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Crosstalk between il-15rα^(+)tumor-associated macrophages and breast cancer cells reduces CD8+T cell recruitment

Cancer Communications 2022年第6期42卷 536-557页

作者： Wenlong Zhang Qing Zhang Nanfei Yang Qian Shi Huifang Su Tingsheng Lin Zhonglei He Wenxin Wang Hongqian Guo Pingping Shen State Key Laboratory of Pharmaceutical Biotechnology and Department of Urology Nanjing Drum Tower HospitalThe Affiliated Hospital of Nanjing University Medical SchoolSchool of Life SciencesNanjing UniversityNanjingJiangsu 210023P.R.China Department of Urology Drum Tower HospitalMedical School of Nanjing UniversityInstitute of UrologyNanjing UniversityNanjingJiangsu 210008P.R.China Shenzhen research Institute of Nanjing University Shenzhen 518000China Department of Cellular and Integrative Physiology The University of Texas Health Science Center at San AntonioSan AntonioTexas 78229-3904USA Charles Institute of Dermatology School of MedicineUniversity College DublinDublin Eircode D04 V1W8Ireland

Background:Interleukin-15(il-15)is a promising immunotherapeutic agent owing to its powerful immune-activating effects.However,the clinical benefits of these treatments are limited.Crosstalk between tumor cells and immune cells plays an important role in immune escape and immunotherapy drug resistance.Herein,this study aimed to obtain in-depth understanding of crosstalk in the tumor microenvironment for providing potential therapeutic strategies to prevent tumor progression.Methods:T-cell killing assays and co-culture models were developed to determine the role of crosstalk between macrophages and tumor cells in breast cancer resistant to il-15.Western blotting,histological analysis,CrISPr-Cas9 knockout,multi-parameter flow cytometry,and tumor cell-macrophage co-injection mouse models were developed to examine the mechanism by which il-15rα^(+)tumor-associated macrophages(TAMs)regulate breast cancer cell resistance to il-15.results:We found thatmacrophages contributed to the resistance of tumor cells to il-15,and tumor cells induced macrophages to express high levels of theαsubunit of the il-15 receptor(il-15rα).Further investigation showed that il-15rα^(+)TAMs reduced the protein levels of chemokine CX3C chemokine ligand 1(CX3CL1)in tumor cells to inhibit the recruitment of CD8^(+)T cells by releasing the il-15/il-15rαcomplex(il-15rc).Administration of an il-15rc blocking peptide markedly suppressed breast tumor growth and overcame the resistance of cancer cells to anti-programmed cell death protein 1(PD-1)antibody immunotherapy.Interestingly,Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor(GMCSF)inducedγchain(γc)expression to promote tumor cell-macrophage crosstalk,which facilitated tumor resistance to il-15.Additionally,we observed that the non-transcriptional regulatory function of hypoxia inducible factor-1alpha(HIF-1α)was essential for il-15rc to regulateCX3CL1 expression in tumor cells.Conclusions:The il-15rc-HIF-1α-CX3CL1 signaling pathway serves as a crosstalk between macrophages and tumor cells in the t

关键词： breast cancer CD8^(+)T-cell crosstalk il-15rα immunotherapy tumor microenvironment tumor-associated macrophages

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胃癌细胞内源性il-15rα对细胞生物学行为的影响和机制

胃癌细胞内源性IL-15Rα对细胞生物学行为的影响和机制

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作者：魏静兰州大学

学位级别：硕士

背景与目的白细胞介素15受体阿尔法(Interleukin 15 receptor alpha,il-15rα)是白细胞介素15(Interleukin 15,il-15)的特异性受体,il-15与细胞表面的il-15rα结合形成il-15/il-15rα复合物后与白细胞介素2受体贝塔(Interleukin 2 receptor bita,il-2rβ)以及白细胞介素2受体伽马(Interleukin 2 receptor gama,il-2rγ)形成异三聚体,主要调节细胞毒性T细胞和NK细胞的增殖和分化。il-15在受体结合、信号传递和生物学效应等方面与il-2有共同特征,il-2已用于临床治疗肾细胞癌和黑色素瘤,故il-15在肿瘤免疫治疗中也备受关注。il-15rα除在单核细胞和树突状细胞表面表达外,在肝脏、心脏、脾脏、肺、骨骼肌和内皮细胞等许多非淋巴组织中也能检测到。胃癌(Gastric carcinoma,GC)作为高发病率和高致死率的肿瘤,其癌细胞也具有表达il-15rα的功能。癌症基因组图谱(The cancer genome atlas,TCGA)数据库分析结果显示il-15rα在胃癌组织的表达显著高于癌旁组织。EB病毒相关性胃癌(Epstein-Barr virus associated gastric carcinoma,EBVaGC)是一种胃癌细胞内感染EBV的胃癌亚型,EBV的感染会导致宿主细胞的基因组发生表观遗传学改变,另有研究报道il-15rα在感染EBV的胃癌细胞AGS(AGS-EBV)中表达受抑制,提示il-15rα在胃癌中可能发挥重要的作用。本实验主要研究il-15rα通过il15/il-15rα信号通路对胃癌细胞的作用,以期初步理解胃癌细胞所表达il-15rα对胃癌发生发展的影响及对胃癌免疫治疗潜在靶向位点进行探索。方法1.TCGA数据库分析胃癌样本和癌旁样本il-15rαmrNA水平,rT-PCr和Western Blotting分析胃癌细胞il-15rα的表达水平。2.MTT细胞增殖实验、克隆形成实验、划痕实验与transwell小室实验检测il-15rα表达水平对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭等生物学行为的影响。3.rT-PCr和Western Blotting检测甲基化酶抑制剂5-氮杂-2′脱氧胞苷(5-Aza-2′-deoxycytidine,5-Aza-Cdr)处理胃癌细胞后il-15rαmrNA和蛋白的变化。MTT细胞增殖实验、划痕实验检测5-Aza-Cdr药物处理胃癌细胞后胃癌细胞增殖与迁移能力的变化。4.MTT细胞增殖实验和克隆形成实验检测外源性il-15对胃癌细胞增殖能力的影响,流式细胞术检测外源性il-15对胃癌细胞凋亡的影响及对与胃癌细胞共培养外周血单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cell,PBMC)p-STAT5水平的影响。结果1.TCGA数据库分析胃癌样本与癌旁样本il-15rαmrNA水平,胃癌样本il-15rαmrNA水平比癌旁样本高(Pil-15rα的表达水平显著高于AGS-EBV细胞(Pil-15rα的AGS细胞比低表达il-15rα的AGS-EBV细胞在增殖、迁移与侵袭方面能力强(Pr对胃癌细胞中il-15rα基因的表达具有抑制作用(Pil-15(100ng/mL)可促进胃癌细胞增殖,抑制其凋亡(Pil-15(100ng/mL)可促进表达il-15rα的胃癌细胞对共培养PBMC活化的诱导作用(Pil-15rα在胃癌组织中高表达,提示il-15rα可能参与胃癌的发生发展。2.结合高表达il-15rα的AGS细胞比低表达il-15rα的AGS-EBV细胞在增殖、迁移与侵袭方面能力强,甲基化转移酶抑制剂5-Aza-Cdr抑制胃癌细胞il-15rα表达且导致细胞增殖和迁移能力降低的生物学行为特征,提示临床病理中EBVaGC的预后较好可能与il-15rα低表达相关。3.表达il-15rα的胃癌组织免疫细胞浸润缺乏时,外源性il15促进肿瘤细胞增殖,使用il15治疗可能具有促进肿瘤进展的危险;而伴有免疫细胞浸润时,外源性il15依赖胃癌细胞内源性il-15rα对PBMC的活化则可能有利于il-15介导的免疫抑制治疗。

关键词： il-15rα il-15/il-15rα通路胃癌甲基化增殖迁移侵袭

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il-15rα对小鼠Treg细胞功能影响的初步研究

IL-15Rα对小鼠Treg细胞功能影响的初步研究

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作者：彭婉雯暨南大学

学位级别：硕士

调节性T细胞(Tregs)对于维持机体免疫稳态是至关重要的,并且是各种免疫反应如器官移植的免疫耐受和自身免疫性疾病的关键性调控细胞。Tregs是CD4T细胞亚群,其活化方式与其他T细胞相似,主要是通过识别由抗原提成细胞呈递的抗原肽。Tregs... 详细信息

调节性T细胞(Tregs)对于维持机体免疫稳态是至关重要的,并且是各种免疫反应如器官移植的免疫耐受和自身免疫性疾病的关键性调控细胞。Tregs是CD4T细胞亚群,其活化方式与其他T细胞相似,主要是通过识别由抗原提成细胞呈递的抗原肽。Tregs的活化及发育也需要细胞因子的参与,其中白细胞介素15(il-15)对Tregs的发育及活化都极其重要。il-15属于il-2家族成员,但其传递方式与il-2不同。il-15先结合在表达il-15rα的抗原提成细胞,形成il-15/il-15rα二聚复合体,新的二聚复合体将il-15传递到表达il-15β/γc链的效应细胞,形成il-15信号传递,被称为反式表达。本实验主要通过在小鼠的Tregs上特异性敲除il-15ra,探讨il-15ra信号的顺式传递对Treg细胞产生的影响。在Treg细胞上特异敲除il-15rα基因,并不会引发小鼠自身免疫疾病,小鼠的T细胞和B细胞的数量也没有发生变化,但是小鼠Treg细胞的数量增多和功能加强,抑制T细胞分泌INF-γ和il-17。说明il-15除了通过反式方式调控Treg细胞的功能外,还可以通过顺式方式抑制其作用,使体内Treg的功能处于平衡状态。该研究结果为临床Treg细胞功能的调控提供实验理论依据。

关键词： Treg il-15 il-15rα INF-γ il-17

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人体肺癌和乳腺癌il-15表达及与临床病理因素相关分析

人体肺癌和乳腺癌IL-15表达及与临床病理因素相关分析

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作者：刘维华河北医科大学

学位级别：硕士

目的：白细胞介素15（il-15）虽与白细胞介素2（il-2）无序列同源性，但因共用il-2rβ、γ，而与il-2有许多相似的生物学活性，如刺激T、B、NK、LAK细胞的增殖、分化及细胞毒活性。提示，il-15同il-2一样，也是一种与免疫功能密切相关... 详细信息

目的：白细胞介素15（il-15）虽与白细胞介素2（il-2）无序列同源性，但因共用il-2rβ、γ，而与il-2有许多相似的生物学活性，如刺激T、B、NK、LAK细胞的增殖、分化及细胞毒活性。提示，il-15同il-2一样，也是一种与免疫功能密切相关的细胞因子。il-2在肿瘤免疫治疗中有效,已被许多实验研究所证实。因此推测，il-15也可能在免疫抗肿瘤中有作用。而且很多研究发现，il-15在人体内分布远较il-2广泛。il-2仅在活化的T细胞表达，而il-15则在多种组织和细胞表达。例如胎盘、骨骼肌、心脏、脾、肾等器官组织和单核巨噬细胞、骨髓基质细胞、胸腺上皮细胞、胎儿肠上皮细胞、肾上皮细胞、皮肤上皮细胞和角化细胞、胚胎视网膜上皮色素细胞等，都有il-15mrNA的表达。提示il-15在体内免疫抗肿瘤的作用，可能比il-2更广泛。最近有文献报道，某些肿瘤细胞中可检测到il-15 mrNA，但蛋白分泌量很低，甚至测不到蛋白的分泌。将通过基因工程手段构建的高分泌il-15的肺癌细胞株和乳腺癌细胞株细胞，种植到裸鼠体内，结果肿瘤被排斥，并且对再次接种野生型肿瘤细胞，也产生排斥反应。排斥的重要机制之一是由于肿瘤细胞高分泌il-15，大量激活NK细胞在其周围聚集并对之强力杀伤所致。裸鼠体内的这些实验强烈提示，il-15在肺癌和乳腺癌的治疗中，很有可能成为一种有

关键词： il-15 il-15rα NK CD8 免疫组化肺癌乳腺癌

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