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A novel S1P1 modulator immh002 ameliorates psoriasis in multiple animal models

Acta Pharmaceutica Sinica B 2020年第2期10卷 276-288页

作者： Jing Jin Nina Xue Yuan Liu Rong Fu Mingjin Wang Ming Ji Fangfang Lai Jinping Hu Xiaojian Wang Qiong Xiao Xiaoying Zhang Dali Yin Liping Bai Xiaoguang Chen Shuan Rao State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines Institute of Materia MedicaChinese Academy of Medical SciencesPeking Union Medical CollegeBeijing 100050China Department of Thoracic Surgery Nanfang HospitalSouthern Medical UniversityGuangzhou 510515China State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine Macao Institutefor Applied Research in Medicine and HealthMacao University of Science and TechnologyTaipaMacao SAR 999078China

Psoriasis is characterized by abnormal proliferation of keratinocytes,as well as infiltration of immune cells into the dermis and epidermis,causing itchy,scaly and erythematous plaques of *** understanding of this chronic inflammatory skin disease remains unclear and all available treatments have their limitations ***,we showed that immh002,a novel orally active S1 P1 modulator,desensitized peripheral pathogenic lymphocytes to egress signal from secondary lymphoid organs and *** different psoriasis animal models,we demonstrated that immh002 could significantly relieve skin damage as revealed by PAS I score and pathological injure ***,immh002 regulated CD3+T lymphocytes re-distribution by inducing lymphocytes’homing,thus decreased T lymphocytes allocation in the peripheral blood and skin but increased in the *** results suggest that the novel SIP1 agonist,immh002,exert extraordinary capacity to rapidly modulate T lymphocytes distribution,representing a promising drug candidate for psoriasis treatment.

关键词： S1P1 S1P1 agonist immh002 Lymphocyte Psoriasis

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鞘氨醇-1-磷酸-1型受体激动剂immh002保护肺泡屏障稳态改善肺纤维化的机制研究

鞘氨醇-1-磷酸-1型受体激动剂IMMH002保护肺泡屏障稳态改善肺纤维...

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作者：郝梦瑶北京协和医学院

学位级别：硕士

肺纤维化(Pulmonary fibrosis,PF)是由多种原因导致肺泡和肺实质的反复损伤引起的严重慢性呼吸系统疾病,持续存在的炎症会导致肺组织发生反复的损伤-修复过程,最终正常肺组织被异常修复形成的瘢痕替代,导致患者肺功能逐渐下降,甚至呼吸... 详细信息

肺纤维化(Pulmonary fibrosis,PF)是由多种原因导致肺泡和肺实质的反复损伤引起的严重慢性呼吸系统疾病,持续存在的炎症会导致肺组织发生反复的损伤-修复过程,最终正常肺组织被异常修复形成的瘢痕替代,导致患者肺功能逐渐下降,甚至呼吸衰竭。其中特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是最常见和普遍的肺纤维化类型。由于缺少有效的靶点,目前已在临床上广泛用于特发性肺纤维化治疗的药物吡非尼酮(Pirfenidone)和尼达尼布(Nintedanib),也仅能局部改善轻、中度患者的病情。因此,寻找针对肺纤维化发病机制的新药靶和新药,对肺纤维化的防治具有十分重要的意义。鞘氨醇-1-磷酸-1型受体(S1PR1)即内皮分化基因1(EDG1)所编码的一种G蛋白偶联受体,在调控淋巴细胞运输,调控细胞骨架重排,提高血管内皮细胞屏障功能方面有着重要意义。相较于其他类型的细胞,S1PR1在免疫细胞和血管内皮细胞上的表达量高。研究表明,肺泡屏障的完整性和功能对纤维化的发生发展起到重要作用。而血管内皮细胞与肺泡上皮细胞是肺泡屏障的重要组成成分。基于此,我们针对S1PR1对肺泡屏障的调控机制及纤维化的影响开展了相关研究。immh002又名艾托莫德,是由中国医学科学院药物研究所自主研发的选择性较高的S1PR1激动剂,可以够通过抑制淋巴细胞的流出产生促进其归巢的效果,从而治疗多种自身免疫性疾病,并于2016年由CFDA批准用于银屑病的治疗。本课题组前期预实验表明,immh002对小鼠肺纤维化具有很好的治疗效果,基于此,我们开展了 S1PR1调控肺泡屏障稳态改善肺纤维化的机制研究。本研究工作主要分为以下三部分内容:(1)血管内皮S1PR1对肺纤维化的调控机制研究。通过分析文献报道的单细胞测序及转录组测序数据库,发现IPF病人肺组织及肺泡血管内皮中S1pr1较正常人显著下调。通过建立并应用血管内皮特异性敲除S1pr1的转基因动物(S1pr1+/-Tek-CreERT2,后文简称S1pr1+/-),发现内皮特异敲除S1pr1的小鼠会出现明显的内皮屏障损伤,肺组织大量炎症细胞浸润,胶原沉积增加,而博来霉素刺激会加剧这一现象。转录组研究也提示,胶原相关基因,如Colla1、Lum、Has表达明显上调,血管内皮屏障损伤可能促进纤维化进展。此外,内皮S1pr1敲除亦会导致肺紧密连接蛋白Tjp1、Cldn3、Cldn18、Ocln等表达降低,纤维化相关蛋白Fibronectin的表达增加。多重免疫组化实验也提示,血管内皮特异敲除S1pr1动物的血管屏障受到破坏,炎症细胞浸润增加,纤维化加重。体外研究证明,S1PR1选择性激动剂immh002的活性形式immh002-P能够显著增加小鼠内皮瘤细胞EOMA的跨内皮电阻,降低凝血酶诱导的EOMA的FITC-BSA屏障渗漏。血管内皮细胞*** 926细胞的转录组研究也显示,immh002-P可以显著降低炎症反应,增强细胞连接相关通路。(2)调控S1PR1对肺泡上皮细胞间质转化(EMT)的影响。通过对肺上皮细胞系A549的形态学观察、划痕实验评估迁移能力,mRNA及蛋白水平测定间质相关marker的表达变化,证明选择性S1PR1激动剂immh002-P对TGF-β诱导的上皮间质转化具有明显抑制效果。1nM的immh002-P亦可抑制上皮细胞的成纤维样变,并对TGF-β诱导的细胞迁移呈现良好的抑制作用。免疫印迹实验也证明immh002-P对间质细胞标志物蛋白N-Cadherin、α-SMA、Fibronectin的表达具有较强抑制作用,为后续immh002通过改善上皮EMT过程从而治疗肺纤维的深入机制研究提供了实验基础。(3)immh002对肺纤维化动物模型的体内药效学研究。通过应用博莱霉素小鼠肺纤维化模型以及二氧化硅诱导的肺纤维化模型,系统评价了 S1PR1激动剂immh002对肺纤维化的治疗效果。二氧化硅诱导的纤维化模型的研究结果表明:1)immh002可剂量依赖性提高纤维化小鼠的肺功能;2)immh002显著减少模型小鼠的外周血炎症细胞的数量;3)immh002显著减轻模型小鼠的肺部纤维胶原沉积,改善肺组织结构。博莱霉素诱导的纤维化模型结果表明:1)immh002可明显提高纤维化小鼠的生存率与肺功能;2)immh002逆转博莱霉素引起的肺指数增加并降低炎症细胞数量;3)immh002改善肺炎症浸润与纤维沉积。综上,本研究利用生物信息学、转录组学、分子药理学等手段证明,激动S1PR1可以通过增加内皮细胞紧密连接、逆转EMT,从而有效保护肺泡屏障的完整性,改善肺纤维化。S1PR1有望成为PF的潜在药物靶点,immh002有望成为治疗PF的潜在新药。

关键词：肺纤维化血管内皮屏障上皮间质转化鞘氨醇-1-磷酸-1型受体 immh002

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创新药物immh002质量研究

创新药物IMMH002质量研究

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作者：冯璐北京协和医学院

学位级别：硕士

immh002是由中国医学科学院药物研究所合成室研制的一种选择性S1P受体激动剂,它选择性激动S1P1受体亚型,而对心肌细胞上分布较广的S1P3受体亚型作用微弱,对心脏副作用小：且其半衰期短,对淋巴细胞的转运展现出更为有效和快速可逆的抑制... 详细信息

immh002是由中国医学科学院药物研究所合成室研制的一种选择性S1P受体激动剂,它选择性激动S1P1受体亚型,而对心肌细胞上分布较广的S1P3受体亚型作用微弱,对心脏副作用小：且其半衰期短,对淋巴细胞的转运展现出更为有效和快速可逆的抑制作用。immh002作为全新结构的高选择性S1P1受体激动剂,已经申请了国内发明专利1项,申请国际PCT专利1项。其临床适应症拟定位于治疗银屑病。本文开展了对新型免疫抑制剂]immh002原料药系统的质量研究。首先对immh002的性状进行了详细的研究。根据2010版中华人民共和国药典二部中规定的方法,依法对immh002的外观、溶解度、熔点、引湿性、旋光度和吸收系数等进行了检测。结果表明,immh002为白色粉末;无引湿性;无旋光;在甲醇中略溶;在乙醇中微溶;在水、0.1mol/LHCl中极微溶解;在二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、氯仿及0.1mol/LNaOH中不溶或几乎不溶;熔点为228℃-230℃;吸收系数为865.6。根据immh002的结构特点,筛选了化学法、光谱法和色谱法,通过各不同原理的分析方法,对immh002进行了鉴别。根据immh002生产工艺的情况,确定了其相关的杂质检查。针对无机杂质如：硫酸盐、干燥失重、炽灼残渣、重金属、砷盐等,参照2010版中华人民共和国药典二部附录中的方法依法进行了检查。本品可能存在的残留溶剂为乙醇、甲醇、二氯甲烷和乙腈,建立了测定残留溶剂的GC方法并对其进行了方法学验证,结果显示,immh002中甲醇、乙醇、乙腈和二氯甲烷的溶剂残留均未超过药典限量。对immh002前体和副产物共9个有关物质进行了系统研究,通过对色谱柱的选择、柱温、流速、流动相及流动相梯度的优化,建立了HPLC梯度分析的方法。确定使immh002主成分及9个有关物质各相邻峰之间达到完全分离。经过方法学验证,方法耐用性好。最终确定HPLC条件为：使用C8色谱柱;柱温40℃;流速1.0mL/min;以乙腈-0.2%醋酸钠缓冲液(pH3.6)为流动相;检测波长为283nm。有关物质测定结果表明,]MMH002中有关物质总量小于1.0%,单个杂质的含量均低于0.4%。含量测定采用HPLC法在有关物质测定的HPLC方法基础上采用等度洗脱的方法进行并对其方法学进行了验证,三批原料药中主药的含量分别为：99.0%、99.5%、99.8%。建立的质量标准能够全面控制MMH002原料药的质量,保证药品的有效性和安全性。

关键词：免疫抑制剂选择性鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂 immh002 质量研究

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抗银屑病药物艾托莫德(immh002)的工艺研究

抗银屑病药物艾托莫德(IMMH002)的工艺研究

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中国化学会·第十五届全国有机合成化学学术研讨会

作者：肖琼陈思张翔中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

immh002是对免疫调节剂FTY720进行结构改造得到的一种新型的选择性S1P1受体前药类激动剂。 immh002在体内代谢转化的磷酸酯产物immh002通过激动S1P1受体引起外周血中淋巴细胞向淋巴器官归巢,降低免疫异常激活的靶组织以及循环系统中的... 详细信息

immh002是对免疫调节剂FTY720进行结构改造得到的一种新型的选择性S1P1受体前药类激动剂。 immh002在体内代谢转化的磷酸酯产物immh002通过激动S1P1受体引起外周血中淋巴细胞向淋巴器官归巢,降低免疫异常激活的靶组织以及循环系统中的淋巴细胞数量,从而发挥免疫调节作用。目前,该化合物作为治疗银屑病的药物,正处于临床Ⅰ期阶段。本文介绍一种immh002的高效合成方法,该方法在沿用小试合成路线的基础上,重点对反应条件以及后处理方法进行了优化探索,使总收率和最终产品的质量得到显著提高,并满足了工业生产的要求。以联苯为起始原料,经与氯乙酰氯发生傅克酰化反应得到化合物2;然后与乙酰氨基丙二酸二乙酯在以氢化钠为碱、碘化钠为催化剂的条件下发生缩合反应得到化合物3;3的苄位羰基在四氯化钛、三乙基硅烷的条件下还原得到化合物4;4经与溴乙酰溴进行傅克酰化得化合物5;5与丙酸在碳酸钠为碱的条件下发生酯化反应得到化合物6;6与丙酰胺在三氟化硼乙醚络合物催化下环合成化合物7;7经硼氢化钠的缓冲盐体系还原得到化合物8;8经氢氧化钠水解、与盐酸成盐得到目标产物immh002,总收率为14.4%。

关键词： immh002 S1P1受体激动剂工业生产合成方法

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S1PR1 serves as a viable drug target against pulmonary fibrosis by increasing the integrity of the endothelial barrier of the lung

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2023年第3期13卷 1110-1127页

作者： Mengyao Hao Rong Fu Jun Tai Zhenhuan Tian Xia Yuan Yang Chen Mingjin Wang Huimin Jiang Ming Ji Fangfang Lai Nina Xue Liping Bai Yizhun Zhu Xiaoxi Lv Xiaoguang Chen Jing Jin State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines Institute of Materia MedicaChinese Academy of Medical SciencesPeking Union Medical CollegeBeijing 100050China Department of Otolaryngology Head and Neck SurgeryChildren's Hospital Capital Institute of PediatricsBeijing 100020China Department of Thoracic Surgery Peking Union Medical College HospitalPeking Union Medical CollegeDong Cheng DistrictBeijing 100730China State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs School of Pharmaceutical SciencesPeking UniversityBeijing 100191China Department of Pharmacology School of PharmaceuticalGuangzhou University of Chinese MedicineGuangzhou 510000China State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine Macao Institute for Applied Research in Medicine and HealthMacao University of Science and TechnologyTaipaMacao SAR 999078China

Idiopathic pulmonary fibrosis(IPF)is a progressive lung disease with unclear etiology and limited treatment *** median survival time for IPF patients is approximately 2–3 years and there is no effective intervention to treat IPF other than lung *** important components of lung tissue,endothelial cells(ECs)are associated with pulmonary ***,the role of endothelial dysfunction in pulmonary fibrosis(PF)is incompletely ***-1-phosphate receptor 1(S1PR1)is a G protein-coupled receptor highly expressed in lung *** expression is markedly reduced in patients with ***,we generated an endothelial-conditional S1pr1 knockout mouse model which exhibited inflammation and fibrosis with or without bleomycin(BLM)*** activation of S1PR1 with an S1PR1 agonist,immh002,exerted a potent therapeutic effect in mice with bleomycin-induced fibrosis by protecting the integrity of the endothelial *** results suggest that S1PR1 might be a promising drug target for IPF therapy.

关键词： Idiopathic pulmonary fibrosis Endothelial barrier Tight junction Sphingosine-1-phosphate receptor 1 Sphingosine-1-phosphate receptor 1 agonist FTY720 immh002 Protein stability

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