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Bacopa monnieri extracts prevent hydrogen peroxide- induced oxidative damage in a cellular model of neuroblastoma imr32 cells

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Chinese Journal of Natural Medicines 2017年第11期15卷 834-846页

作者： Gaurav Bhatia Vikram Dhuna Kshitija Dhuna Manpreet Kaur Jatinder Singh Department of Molecular Biology and Biochemistry Guru Nanak Dev University Amritsar-143005 Punjab India Department of Biotechnology DAV College Amritsar-143006 Punjab India Department of Human Genetics Guru Nanak Dev University Amritsar-143005 Punjab India

Neurodegenerative diseases are the consequences of imbalance between the production of oxidative stress and its nullification by cellular defense mechanisms. Hydrogen peroxide(H_2O_2), a precursor of deleterious reactive oxygen species, elicits oxidative stress, resulting in severe brain injuries. Bacopa monnieri is well known for its nerve relaxing and memory enhancing properties. The present study was designed to evaluate the protective effects of extracts from Bacopa monnieri against H_2O_2 induced oxidative stress using a cellular model, neuroblastoma imr32 cell line. The protective potential of methanolic, ethanolic, and water extracts of B. monnieri(BM-MEx, BM-EEx, and BM-WEx) was evaluated using MTT assay. Although, all the B. monnieri extracts were found to protect cells against H_2O_2-mediated stress but BM-MEx showed significantly greater protection. UPLC analysis of BM-MEx revealed various polyphenols, including quercetin, catechin, umbelliferone, and caffeic acid predominance. Further, BM-MEx was found to possess considerable greater neuroprotective potential in comparison to the standard polyphenols such as quercetin, catechin, umbelliferone, and caffeic acid. The levels of antioxidant enzymes were significantly elevated after the pretreatment of BM-MEx and quercetin. The expression levels of oxidative stress markers, such as NF200, HSP70, and mortalin, were significantly alleviated after the pretreatment of BM-MEx as shown by immunofluorescence and RT-PCR. In conclusion, the present study demonstrated the protective effects of BM-MEx, suggesting that it could be a candidate for the development of neuropathological therapeutics.

关键词： Antioxidant enzymes Bacopa monnieri H2O2 imr32 neuroblastoma NF200 HSP70 Mortalin

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Nerve Growth Factor Enhances Tau Isoform Expression and Transcription in imr32 Cells

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Neuroscience & Medicine 2014年第2期5卷 119-130页

作者： Cheryl L. Cragg Bettina E. Kalisch Department of Biomedical Sciences University of Guelph Guelph Canada

The present study characterized the nerve growth factor (NGF)-mediated regulation of tau protein expression and transcription in imr32 human neuroblastoma cells. Treatment of imr32 cells with 50 ng/mL NGF resulted in increased levels of specific tau protein isoforms. A 550 bp fragment of the tau promoter was cloned and treatment of transfected imr32 and PC12 cells with NGF also resulted in increased promoter activation, suggesting that the NGF-mediated increase in tau isoforms is regulated, at least in part, at the level of transcription. Pretreatment with the MAP kinase inhibitor U0126 or the PKC inhibitor bisindolylmaleimide 1 (BIS-1) attenuated the NGF-mediated increase in tau transcription, indicating that the NGF-mediated activation of the MAP kinase and PKC signaling pathways modulate tau transcription. Pre-treatment of cells with the Akt inhibitor, LY294002 or with NOS inhibitors Nω-nitro-L-arginine methylester (L-NAME) or s-methylisothiourea (S-MIU) had no effect on the NGF-mediated increase in tau promoter activation, suggesting that NO and the NGF-Akt signaling pathway do not modulate tau transcription. Taken together, these data demonstrate that NGF increases the levels of multiple human tau isoforms in imr32 cells which may result, at least in part, from NGF-mediated PKC and MAP kinase-induced tau transcription.

关键词： Nerve Growth Factor (NGF) Tau Signal Transduction Transcription Nitric Oxide (NO) imr32 Cells PC12 Cells

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9-顺式维甲酸联合细胞毒药物对MycN扩增型神经母细胞瘤细胞毒性及MycN、MDR1表达的影响

9-顺式维甲酸联合细胞毒药物对MycN扩增型神经母细胞瘤细胞毒性及...

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作者：彭智勇南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)是起源于胚胎期神经嵴的儿童常见恶性肿瘤之一,占儿童恶性肿瘤的8-10%,年发病率为(0.3-5.5)/10万,仅低于白血病和中枢神经系统肿瘤,在小儿恶性肿瘤中居第三位。本病恶性程度高,侵袭力强,进展快... 详细信息

研究背景神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)是起源于胚胎期神经嵴的儿童常见恶性肿瘤之一,占儿童恶性肿瘤的8-10%,年发病率为(0.3-5.5)/10万,仅低于白血病和中枢神经系统肿瘤,在小儿恶性肿瘤中居第三位。本病恶性程度高,侵袭力强,进展快,诊断时70%以上NB患者存在远处转移,一般通过淋巴或血液途径转移至骨髓、骨、肝、淋巴结核皮肤等。目前尽管采用了多学科的综合治疗手段,Ⅲ-Ⅳ期NB的预后还是很差,5年无病生存率仍小于40%,且总的病死率占儿童肿瘤死亡率的15%。为此,人们不断地在探索对NB新的治疗方法。当前,对NB治疗主要基于肿瘤的风险分级、分期进行,在中高危组的治疗模式主要为大剂量的诱导化疗、手术、放疗、清髓后自体骨髓移植及生物免疫治疗等多学科、多专业的综合治疗,而以顺铂、VP16、长春新碱、阿霉素、环磷酰胺等细胞毒药物为代表的全身化疗一直占有核心地位。化疗直接以杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长为目标,同时对正常组织细胞也起到不同程度的破坏作用,其毒副作用严重影响了患儿的生活质量及生长发育;而且肿瘤对化疗药物的耐受也越来越受到关注,研究表明50%以上的高危NB儿童出现化疗耐药而复发。化疗药物单药剂量较大,副作用明显,相对容易出现耐药,而联合用药可以减少或避免这种情况,这已成为众多学者的共识。因此,在开发新药的同时,探索联合用药方式及其机制成为研究的重点之一。 NB具有自我分化、消退逆转的独特生物学特性。自然退化多发生在新生儿及婴儿期,对于肿瘤分期为4S期患儿,虽然出现远处转移,却存在较高的自愈率。因此,人们不断研究NB的诱导分化治疗。体外研究发现,能诱导NB分化的物质有维甲酸(retinoic acid,RA)、神经生长因子、干扰素-γ、白介素-2、苯乙酸钠等,而研究最多的为RA。研究表明RA通过诱导神经母细胞瘤细胞凋亡和(或)诱导细胞分化而发挥抗瘤作用。RA存在全反式维甲酸(all-transretinoic acid, atRA)、9-顺式维甲酸(9-cis retinoic acid,9-cis RA)、13-顺式维甲酸(13-cis retinoic acid,13-cis RA)三种异构体。美国儿童肿瘤学组(Children’s Oncology Group, COG)的一项随机临床试验研究显示高危NB在巩固化疗后使用13-cis RA显著改善了总的生存率和无病生存率。此外,NB细胞株体外实验表明：9-cis RA能诱导维甲酸受体(RAR)表达、高亲和地结合维甲酸X受体(RXR);诱导分化不发生逆转,同时又有抗增殖、引起细胞凋亡的作用;且Chu等发现9-cis RA相比13-cis RA对NB有更强的抗增殖效应。因此9-cis RA的应用前景被更看好。国内同行多集中于atRA研究,国外也多为13-cis RA研究,对9-cis RA涉及NB方面的研究甚少。近年来,随着分子生物学技术的发展,对NB的分子水平的研究也不断提高。许多分子生物学指标已广泛应用于NB的诊断和治疗。目前对NB分子学的研究表明肿瘤细胞的DNA、RNA倍体、MycN和多重耐药基因(multidrug resistance genel,MDR1)、TrkA等基因的表达情况与NB的发生、发展、转移、消退及预后密切相关。特别是MycN基因高扩增已经是NB公认的预后不良因素,资料显示20%的NB和40%的晚期NB带有MycN扩增。MycN扩增说明肿瘤已属晚期,疾病进展快,预后差。MycN扩增多伴随MycN在mRNA及蛋白水平的高表达,而MycN高表达产物促进肿瘤细胞的生长与增殖,抑制分化及凋亡。因此下调MycN扩增型NB的MycN表达是临床研究关注点。NB细胞耐药性是化疗失败和肿瘤复发的重要原因,严重影响预后。肿瘤细胞产生耐药的机制较复杂,而MDR1表达增强是肿瘤细胞耐药的一个重要原因。因此,我们选择MycN、MDR1基因的联合改变作为药物疗效评估的指标。本实验选择9-cis RA联合各细胞毒药物作为联合用药方式,而国内外关于9-cis RA联合细胞毒药物作用NB的研究资料甚少。以下研究报道成为本实验设计的基础：9-cis RA联合细胞毒药物体外对SH-SY5Y细胞株抗增殖及诱导凋亡方面有协同作用,但进一步分子机制不详细;9-cis RA联合γ-干扰素体外作用SK-N-SH细胞株协同下调MycN、MDR1基因表达;国外报道13-cis RA联合细胞毒药物体外作用Kelly细胞株能下调MycN表达。但9-cis RA联合细胞毒药物作用于MycN扩增型NB的生物学效应目前仍不清楚。本实验采用imr32细胞株,为已知的MycN:扩增型细胞株,且表达少量S型细胞,具有许多恶性NB分子生物学特点,其研究结果将更具代表性;而国内研究报告中多采用

关键词：神经母细胞瘤 imr32 9-顺式维甲酸 MycN MDR1 细胞毒药物

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