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The irak-ERK-p67phox-Nox-2 axis mediates TLR4, 2-induced ROS production for IL-lp transcription and processing in monocytes

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Cellular & Molecular Immunology 2016年第6期13卷 747-763页

作者： Ankita Singh Vishal Singh Rajiv L. Tiwari Tulika Chandra Ashutosh Kumar Madhu Dikshit Manoj K. Barthwal Pharmacology Division CSIR-Central Drug Research Institute B.S. 10/1 Sector 10 Sitapur Road Jankipuram Extension Lucknow 226031 Uttar Pradesh India Department of Transfusion Medicine and Blood Bank King George's Medical University Lucknow Uttar Pradesh India Department of Pathology King George's Medical University Lucknow Uttar Pradesh India

In monocytic cells, Toll-like receptor 4 （TLR4）- and TLR2-induced reactive oxygen species （ROS） cause oxidative stress and inflammatory response; however, the mechanism is not well understood. The present study investigated the role of interleukin-1 receptor-associated kinase （irak）, extracellular signal-regulated kinase （ERK）, p67phox and Nox-2 in TLR4- and TLR2-induced ROS generation during interleukin-1 beta （IL-1β） transcription, processing, and secretion. An irak1/4 inhibitor, U0126, PD98059, an NADPH oxidase inhibitor （diphenyleneiodonium （DPI））, and a free radical scavenger （N-acetyl cysteine （NAC））-attenuated TLR4 （lipopolysaccharide （LPS））- and TLR2 （Pam3csk4）-induced ROS generation and IL-1β production in THP-1 and primary human monocytes. An irak1/4 inhibitor and siRNA-attenuated LPS- and Pam3csk4-induced ERK-irak1 association and ERK phosphorylation and activity. LPS and Pam3csk4 also induced irak1/4-, ERK- and ROS-dependent activation of activator protein-1 （AP-1）, IL-1β transcription, and IL-1β processing because significant inhibition in AP-1 activity, IL-lp transcription, Pro- and mature IL-p expression, and caspase-1 activity was observed with PD98059, U0126, DPI, NAC, an irak1/4 inhibitor, tanshinone Ila, and irak1 siRNA treatment. irak-dependent ERK-p67phox interaction, p67phox translocation, and p67phox-Nox-2 interaction were observed. Nox-2 siRNA significantly reduced secreted IL-lp, IL-1β transcript, pro- and mature IL-1β expression, and caspase-1 activity indicating a role for Nox-2 in LPS- and Pam3csk4-induced IL-1β production, transcription, and processing. In the present study, we demonstrate that the TLR4- and TLR2-induced irak-ERK pathway cross-talks with p67phox-Nox-2 for ROS generation, thus regulating IL-1β transcription and orocessin; in monocvtic cells.

关键词： IL-1β irak monocytes ROS TLR

基于网络药理学的玉屏风散对小鼠迟发型超敏反应的改善作用及其机制研究

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基于网络药理学的玉屏风散对小鼠迟发型超敏反应的改善作用及其机...

作者：魏婷南京大学

学位级别：硕士

迟发型超敏反应是抗原诱导的T细胞免疫应答,效应T细胞主要是CD4+Th1细胞,引起以单核细胞浸润,细胞坏死,组织红肿损伤为主要特征的炎症反应。迟发型超敏反应发生较慢,通常在接触相同抗原24-72小时后出现炎症反应。迟发型超敏反应是公共... 详细信息

迟发型超敏反应是抗原诱导的T细胞免疫应答,效应T细胞主要是CD4+Th1细胞,引起以单核细胞浸润,细胞坏死,组织红肿损伤为主要特征的炎症反应。迟发型超敏反应发生较慢,通常在接触相同抗原24-72小时后出现炎症反应。迟发型超敏反应是公共健康面临的重要挑战之一,据统计,全世界约有15%-20%的人口患有此种疾病。玉屏风散是由黄芪、白术和防风三味中药组成,对于特异性免疫和非特异性免疫都有一定的调节作用。大量研究表明,玉屏风散可用于治疗迟发型超敏反应,但是其作用机制却鲜见报道。首先,以迟发型超敏反应为切入点,结合中药网络药理学分析方法,构建与迟发型超敏反应相关的蛋白质-蛋白质相互作用网络模型和玉屏风散有效成分-蛋白质相互作用网络模型,通过整合上述两种模型,进而构建与迟发型超敏反应相关的玉屏风散有效成分-靶点相互作用网络模型。结果发现,HSP90AA1、 HSD17B1、ESR、NR3C1、TTR等可能是其中的关键节点蛋白。从YPFS有效成分的潜在靶点所富集的信号通路来看,YPFS有效成分可能通过MAPK和NF-kB信号通路发挥作用。通过潜在靶点的连接度分析,发现HSP90AA1的连接度最高,说明其可能是比较重要的靶点。将YPFS有效成分与潜在靶点进行分子对接,进一步探索YPFS有效成分与HSP90相互作用的机制。结果表明,HSP90的TYR1 39侧链上的羟基可能是主要的氢键供体,PHE138的苯环可能是关键的疏水相互作用基团。其次,构建二四二硝基氟苯诱导的小鼠迟发型超敏反应模型,围绕HSP90AA1进行实验验证。实验结果表明,迟发型超敏反应小鼠血清中,IFN-γ含量显著增加,YPFS及其有效成分能显著降低IFN-γ含量。迟发型超敏反应小鼠脾脏中,IL-1p的表达量升高,YPFS及其有效成分能降低IL-1p含量。初步发现,迟发型超敏反应小鼠中HSP90AA1的蛋白量增加,YPFS及其有效成分能够降低HSP90AA1的蛋白量。这说明HSP90AA1可能是玉屏风散治疗迟发型超敏反应的潜在作用靶点。最后,在IL-1β(15ng/mL)诱导下,小鼠巨噬细胞RAW264.7中HSP90AA1和irak-1的蛋白量增加。当IL-1p刺激48h时,HSP90AA1和irak-1的蛋白量达到峰值。25mg/L升麻素苷(Pg)和三种有效成分的组合：5mg/L黄芪甲苷(AsIV)、3.33mg/L白术内酯(AtI)、10mg/L升麻素苷(Pg)能降低IL-1β(15ng/mL)诱导的RAW264.7细胞中HSP90AA1和irak-1蛋白量。这说明HSP90AA1作为分子伴侣,可能通过调节客户蛋白irak-1的稳定性发挥调节作用。综上所述,HSP90AA1可能是玉屏风散治疗迟发型超敏反应的潜在靶点,可能通过调节客户蛋白irak-1的稳定性发挥调节作用。

关键词：玉屏风散中药网络药理学迟发型超敏反应 HSP90 irak

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免疫学

中国医学文摘(基础医学) 2001年第1期18卷 41-46页

关键词：中国免疫学杂志教研室 DNA PCR HPV 嵌合抗体白细胞介素免疫学基础医学丙型肝炎病毒非结构蛋白抗原表位 irak 明灿小鼠血清 EAMG 人骨髓瘤细胞系噬菌体

基于TLR2/NF-κB信号通路探讨电针对脑缺血再灌注大鼠脑组织中GDNF的作用机制

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基于TLR2/NF-κB信号通路探讨电针对脑缺血再灌注大鼠脑组织中GDN...

作者：许潇莹成都中医药大学

学位级别：硕士

目的:通过检测电针刺激“内关”“水沟”“委中”“三阴交”穴后,脑缺血再灌注损伤大鼠在不同时间点上irak、TAK1、GDNF的表达水平,观察电针对脑缺血再灌注大鼠脑组织中GDNF的调控作用,并深入探讨电针调控GDNF表达的分子机制。方法:将12... 详细信息

目的:通过检测电针刺激“内关”“水沟”“委中”“三阴交”穴后,脑缺血再灌注损伤大鼠在不同时间点上irak、TAK1、GDNF的表达水平,观察电针对脑缺血再灌注大鼠脑组织中GDNF的调控作用,并深入探讨电针调控GDNF表达的分子机制。方法:将120只清洁级健康雄性SD大鼠,随机分为空白组、假手术组、模型组、电针组及抑制剂组5组,每组根据治疗3、7、14、28天分为4个亚组,各亚组6只大鼠。模型组、电针组、抑制剂组参照Longa改良线栓法,制备右侧大脑中动脉局灶性脑缺血再灌注模型。造模后,对大鼠进行神经功能学评分判断造模是否成功。造模成功后第3天,对电针组选取“内关”“水沟”“委中”“三阴交”穴进行操作,刺激强度以针柄轻微抖动,大鼠无剧烈挣扎为度,每次30min,1次/日;抑制剂组腹腔注射NF-κB抑制剂PDTC后再行电针,电针操作同电针组;同时间段其余组大鼠抓取固定,不予任何操作。在治疗后第3、7、14、28天的时间点,经过对各组大鼠的神经行为学观察后,随机选取6只处死取脑,提取大鼠大脑患侧缺血半暗带的脑组织,应用实时荧光定量PCR法检测irak、TAK1、GDNF的mRNA表达水平。结果:1脑缺血模型完成情况:本实验造模大鼠总数共120只,入选实验鼠85只,造模成功率70.8%。在被剔除的大鼠中,造模失败者12只,死亡者23只(3只死于麻醉过量,5只死于术中操作不当,15只死于术后脑缺血损伤过重、感染或脑出血)。2大鼠神经功能评分:空白组、假手术组无神经功能损伤表现,评分均为0分,假手术组与空白组相比,评分无差异,无统计学意义(P>0.05)。治疗前,模型组、电针组、抑制剂组与空白组相比,评分差异具有统计学意义(PirakmRNA的表达变化:模型组与空白组相比,模型组irakmRNA的表达水平在治疗后第3天明显上调(PirakmRNA的表达水平明显下调,第14天明显上调(PirakmRNA的表达水平下调明显(Pirak、TAK1后抑制TLR2/NF-κB信号通路的活跃度有关。

关键词：电针缺血性脑卒中 irak TAK1 GDNF

IL-1受体相关激酶-2调控IL-1诱导的AP-1活化

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上海免疫学杂志 2000年第5期20卷 313-313,320页

作者：郭甫坤吴曙光第一军医大学药物学研究所广州510515

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科研快讯

现代生物医学进展 2016年第4期 801-804页

Nature:急性和永久性的神经操控或引起的大脑反应并不相同近日,一项刊登于国际著名杂志Nature上的研究论文中,来自哈佛大学和美国西蒙斯基金会的研究人员通过研究发现,利用特殊技术来促进大鼠和斑马雀的大脑部分结构失去功能,相比促进... 详细信息

Nature:急性和永久性的神经操控或引起的大脑反应并不相同近日,一项刊登于国际著名杂志Nature上的研究论文中,来自哈佛大学和美国西蒙斯基金会的研究人员通过研究发现,利用特殊技术来促进大鼠和斑马雀的大脑部分结构失去功能,相比促进大脑损伤的技术而言,会引发机体不同的行为结果;文章中研究者描述了他们如何检测在大鼠和斑马雀机体中所使用的研究方法,以及这些不同技术间的差异。

关键词：研究者 RANKL irak 肝癌数学模型肝脏肿瘤试验模型低血糖症低血糖病科研快讯斑马雀 STK 肿瘤区域 BRCA 癌症患者骨肉瘤癌症研究

白细胞介素-1受体相关激酶在Toll样受体通路中的作用及临床意义

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中华临床医师杂志(电子版) 2013年第7期 3137-3140页

作者：骆娟邹福兰梁小明陈昌辉泸州泸州医学院四川省医学科学院四川省人民医院儿科

Toll样受体(Toll like receptor,TLR)信号通路是哺乳动物固有免疫的重要组成部分,也是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁。白细胞介素-1受体相关激酶(interleukin-1 receptor-associated kinase,irak)是TLR信号通路中关键的连接因子。随... 详细信息

Toll样受体(Toll like receptor,TLR)信号通路是哺乳动物固有免疫的重要组成部分,也是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁。白细胞介素-1受体相关激酶(interleukin-1 receptor-associated kinase,irak)是TLR信号通路中关键的连接因子。随着研究的不断深入,irak已成为治疗多种疾病的新靶点。现就irak的分类、结构、功能及其在TLR信号通路中的作用及临床意义进

关键词： irak TRAF 通路 TLR 激酶活性白细胞介素受体适应性免疫 Toll 临床意义

慢性阻塞性肺疾病对单个核细胞TLR 2/4信号通路的影响

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实用临床医药杂志 2017年第24期21卷 16-18,22页

作者：吴玉英王晓华南京医科大学附属常州医院常州市第二人民医院呼吸科江苏常州213003

目的观察慢性阻塞性肺疾病(COPD)组患者外周血单个核细胞(PBMC)TLR2/TLR4、irak and NF-κB mRNA水平的变化。方法利用Ficoll分离法分离健康人及COPD组患者外周血单个核细胞,通过q PCR的方法检测健康人及COPD患者的TLR2/TLR4、irak、NF-... 详细信息

目的观察慢性阻塞性肺疾病(COPD)组患者外周血单个核细胞(PBMC)TLR2/TLR4、irak and NF-κB mRNA水平的变化。方法利用Ficoll分离法分离健康人及COPD组患者外周血单个核细胞,通过q PCR的方法检测健康人及COPD患者的TLR2/TLR4、irak、NF-κB mRNA的表达水平。结果 COPD组单核细胞TLR2、TLR4 mRNA水平较健康人未见明显变化,但irak1/4以及NF-κB mRNA水平的变化相对健康对照组显著下降(P<0.05)。结论 TLR2/4信号通路的表达下调参与了COPD疾病进展。

关键词：慢性阻塞性肺疾病 Toll样受体2/4 irak NF-κB

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