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il-13rα2与乳腺癌肺转移以及Er阴性病人不良预后的相关性研究

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现代免疫学 2015年第6期35卷 446-452页

作者：李惠李佳涛余静宜胡国宏上海交通大学医学院/中科院上海生命科学研究院健康科学研究所上海200031

乳腺癌是女性肿瘤中发病率最高,且致死率仅次于肺癌的癌症种类。大部分乳腺癌病人死亡的主要原因是癌细胞向远端器官发生了转移。在本文中,我们研究了il-13rα2与乳腺癌转移以及病人不良预后的相关性,并初步探寻了其影响癌细胞转移的可... 详细信息

乳腺癌是女性肿瘤中发病率最高,且致死率仅次于肺癌的癌症种类。大部分乳腺癌病人死亡的主要原因是癌细胞向远端器官发生了转移。在本文中,我们研究了il-13rα2与乳腺癌转移以及病人不良预后的相关性,并初步探寻了其影响癌细胞转移的可能机制。通过实时荧光定量PCr、蛋白免疫印迹实验、Kaplan-Meier生存分析、细胞免疫荧光和细胞侵袭等实验方法,我们证明了il-13rα2的表达与Er阴性乳腺癌细胞的肺转移能力、Er阴性乳腺癌病人的肿瘤转移和不良预后正相关,与乳腺癌样本中Er的表达负相关,并且其中的作用机制可能与il-13通过il-13rα2调节肿瘤细胞上皮-间质转换(EMT)有关。

关键词： il-13rα2 乳腺癌转移 Er 不良预后

il-13rα2介导的毒素融合蛋白在肿瘤治疗中的应用

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中国生物工程杂志 2009年第4期29卷 98-103页

作者：杜娟胡红刚侯玲玲北京交通大学理学院生物科学与技术研究所北京100044

近年来il-13受体il-13rα2的研究已经成为一个新兴热点,il-13rα2在许多肿瘤细胞细胞表面存在特异性高表达,而在正常组织中不表达或表达量很低,通过il-13rα2介导的毒素融合蛋白靶向治疗肿瘤也已成为肿瘤诊断和免疫治疗研究中的重要方... 详细信息

近年来il-13受体il-13rα2的研究已经成为一个新兴热点,il-13rα2在许多肿瘤细胞细胞表面存在特异性高表达,而在正常组织中不表达或表达量很低,通过il-13rα2介导的毒素融合蛋白靶向治疗肿瘤也已成为肿瘤诊断和免疫治疗研究中的重要方面。随着对il-13rα2结构和功能及其与肿瘤关系研究的不断深入,将为肿瘤的靶向治疗提供新的思路,为肿瘤的临床治疗提供新的理论依据。对il-13rα2在不同肿瘤中的表达及il-13和不同毒素融合得到的毒素融合蛋白在细胞和动物体内等不同水平上对肿瘤治疗的作用做出了相应概括,并对通过il-13rα2介导的毒素融合蛋白治疗肿瘤机理的研究以及融合蛋白方法改进及其它相关治疗方法等方面作出综述。

关键词：癌症 il-13rα2 毒素融合蛋白肿瘤靶向治疗

抗il-13rα2单克隆抗体轻链和重链可变区基因的克隆及鉴定

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细胞与分子免疫学杂志 2012年第9期28卷 964-967页

作者：荆琳龚玖瑜刘蓉蓉王颖宋朝君金伯泉陈丽华第四军医大学基础医学院免疫学教研室陕西西安710032

目的:在成功制备小鼠抗人il-13rα2高亲和力单克隆抗体(mAb)的基础上,通过分子克隆方法获得该抗体可变区基因序列。方法:从1株小鼠抗人il-13rα2 mAb杂交瘤细胞LX147-7中提取总rNA,以此为模板反转录获得cDNA,用针对小鼠mAb重链和轻链可... 详细信息

目的:在成功制备小鼠抗人il-13rα2高亲和力单克隆抗体(mAb)的基础上,通过分子克隆方法获得该抗体可变区基因序列。方法:从1株小鼠抗人il-13rα2 mAb杂交瘤细胞LX147-7中提取总rNA,以此为模板反转录获得cDNA,用针对小鼠mAb重链和轻链可变区基因序列的特异性引物分别进行PCr反应。将PCr产物连入克隆载体,经筛选阳性克隆,PCr和酶切鉴定正确后送测序,测序结果进行生物信息学分析。结果:成功克隆了抗人il-13rα2 mAb LX147-7重链和轻链的可变区基因。结论:获得了抗人il-13rα2 mAb LX147-7重链和轻链的可变区基因序列,为构建相关基因工程抗体打下了良好基础。

关键词： il-13rα2 单克隆抗体轻、重链可变区基因基因克隆

日本血吸虫感染鼠巨噬细胞il-13rα2的表达

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中国人兽共患病学报 2011年第7期27卷 597-600,609页

作者：王维郑胜生祁瑶闻惠琴刘丽丽沈继龙安徽医科大学病原生物学教研室人畜共患病安徽省重点实验室合肥230032

目的检测il-13的诱骗受体il-13rα2在血吸虫病巨噬细胞的表达,为从细胞水平探讨Th2型免疫性疾病分子病理机制奠定基础。方法建立日本血吸虫病鼠模型,采用免疫荧光标记法分别检测肝肉芽肿和原代巨噬细胞il-13rα2蛋白的表达情况。结果荧... 详细信息

目的检测il-13的诱骗受体il-13rα2在血吸虫病巨噬细胞的表达,为从细胞水平探讨Th2型免疫性疾病分子病理机制奠定基础。方法建立日本血吸虫病鼠模型,采用免疫荧光标记法分别检测肝肉芽肿和原代巨噬细胞il-13rα2蛋白的表达情况。结果荧光显微镜下观察:肝肉芽肿内可见似"咖啡豆样"散在分布的il-13rα2免疫阳性信号,巨噬细胞膜内缘呈异常增强的环状荧光。结论巨噬细胞是il-13rα2阳性表达细胞,il-13rα2是血吸虫病重要的免疫病理调节分子。

关键词：血吸虫病肉芽肿巨噬细胞 il-13rα2 CD68 免疫荧光染色技术

il-13rα2致敏的DC—CTL对人胶质瘤干细胞的体外杀伤效应

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中华神经外科杂志 2012年第5期28卷 490-494页

作者：沈国良郑伟明孙顺进苏志鹏朱丹化叶盛涂明唐建平温州医学院附属第一医院神经外科 325000

目的比较il-13rα2致敏的DC—CTL对人胶质瘤干细胞和普通胶质瘤细胞的体外杀伤效应。方法用神经干细胞无血清培养法培养出U251胶质瘤干细胞并进行免疫荧光鉴定，GM—CSF、il-4体外诱导成树突状细胞（DCs），与人工合成的il-13rα2（345-... 详细信息

目的比较il-13rα2致敏的DC—CTL对人胶质瘤干细胞和普通胶质瘤细胞的体外杀伤效应。方法用神经干细胞无血清培养法培养出U251胶质瘤干细胞并进行免疫荧光鉴定，GM—CSF、il-4体外诱导成树突状细胞（DCs），与人工合成的il-13rα2（345-354）多肽孵育后再激活T淋巴细胞，CFDA—SE／PI双荧光染料标记的流式细胞计数法检测其对U251胶质瘤干细胞和普通U251胶质瘤细胞的体外杀伤作用。结果il-13rα2（345-354）抗原肽致敏的Dc—CTL对U251胶质瘤干细胞的杀伤率为（18．59±1．42）％，高于未用抗原肽致敏的DC—CTL及CIK对胶质瘤干细胞的杀伤率，其杀伤率分别为（10．35±0．98）％和（7．15±0．58）％，差异具有统计学意义（P〈0．001）。同时，il-13rα2（345-354）抗原肽致敏的DC—CTL对U251胶质瘤干细胞的杀伤率也高于其对普通U251细胞（11．53±0．65）％的杀伤率（P=0．001）。结论il-13rα2（345-354）致敏的Dc—CTL在体外对胶质瘤干细胞具有杀伤作用，且杀伤率高于对普通的胶质瘤细胞。

关键词： il-13rα2 胶质瘤干细胞树突状细胞 CFDA—SE/PI

条纹斑竹鲨抗人il-13rα2单域抗体的研究

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条纹斑竹鲨抗人IL-13Rα2单域抗体的研究

作者：秦兰怡浙江理工大学

学位级别：硕士

背景:神经胶质瘤是常见且致命的原发性肿瘤,浸润性高,常规治疗手段预后极差,生存率低。研究发现il-13rα2在胶质瘤等癌症细胞表面高度表达,正常细胞却不表达或痕量表达,是良好的肿瘤作用靶点。但在靶向治疗中,常规药物无法通过血脑-肿... 详细信息

背景:神经胶质瘤是常见且致命的原发性肿瘤,浸润性高,常规治疗手段预后极差,生存率低。研究发现il-13rα2在胶质瘤等癌症细胞表面高度表达,正常细胞却不表达或痕量表达,是良好的肿瘤作用靶点。但在靶向治疗中,常规药物无法通过血脑-肿瘤屏障,无法应用于脑部肿瘤的治疗。因此,研发一类具有高亲和力、高稳定性和高组织穿透能力的小分子抗体,是临床治疗脑部肿瘤的迫切需求。研究表明软骨鱼来源的单域抗体分子量大小只有12 k Da,能够穿过血脑屏障,是具有潜力的脑部疾病的治疗药物,近年来备受关注。目的:以条纹斑竹鲨为模式生物,通过免疫筛选,获得针对il-13rα2的特异性鲨鱼源单域抗体,重组表达快速获取具有目标活性的特异性重组单域抗体,为临床脑胶质瘤的靶向治疗提供新思路及实验基础。方法:条纹斑竹鲨实验室养殖系统适应一周后,随机分为两组,实验组利用il-13rα2与弗氏不完全佐剂进行免疫,对照组将il-13rα2换为PBS,其他条件控制一致,规律免疫刺激鲨鱼产生针对il-13rα2的特异性抗体。免疫完成后收集全血及脾脏样品。构建基因组、转录组及蛋白组文库,通过综合筛选获得特异性鲨鱼重链抗体可变区(variable new antigen receptors,VNAr)。将筛选获得的抗体基因序列进行全基因合成,构建p ET-32a-VNAr重组载体,原核表达获得重组单域抗体,利用ELISA法检测其亲和能力,细胞实验包括CCK-8、结晶紫和细胞迁移实验等检测重组单域抗体的体外活性。结果:1)成功构建转录组文库,差异基因富集后得到若干免疫相关的基因信息;成功得到平行实验组重复VNAr序列构成的基因组文库。2)成功利用抗原亲和柱纯化免疫血清,纯化后质谱检测定量到1484个蛋白,且所有定量蛋白都在转录组文库中可对应定量。3)成功筛选得到12条预选抗体序列,全部在原核表达系统中可溶性表达,纯化获得高纯度重组单域抗体。4)重组抗体使用ELISA初步检测体外结合活性,其中9个重组抗体具有较高结合能力。5)3个重组优选蛋白进行细胞实验,结果表明优选抗体具有明显细胞杀伤作用,且杀伤作用呈剂量和浓度依赖性;同时具有抑制胶质瘤细胞迁移的作用,抑制效果显著。结论:通过免疫条纹斑竹鲨可成功刺激其免疫系统,并诱导产生特异性抗体。且一系列免疫反应可通过脾脏及血清表征并被检测。成功利用脾脏组织及血清构建基因组、转录组、蛋白组文库,不仅填补了条纹斑竹鲨研究的空白,也可为后续筛选做基础。多组学联合筛选得到的VNAr序列重组表达后具有高亲和力,说明筛选方法可靠且有效,能够为后续类似实验做参考。p ET-32a载体可将特异性单域抗体在原核系统中高表达,重组单域抗体有高亲和活性及体外活性,为临床脑胶质瘤的靶向治疗提供候选药物的研发新思路及实验基础。

关键词： il-13rα2 脑胶质瘤 VNAr 条纹斑竹鲨重组单域抗体

il-13rα2对人肺成纤维细胞(HFL-1)TGF-β和胶原蛋白表达的影响

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IL-13Rα2对人肺成纤维细胞(HFL-1)TGF-β和胶原蛋白表达的影响

作者：余群芳南昌大学

学位级别：硕士

目的:il-13是一种促纤维化细胞因子,有两种结构和功能截然不同的受体:il-13rα1和il-13rα2。il-13rα2有三种存在形式:细胞膜表面(m il-13rα2)、细胞内以及可溶性形式(s il-13rα2),il-13rα2与il-13有高度的亲和力,但因其胞内区很短... 详细信息

目的:il-13是一种促纤维化细胞因子,有两种结构和功能截然不同的受体:il-13rα1和il-13rα2。il-13rα2有三种存在形式:细胞膜表面(m il-13rα2)、细胞内以及可溶性形式(s il-13rα2),il-13rα2与il-13有高度的亲和力,但因其胞内区很短在过去一直被看作是诱骗受体。有研究表明il-13rα2在肺纤维化体内模型可以通过AP-1通路来介导TGF-β的产生从而发挥信号功能。本课题主要是探讨il-13rα2与TGF-β之间的关系,判断il-13rα2是否发挥信号功能来介导肺成纤维细胞TGF-β的产生和胶原蛋白的形成。方法:用不同浓度的il-13(0,10,20,50,100ng/ml)刺激HFL-1,通过qPCr检测il-13rα1、il-13rα2和TGF-β的m rNA表达水平,用Western blot检测il-13rα2和TGF-β蛋白表达水平。sirNA瞬时转染沉默il-13rα2基因,qPCr和Western blot检测il-13rα2和TGF-β的m rNA及蛋白表达量,Western blot检测collagen的蛋白表达量;转染后再通过免疫细胞化学荧光标记法观察和验证sirNA转染前后il-13rα2和TGF-β的荧光蛋白表达量。结果:结果表明,肺成纤维细胞il-13rα2的表达随着il-13浓度的增加而增高,高浓度il-13刺激(50、100 ng/ml)条件下il-13rα2表达水平显著增高(Pil-13rα1的表达则无明显变化(P>0.05);sirNA干扰沉默il-13rα2后,il-13rα2的表达量显著下降(Pil-13刺激可增强肺成纤维细胞il-13rα2和TGF-β表达,而对il-13rα1的表达量无明显影响;沉默il-13rα2后,TGF-β产生增加,胶原蛋白生成增多,说明高浓度il-13rα2的存在可能可以抑制肺成纤维细胞TGF-β的产生和胶原蛋白的形成,il-13rα2在该肺成纤维细胞模型当中趋向于发挥其抑制性受体作用。

关键词： il-13 il-13rα2 TGF-β 胶原蛋白 HFL1 肺纤维化

il-13rα1与il-13rα2在特应性皮炎中的功能机制研究

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IL-13Rα1与IL-13Rα2在特应性皮炎中的功能机制研究

作者：肖嵩河南大学

学位级别：硕士

研究背景:特应性皮炎是世界范围内最常见的慢性炎症性皮肤病之一,全球年患病率为3.5%。在2018年的一项跨国调查中,10%-20%的发生过特应性皮炎的成人被报道患有严重疾病。特应性皮炎病理生理学的特点是表皮功能障碍和T细胞驱动的炎症,炎... 详细信息

研究背景:特应性皮炎是世界范围内最常见的慢性炎症性皮肤病之一,全球年患病率为3.5%。在2018年的一项跨国调查中,10%-20%的发生过特应性皮炎的成人被报道患有严重疾病。特应性皮炎病理生理学的特点是表皮功能障碍和T细胞驱动的炎症,炎症细胞因子的产生增加,特别是2型细胞因子,如白细胞介素-4(il-4),白细胞介素-13(il-13),白细胞介素-31(il-31)等。它们被认为是特应性皮炎发病机制和关键治疗靶点的核心。针对il-4,il-13这两种细胞因子的双重抑制或il-13的选择性抑而制设计靶向药物,在治疗特应性皮炎方面的前景非常可观。但是目前对于il-13是如何参与特应性皮炎的机制调节还不是很清楚,它的两个受体il-13rα1与il-13rα2究竟在特应性皮炎中是怎样发挥作用,且与先天免疫调控有何功能联系尚未确定。研究目的:本文拟研究il-13rα1与il-13rα2在特应性皮炎中发挥作用的机制和下游信号通路,并着重对先天免疫调控的il-13受体功能变化进行深入研究,揭示特应性皮炎病理发生的分子基础,为进一步优化特应性皮炎治疗策略提供科学依据。研究方法:(1)对健康的人皮与鼠皮切片进行免疫组化分析,确认il-13rα1与il-13rα2在皮肤的表达和分布情况;进行人源DrG切片与鼠源DrG细胞进行免疫组化分析,确认il-13rα1与il-13rα2在感觉神经元的表达及分布情况。(2)建立MC903涂抹小鼠耳部或皮肤特应性皮炎小鼠模型;根据小鼠耳厚增厚情况和抓挠行为次数以及皮肤炎症程度判断模型的建立情况,进行高通量测序和免疫组化检测模型小鼠鼠皮以及三叉神经节(TG)疾病诱导的基因和il-13受体蛋白表达情况。(3)通过体外培养人源角质形成细胞的钙瞬变实验验证il-13rα1与il-13rα2对于il-13的响应情况。(4)利用慢病毒介导的sh rNA敲低人源角质细胞的il-13rα1与il-13rα2表达,用西点杂交法明确敲低程度,通过高通量测序检测敲低对il-13刺激的基因表达变化。(5)高通量测序检测先天免疫TLr2受体激动剂Pam3CSK4对小鼠三叉神经节神经元TGN细胞和人源角质形成细胞基因表达影响;检测Pam3CSK4预处理小鼠背根神经节神经元DrG细胞对il-13刺激的钙瞬变响应。(6)敲低体外培养的小鼠DrG上的il-13rα1与il-13rα2并利用细胞因子阵列检测Pam3CSK4预处理对il-13诱导的细胞因子分泌的影响。(7)采用小鼠脸颊抓挠动物行为学模型检测Pam3CSK4灌胃对il-13注射引起的搔痒行为影响。研究结果:(1)il-13rα1与il-13rα2在人与鼠的表皮角质细胞层和DrG上均特异性表达;il-13rα1和il-13rα2DrG分别占人源总DrG神经元数的81.7%和71.7%,占鼠源的71.2%和84.2%;在人和鼠的DrG,il-13rα1与il-13rα2主要位于中小直径神经元,大直径神经元占比较少。(2)MC903涂抹小鼠皮肤可时间依赖性增加抓挠次数、耳厚和皮损;在小鼠特应性皮炎的病变皮肤中il33,il1β,il1α,il19,il24,CXCL10,CXCL5,CXCL1,CXCL16,CCL12,CCL22,CCL6等因子转录上调;在小鼠特应性皮炎模型的鼠皮切片中il-13rα1与il-13rα2的表达量显著上调。(3)il-13可诱导角质形成细胞钙瞬变,并可诱导其il-13rα2过表达;在该细胞敲低il-13rα1与il-13rα2会引起痒和炎症反应相关基因il-31rA,EDNrA,il-7r,il-1r2,NrP1等转录水平降低。(4)Pam3CSK4可上调il-13rα2在DrG的表达;并增强il-13诱导的钙瞬变。(5)敲低实验结合细胞因子阵列分析表明敲低il-13rα1与il-13rα2均可抑制Pam3CSK4调控il-13诱导的CCL17,CCL22的释放,分别抑制TNFα和Chemerin释放。(6)Pam3CSK4灌胃处理的小鼠在注射il-13之后抓挠次数明显比il-13单独注射增多。研究结论:(1)il-13rα1与il-13rα2均参与了特应性皮炎病理发生;il-13rα1和il-13rα2在特应性皮炎皮肤和神经元中特异性表达,且有不同程度表达上调;两者均是重要的疾病相关的功能性受体。(2)il-13介导角质形成细胞il-13rα2上调;先天免疫TLr2受体激活可促进神经元il-13rα2过表达;(3)TLr2受体激活il-13rα2介导痒性和炎症因子释放,并促使il-31注射在鼠体产生抓挠行为。(4)干扰TLr2-il-13rα2功能联系可作为治疗特应性皮炎慢性痒的新靶标。

关键词：特应性皮炎 il-13 il-13rα1 il-13rα2 TLr2 瘙痒

il-13rα2及il-13在胶质瘤发生发展及治疗中的研究进展

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转化医学电子杂志 2017年第7期4卷 28-32页

作者：邹存义吴安华中国医科大学附属第一医院神经外科

il-13为活化Th2细胞分泌的多功能细胞因子,在炎症性疾病中具有重要作用.其高亲和力受体il-13rα2,作为诱导受体在恶性胶质瘤中高表达,与肿瘤不良预后相关.胶质瘤细胞中,il-13rα2与il-13结合通过其胞内尾端与il-4rα相互作用,抑制il-4r... 详细信息

il-13为活化Th2细胞分泌的多功能细胞因子,在炎症性疾病中具有重要作用.其高亲和力受体il-13rα2,作为诱导受体在恶性胶质瘤中高表达,与肿瘤不良预后相关.胶质瘤细胞中,il-13rα2与il-13结合通过其胞内尾端与il-4rα相互作用,抑制il-4r介导的STAT6信号通路,进而促进肿瘤细胞的侵袭转移与增殖,抑制肿瘤细胞凋亡.由于il-13rα2在胶质瘤中特异性高表达,使其成为胶质瘤靶向治疗和免疫治疗的理想位点,且已取得了突破性进展.il-13rα2与il-13在胶质瘤中作用及机制的进一步明确,有利于为胶质瘤治疗提供充分的依据.

关键词： il-13rα2 il-13 胶质瘤治疗