A20 expression, which was reversed by ZnPP and HO-1 siRNA. LPS-stimulated TNF-a was significantly decreased, whereas irg1 and A20 were increased by CORM-2 application and HO-1 induction, which in turn were abrogated by ZnPP. Interestingly, siRNA against irg1 and A20 reversed the effects of CO and HO-1 on LPS-stimulated TNF-a production. Additionally, CO and HO-1 inducers significantly increased irg1 and A20 expression and downregulated TNF-a production in a LPS-stimulated sepsis mice model. Furthermore, the effects of CO and HO-1 on TNF-α production were significantly reversed when ZnPP was administered. In conclusion, CO and HO-1 induction regulates irg1 and A20 expression, leading to inhibition of inflammation in vitroand in an in vivomice model.

关键词： A2O anti-inflammatory effects carbon monoxide HO-1 irg1

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irg1 mRNA定量检测对结核感染诊断的价值

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中国免疫学杂志 2015年第5期31卷 667-669,673页

作者：曹志红曹彦程小星解放军第三0九医院全军结核病研究所/全军结核病防治重点实验室结核病诊疗新技术北京市重点实验室北京100091

目的:研究活动性肺结核患者外周血单个核细胞(PBMCs)经结核特异性抗原刺激后免疫应答基因1(Immuno-responsive gene 1,irg1)的mRNA表达情况并与结核潜伏感染(Latent tuberculosis infection,LTBI)及非结核感染健康对照组进行比较。方法... 详细信息

目的:研究活动性肺结核患者外周血单个核细胞(PBMCs)经结核特异性抗原刺激后免疫应答基因1(Immuno-responsive gene 1,irg1)的mRNA表达情况并与结核潜伏感染(Latent tuberculosis infection,LTBI)及非结核感染健康对照组进行比较。方法:提取研究对象的PBMCs,经特异性抗原肽刺激后,收集细胞并提取总RNA然后经实时荧光定量PCR检测技术比较各组irg1 mRNA表达情况。然后以敏感性(Sensitivity)为纵坐标,1-特异性(1-specificity)为横坐标绘制结核感染组(活动性肺结核+LTBI)和非结核感染健康对照组相比较的ROC曲线。结果:经结核特异性抗原刺激后,健康对照组PBMCs中irg1基因mRNA的相对表达量明显低于结核组和潜伏感染组,差异有统计学意义(P1。以0.015 36为临界值,鉴别结核感染和非结核感染健康对照的敏感性和特异性分别为76.47%和96.30%,此时阳性似然比等于20.65,85.2%的病例诊断准确。结论:irg1可能有助于诊断结核感染。

关键词：结核趋化因子 irg1 LTBI

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小鼠irg1的克隆表达及其对巨噬细胞功能的影响

小鼠IRG1的克隆表达及其对巨噬细胞功能的影响

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作者：马晨桂林医学院

学位级别：硕士

目的:表达小鼠irg1(immune responsive gene 1,irg1)蛋白,制备兔抗小鼠irg1多克隆抗体;获得稳定高表达irg1巨噬细胞株,对高表达细胞株免疫功能进行鉴定。方法:从脂多糖(LPS)刺激后的Raw264.7巨噬细胞中提取总RNA,然后逆转录成c DNA,根据... 详细信息

目的:表达小鼠irg1(immune responsive gene 1,irg1)蛋白,制备兔抗小鼠irg1多克隆抗体;获得稳定高表达irg1巨噬细胞株,对高表达细胞株免疫功能进行鉴定。方法:从脂多糖(LPS)刺激后的Raw264.7巨噬细胞中提取总RNA,然后逆转录成c DNA,根据Genebank上小鼠irg1的ORF区设计PCR引物。经Eco RⅠ和XhoⅠ酶切后连入p GEX-4T-1原核表达载体,转化到BL21(DE3)大肠杆菌中,经IPTG诱导表达融合蛋白,并对IPTG诱导条件进行优化,用谷胱甘肽S转移酶(GST)层析柱进行亲和纯化。以纯化的小鼠irg1蛋白免疫新西兰白兔,制备兔抗小鼠irg1多克隆抗体。以ELISA检测所获抗血清的抗体效价,用Western blot检测所获抗血清的特异性,心脏采血收集血液。把irg1连入pc DNA3.1真核表达载体,稳定转染到Raw264.7巨噬细胞,通过RT-PCR、western blot筛选获得高表达irg1细胞株,提取总RNA,逆转录成c DNA,通过Q-PCR检测目的基因表达情况。结果:经酶切、PCR及核酸序列分析,重组原核、真核质粒均包含有正确的小鼠irg1的ORF。SDS-PAGE电泳分析显示p GEX-4T-1/irg1表达一相对分子量约为74KD的融合蛋白,与预期相符。IPTG诱导优化条件为0.4mmol/ml、37℃、7h最优。免疫家兔后经耳缘静脉采血,用ELISA检测抗体效价,抗体效价达到预期标准时心脏采血,收集抗血清并用Western blot检测抗体的特异性。经RT-PCR、western blot鉴定,获得稳定高表达irg1细胞株,通过对比该细胞株与空载体转染细胞株发现部分基因在irg1高表达细胞株中出现上调表达如:MCP-1、IL-1、IL-12等;另有一部分基因呈现下调表达,如:CD11c、CD16、CD32等。结论:本研究成功构建了p GEX-4T-1/irg1、pc DNA3.1/irg1重组质粒,在大肠杆菌BL21(DE3)内完成了GST-irg1融合蛋白的可溶性表达,并利用GST-irg1融合蛋白免疫新西兰兔获得效价大于1:16000的兔抗鼠多克隆抗体,为免疫印记、免疫组化等实验提供了可靠的工具。经G418筛选获得稳定高表达irg1细胞株,经Q-PCR基因水平检测,发现irg1促进巨噬细胞MCP-1的表达,下调巨噬细胞的抗原提呈功能以及吞噬功能。

关键词： irg1 多克隆抗体巨噬细胞 MCP-1

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小鼠免疫应答基因(immune responsive gene 1,irg1)功能的研究进展

小鼠免疫应答基因(immune responsive gene 1,IRG1)功能的研究进展

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第十三届全国免疫学学术大会

作者：马晨赵向峰桂林医学院

巨噬细胞在宿主抵抗病原微生物感染和肿瘤生长过程中发挥了重要作用。一旦接触外源性抗原,巨噬细胞就参与介导多种复杂的生物学效应,包括抗原递呈、病原微生物和肿瘤细胞的降解、炎症细胞的招募、及造血作用和吞噬功能的调节。小鼠免疫... 详细信息

巨噬细胞在宿主抵抗病原微生物感染和肿瘤生长过程中发挥了重要作用。一旦接触外源性抗原,巨噬细胞就参与介导多种复杂的生物学效应,包括抗原递呈、病原微生物和肿瘤细胞的降解、炎症细胞的招募、及造血作用和吞噬功能的调节。小鼠免疫应答基因(immune responsive gene 1,irg1)编码位于线粒体的顺乌头酸脱羧酶CAD,催化TCA循环中间产物顺乌头酸脱羧生成衣康酸,参与天然免疫。irg1还可在糖皮质激素和JAK/STAT信号通路的调节下,利用脂肪酸作为氧化磷酸化的能量来源,促进线粒体内脂肪酸β-氧化,增加mRNA的合成,增加巨噬细胞的抗菌活性。irg1还在自身免疫性疾病和炎症状态下高表达。irg1通过催化ROS的合成,上调A20的表达,抑制TLRs诱导的炎症因子TNF-α,IL-6等的合成,促进内毒素耐受。irg1可在血红素氧合酶HO-1/CO的又倒下抑制LPS诱导的败血症和炎症因子的产生。同时,irg1还在怀孕早期的子宫腔上皮细胞中高度表达,并在胚胎着床中发挥重要作用。此外脑胶质瘤组织中高表达irg1,敲除irg1下调多种细胞周期调节蛋白、NF-κB和STAT3表达,并抑制脑胶质瘤的生长迁移。本文结合近期有关irg1的文章来对irg1的功能做一个综述。

关键词： irg1 CAD 抗菌炎症综述

来源： cnki会议评论

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衣康酸治疗肾脏疾病的研究进展

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临床医学进展 2024年第2期14卷 2293-2300页

作者：曹心怡张春华中科技大学同济医学院附属协和医院肾内科湖北武汉

衣康酸作为irg1编码的顺式乌头酸脱羧酶催化形成的代谢物,在巨噬细胞中生成,具有免疫调节功能,可以抑制过度炎症并激活Nrf2抗炎抗氧化通路。天然衣康酸不是绝对的免疫抑制剂,但衣康酸衍生物具有更强的Nrf2诱导性和更强的炎症抑制性,已... 详细信息

衣康酸作为irg1编码的顺式乌头酸脱羧酶催化形成的代谢物,在巨噬细胞中生成,具有免疫调节功能,可以抑制过度炎症并激活Nrf2抗炎抗氧化通路。天然衣康酸不是绝对的免疫抑制剂,但衣康酸衍生物具有更强的Nrf2诱导性和更强的炎症抑制性,已有研究发现衣康酸及其衍生物可治疗肿瘤、退行性神经病变和多类炎性疾病。因高血流高耗氧的生理特性,肾脏易暴露于各种刺激因子并发生缺血缺氧损伤,近年多项研究发现衣康酸在治疗肾脏疾病方面的潜力。本综述讨论了衣康酸及衍生物对改善急性肾损伤、慢性肾脏病和狼疮性肾炎的研究进展,并总结了相关机制,包括激活Nrf2抗炎抗氧化通路、调节巨噬细胞免疫活动以及抑制核因子NF-κB和炎症小体NLRP3下游炎性因子释放。

关键词： irg1 衣康酸 Nrf2 急性肾损伤慢性肾脏病狼疮性肾炎

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