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eIF3e/int6基因治疗促进皮肤创面愈合的在体研究

eIF3e/INT6基因治疗促进皮肤创面愈合的在体研究

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作者：姜琳西北大学

学位级别：硕士

研究背景:基因int6编码蛋白为真核翻译起始因子3复合物的一个亚基,即eIF3e(eukaryotic initiation factor 3e,eIF3e)[1],eIF3e/int6 在真核翻译起始和调控蛋白表达中发挥重要作用。有报道称该基因为小鼠乳腺癌病毒(mouse mammary tumor ... 详细信息

研究背景:基因int6编码蛋白为真核翻译起始因子3复合物的一个亚基,即eIF3e(eukaryotic initiation factor 3e,eIF3e)[1],eIF3e/int6 在真核翻译起始和调控蛋白表达中发挥重要作用。有报道称该基因为小鼠乳腺癌病毒(mouse mammary tumor virus,MMTV)在小鼠乳腺肿瘤细胞中的整合位点,由于插入基因座位的差异,可产生长度各异的截短型突变体[2]。近期研究发现,int6蛋白能够特异性结合缺氧诱导因子-2α(hypoxia inducible factor-2α,HIF-2α),并对其功能进行调节。HIF-2α是缺氧信号通路的关键因子之一,人HIF-2α定位于染色体2p21-p16,其功能主要包括与HIF-β结合形成异源二聚体转录因子,转位入核特异性结合其靶基因启动子中的缺氧反应元件(hypoxia-responsive element,HRE),诱导其靶基因的转录,其靶基因主要包括关键血管生成因子如血管内皮生长因子(vasclar endothelial growth factor,VEGF)、血管生成素-1(angiogenesis-1,Ang-1)和碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)[3]等,进而介导功能性血管的形成。有研究报道使用iRNA沉默int6基因能够促进HIF-2α的表达以及积累,从而介导功能性血管生成而促进创面愈合,然而截短型int6蛋白是否具有同样的功能,尚无报道。研究目标:为了初步揭示int6是否对创面愈合有影响作用,本研究使用小鼠皮肤全层缺损模型系统比较了野生型及四种截短型int6基因治疗的效果,四种截短型int6分别为：int6-2(1-410bp),int6-A(1-493bp),int6-B(494-1378bp)和 int6-C(1-999bp)。方法和结果:用RT-PCR和分子克隆技术分别以pSecX为载体构建野生型int6和四种截短型int6-2、int6-A、int6-B和int6-C真核表达载体,通过双酶切及测序鉴定其正确性。使用Si02吸附法大量制备质粒,TritonX-114等温相法去除内毒素[4]。建立小鼠皮肤全层缺损模型,体内转染pSecX-int6、pSecX-int6-2、pSecX-int6-A、pSecX-int6-B和pSecX-int6-C,评价各组基因治疗的效果。通过小鼠皮肤再上皮化和血管化程度分析基因治疗的效果。结果发现,对各治疗组与对照组之间创面再上皮化面积进行Dunnett-t(int6-C治疗组与空白对照组和PluronicF-127 hydrogel对照组间差异显著(p=0.002,0.003),与pSecX对照组差异极显著(p=0.000)。pSecX-int6-B治疗组与pSecX对照组差异显著(p=0.011)。在治疗7d后,pSecX-int6-B和pSecX-int6-C治疗组创面再上皮化完成,与空白对照组,pSecX对照组和Pluronic F-127 hydrogel对照组间差异显著(p=0.011、p=0.004、p=0.001和p=0.004、p=0.001、p=0.000),其中pSecX-int6-C组与Pluronic F-127 hydrogel对照组之间差异极显著(p=0.000)。pSecX-int6-A 组与 pSecX 和 Pluronic F-127 hydrogel对照组之间创面未愈率也存在显著差异(p=0.039,p=0.012)。实验结果提示,pSecX-int6-B和pSecX-int6-C基因治疗能够通过再上皮化显著促进皮肤组织创面愈合。另外,观察组织Masson染色结果,在5d和7d时,pSecX-int6-B和pSecX-int6-C治疗组的胶原纤维排列明显较三组对照组有序,且与新生上皮组织平行,提示pSecX-int6-B和pSecX-int6-C可能能够抑制胶原纤维的沉积,而预防增生性瘢痕形成。结论:本研究系统比较了野生型int6以及其四个截短型变异体int6-2、int6-A、int6-B和int6-C基因治疗对小鼠全层皮肤缺损模型的治疗作用,得出以下结论:(1)pSecX-int-6-B和pSecX-int-6-C基因治疗能够通过促进再上皮化加速创面愈合。(2)pSecX-int-6-B和pSecX-int-6-C基因治疗可能在创面愈合过程中通过抑制胶原沉积预防增生应瘢痕形成。(3)pSecX-int-6-B和pSecX-int-6-C基因治疗对创面愈合过程中的血管化促进作用不明显。

关键词：皮肤创面愈合基因治疗 int6 eIF3e HIF-2α

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