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Host HDAC4 regulates the antiviral response by inhibiting the phosphorylation of IRF3

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Journal of Molecular Cell Biology 2019年第2期11卷 158-169页

作者： Qi Yang Jielin Tang Rongjuan Pei XiaoXiao Gao Jing Guo Chonghui Xu Yun Wang QianWang Chunchen Wu Yuan Zhou Xue Hu He Zhao Yanyi Wang Xinwen Chen Jizheng Chen State Key Laboratory of Virology Wuhan Institute of Virology Chinese Academy of Sciences Wuhan 430071 China University of Chinese Academy of Sciences Beijing 100049 China Key Laboratory of Human Functional Genomics of Jiangsu Province School of Basic Medical Science Nanjing Medical University Nanjing 210093 China

Class II HDACs, such as HDAC4, are critical regulators of the immune response in various immune cells;however, its role in innate immunity remains largely unknown.Here, we report that the overexpression of HDAC4 suppresses the production of type I interferons triggered by pattern-recognition receptors (PRRs). HDAC4 repressed the translocation of transcription factor IRF3 to the nucleus, thereby decreasing IRF3-mediated IFN-β expression. In particular, we also determined that HDAC4 can be phosphorylated and simultaneously block the phosphorylation of IRF3 at Ser386 and Ser396 by TBK1 and ikkε, respectively, by interacting with the kinase domain of TBK1 and ikkε. Furthermore, IFN-β may stimulate the expression of HDAC4. Our findings suggest that HDAC4 acts as a regulator of PRR signaling and is a novel mechanism of negative feedback regulation for preventing an overreactive innate immune response.

关键词： HDAC4 antiviral response IRF3 TBK1 ikkε

miR-541-3p促进猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）复制和干扰素γ诱导蛋白16（IFI16）促进Ⅰ型干扰素转录的机理研究

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miR-541-3p促进猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）复制和干扰素γ...

作者：杨源浩河南师范大学

学位级别：硕士

猪繁殖与呼吸综合征(porcine reproductive and respiratory syndrome,PRRS)是由猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)引起的高度传染性疾病,给全球养猪业带来了巨大的经济损失,严重危害我国养猪产业。因此,揭示PRRSV抑制免疫应答反应的机制... 详细信息

猪繁殖与呼吸综合征(porcine reproductive and respiratory syndrome,PRRS)是由猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)引起的高度传染性疾病,给全球养猪业带来了巨大的经济损失,严重危害我国养猪产业。因此,揭示PRRSV抑制免疫应答反应的机制将有助于预防和控制PRRS。我们发现PRRSV可能通过调控宿主miR-541-3p的方式抑制机体先天性免疫应答反应。首先,将miR-541-3p的模拟物或抑制物转染MARC145细胞,然后再感染PRRSV,实时荧光定量PCR(qRT-PCR)和TCID实验结果显示前者显著促进PRRSV复制,而后者显著抑制PRRSV复制,这暗示miR-541-3p能够促进PRRSV复制。进一步的研究表明PRRSV能够促进MARC145细胞中miR-541-3p的表达。以前的研究表明Ⅰ型干扰素(IFN-Ⅰ)能够拮抗PRRSV,因此,我们探讨了miR-541-3p能否抑制Ⅰ型干扰素的转录。qRT-PCR实验结果显示miR-541-3p的模拟物显著地抑制poly(I:C)诱导的IFN-β转录,而miR-541-3p的抑制物显著地增强poly(I:C)诱导的IFN-β转录,这暗示miR-541-3p能够反向调控IFN-β转录。随后,通过靶基因的预测和初步验证,发现靶基因MAVS、IRAK2、IRAK3、IRAK4、TRAF3、IRF7、IFNAR1和IFNAR2可能是miR-541-3p的候选靶基因,qRT-PCR实验结果显示miR-541-3p的模拟物显著抑制(interferon regulatory factor 7)IRF7的表达,miR-541-3p的抑制物显著增强IRF7的表达,双荧光素酶实验结果表明miR-541-3p可以靶向IRF7的3’-UTR,这暗示miR-541-3p通过靶向IRF7的方式下调Ⅰ型干扰素转录。更重要的是,免疫印迹实验和qRT-PCR实验结果表明PRRSV能够抑制IRF7的表达,过表达IRF7能够抑制PRRSV复制,而沉默IRF7能够促进PRRSV复制。综上所述,本实验发现PRRSV能够上调miR-541-3p的表达,而后者又通过靶向IRF7的方式下调Ⅰ型干扰素转录进而促进PRRSV复制,这暗示PRRSV可能通过调控宿主的miR-541-3p而抑制机体的免疫反应,达到病毒免疫逃逸的目的。以前的研究表明PRRSV基因组RNA可以被RIG-Ⅰ样受体(RLR)受体识别,而后者再通过其唯一接头蛋白线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)介导Ⅰ型干扰素转录,从而拮抗PRRSV。我们课题组前期工作发现IFI16(interferonγ-inducible protein 16)通过与(Mitochondrial antiviral-signaling protein)MAVS相互作用的方式增强MAVS介导的IFN-Ⅰ转录和拮抗PRRSV复制,但二者的分子机理还不清楚。因此本研究对IFI16正向调控IFN-β转录的分子机制加以探讨。由于IFI16能够显著地促进MAVS诱导的IFN-β转录,本实验首先探讨了IFI16是否协同促进MAVS诱导的IFN-β转录,将高低不同浓度的IFI16和MAVS真核表达载体与IFN-β启动子报告质粒共转染HEK293T细胞,双荧光素酶结果显示单独转染IFI16或MAVS质粒均能够诱导IFN-β转录,但IFI16诱导的能力显著低于MAVS(即VISA)所诱导的,更重要的是,IFI16和MAVS共转染组的干扰素活性显著高于单转染组,这提示IFI16可能协同MAVS促进IFN-β转录。MAVS作为接头蛋白,其形成多聚体以及本身的磷酸化是信号通路RLR-MAVS-IFN-Ⅰ活化所必需的,因此,本实验构建了无法形成多聚体MAVS的突变体(MAVS-E26A)和模拟磷酸化的活化型突变体(MAVS-S442D),免疫共沉淀的结果表明IFI16不与多聚体失活突变体MAVS-E26A相互作用,IFI16与MAVS-E26A共转染也不能促进IFN-β转录,而MAVS-S442D与IFI16在协同IFN-β表达上优于野生型MAVS,这提示IFI16与MAVS所介导的IFN-β转录是IFI16正向调控MAVS-IFN-β,这也暗示MAVS参与IFI16与MAVS共同介导的IFN-β转录。那么,IFI16介导IFN-β转录是否依赖于MAVS?本研究采用了两种方案对此加以探讨,一方面研究IFI16是否正向调控MAVS上游蛋白与下游信号通路蛋白所介导的IFN-β转录,即,将IFI16以及IFN-β启动子报告质粒、IRF3或NF-κB结合序列报告基因分别同真核表达质粒RIG-N、IRF3(5D)、ikkε或TRIF共转染MARC145细胞,双荧光酶实验结果表明IFI16能够协同RIG-N、IRF3(5D)、ikkε以及TRIF促进IFN-β启动子活化、IRF

关键词： IFI16 MAVS RIG-Ⅰ ikkε IRF3 TRIF miR-541-3p IRF7 IFN-β PRRSV

ikkε和TBK1通路及其抑制剂在肿瘤中的作用

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中国肿瘤生物治疗杂志 2020年第2期27卷 204-208页

作者：黄炜祺(综述) 江高峰周咏明(审阅) 武汉科技大学附属天佑医院肾内科湖北武汉430064 武汉科技大学附属天佑医院中心实验室湖北武汉430064

非经典信号通路ikkε和TBK1与恶性肿瘤密切相关,多种因素激活ikkε和TBK1通路,可引起NF-κB途径的激活,导致肿瘤细胞的凋亡减少、细胞周期加快,促进肿瘤发生和发展。抑制ikkε和TBK1信号通路,可增加多种细胞凋亡因子的表达,抑制肿瘤细... 详细信息

非经典信号通路ikkε和TBK1与恶性肿瘤密切相关,多种因素激活ikkε和TBK1通路,可引起NF-κB途径的激活,导致肿瘤细胞的凋亡减少、细胞周期加快,促进肿瘤发生和发展。抑制ikkε和TBK1信号通路,可增加多种细胞凋亡因子的表达,抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡,同时提高化疗和放疗的敏感性。因此,阻断ikkε和TBK1信号通路可有效治疗恶性肿瘤,已有的实验证实有多种阻断ikkε和TBK1通路的药物均具有良好的抗肿瘤作用。

关键词： ikkε TBK1 核转录因子κB 干扰素肿瘤药物治疗

非经典途径ikkε和TBK1在炎症中的作用机制及药物治疗

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中国新药杂志 2017年第13期26卷 1520-1527页

作者：余美霞刘迅江高峰倪健周咏明武汉科技大学附属天佑医院妇产科武汉430064 中山大学附属第三医院肾内科广州510630 武汉科技大学附属天佑医院中心实验室武汉430064 美国哈佛医学院布里格母女子医院肿瘤临床药剂科波士顿ma02115 武汉科技大学附属天佑医院肾内科武汉430064

越来越多的研究发现非经典途径ikkε和TBK1在慢性炎症中起着重要作用,可促进慢性炎症细胞因子TNF-α和MCP-1等的表达,增加自身免疫性疾病和肺部炎症疾病的炎症反应,减少肥胖鼠脂肪细胞中的β-肾上腺素受体对儿茶酚胺的敏感性,降低第二信... 详细信息

越来越多的研究发现非经典途径ikkε和TBK1在慢性炎症中起着重要作用,可促进慢性炎症细胞因子TNF-α和MCP-1等的表达,增加自身免疫性疾病和肺部炎症疾病的炎症反应,减少肥胖鼠脂肪细胞中的β-肾上腺素受体对儿茶酚胺的敏感性,降低第二信使cAMP的水平,而儿茶酚胺和cAMP均有加快能量消耗的作用。阻断ikkε和TBK1途径,可减少慢性疾病和肺部疾病的炎症反应,并减少脂肪细胞中慢性炎症因子的表达,增强胰岛素敏感性,减少胰岛素抵抗,减轻体重,起到治疗肥胖病和2型糖尿病的作用。因此,研究阻断ikkε和TBK1途径的药物治疗,对治疗慢性炎症疾病、肥胖病和2型糖尿病具有重大意义。

关键词： ikkε TBK1 胰岛素抵抗 2型糖尿病药物治疗

ikkε在糖尿病大鼠肝脏的表达及利拉鲁肽对其干预作用的研究

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中国糖尿病杂志 2018年第10期26卷 856-859页

作者：刘云涛刘慧董国锋潘敬芳三峡大学附属仁和医院内分泌科宜昌443000 湖北省军区孝感离职干部休养所

目的观察糖尿病大鼠肝脏组织ikkε、核因子κB(NF-κB)、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)的表达及利拉鲁肽对其干预的作用。方法采用高脂饮食联合STZ诱导建立T2DM大鼠模型,将成模大鼠随机分为糖尿病组(T2DM)、低剂量利拉鲁肽组(LL)、高剂量利拉... 详细信息

目的观察糖尿病大鼠肝脏组织ikkε、核因子κB(NF-κB)、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)的表达及利拉鲁肽对其干预的作用。方法采用高脂饮食联合STZ诱导建立T2DM大鼠模型,将成模大鼠随机分为糖尿病组(T2DM)、低剂量利拉鲁肽组(LL)、高剂量利拉鲁肽组(HL),另设正常对照组(NC),每组各10只。Western blot检测肝脏组织ikkε、NF-κB、p-Akt的蛋白表达,RT-PCR检测ikkε、NF-κB的mRNA表达。结果 T2DM组FPG、FIns、HOMA-IR、TG、白介素6(IL-6)、丙二醛(MDA)较NC组、LL组、HL组高(Pikkε、NF-κB的蛋白表达依次升高(Pikkε表达升高可能参与了糖尿病的发生,利拉鲁肽呈浓度依赖下调肝脏组织ikkε的表达,可能是其改善IR、糖代谢的部分机制。

关键词： ikkε 糖尿病,2型肝脏组织利拉鲁肽

ikkε/TBK1信号通路调控与致癌作用的研究进展

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中国老年学杂志 2015年第23期35卷 6918-6921页

作者：唐人民李俊明邹秀兰三峡大学人民医院宜昌市第一人民医院湖北宜昌443000

ikkε和TBK1是2个IκB激酶(ikk)相关激酶,他们之间形成异源二聚体,共同参与调控干扰素调节因子(IRF)与核因子(NF)-κB的信号级联,从而调控天然免疫和炎症代谢疾病,甚至肿瘤的形成。ikkε和TBK1在NF-κB信号通路活化过程中与经典的ikk(IK... 详细信息

ikkε和TBK1是2个IκB激酶(ikk)相关激酶,他们之间形成异源二聚体,共同参与调控干扰素调节因子(IRF)与核因子(NF)-κB的信号级联,从而调控天然免疫和炎症代谢疾病,甚至肿瘤的形成。ikkε和TBK1在NF-κB信号通路活化过程中与经典的ikk(ikkα、ikkβ)都具有磷酸化靶点的作用,所以国外学者多把ikkε和TBK1称为NF-κB的额外活化激酶,

关键词： ikkε TBK1 核因子-κB 干扰素调节因子肿瘤

ikkε基因敲除小鼠血管内皮细胞的原代培养及鉴定

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南京医科大学学报（自然科学版） 2012年第3期32卷 329-332页

作者：戚永超陈文朱一帆万辛曹长春陈鑫南京医科大学附属南京第一医院心胸外科江苏南京210006 南京医科大学附属南京第一医院肾内科江苏南京210006

目的:建立简单有效地获取IκB激酶复合物ε(inhibitor-κB kinaseε,ikkε)基因敲除小鼠血管内皮细胞的培养方法。方法:在超净台中取小鼠主动脉,撕去其外膜和脂肪组织,纵行剖开血管,切成1 mm×1 mm的血管块,内面朝下贴于培养皿底部,加... 详细信息

目的:建立简单有效地获取IκB激酶复合物ε(inhibitor-κB kinaseε,ikkε)基因敲除小鼠血管内皮细胞的培养方法。方法:在超净台中取小鼠主动脉,撕去其外膜和脂肪组织,纵行剖开血管,切成1 mm×1 mm的血管块,内面朝下贴于培养皿底部,加入含内皮细胞生长辅助因子(ECGS)的DMEM培养液,贴壁培养;用倒置显微镜观察细胞形态并用Ⅷ因子相关抗原免疫荧光的方法进行鉴定。结果:72 h后在倒置显微镜下可见内皮细胞从血管块边缘游出,12～14 d血管内皮细胞融合成片,Ⅷ因子相关抗原免疫荧光检测呈阳性。结论:本方法可获取纯度高、结构和功能良好的ikkε基因敲除小鼠血管内皮细胞。

关键词： ikkε 小鼠血管内皮细胞原代培养

马氏珠母贝ikkε同源基因的克隆及表达分析

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基因组学与应用生物学 2014年第2期33卷 266-272页

作者：焦钰杜晓东王庆恒黄荣莲邓岳文广东海洋大学水产学院湛江524025

ikkε(inhibitor of NF-κB kinasesε)是NF-κB(nucleur factorκB)信号通路中的关键成员,参与调控细胞的分化、发育、凋亡及免疫反应。本研究根据马氏珠母贝转录组数据库中注释为ikkε的unigene序列设计引物,应用cDNA末端快速扩增(RA... 详细信息

ikkε(inhibitor of NF-κB kinasesε)是NF-κB(nucleur factorκB)信号通路中的关键成员,参与调控细胞的分化、发育、凋亡及免疫反应。本研究根据马氏珠母贝转录组数据库中注释为ikkε的unigene序列设计引物,应用cDNA末端快速扩增(RACE)技术克隆获得了马氏珠母贝(Pinctada martensii)ikkε基因cDNA的全长序列(Pmikkε)并对其序列特征进行分析;同时利用荧光定量PCR(Real-time PCR)技术检测了马氏珠母贝六个组织中Pmikkε基因mRNA的表达。结果表明:Pmikkε基因cDNA全长2 843 bp,其中5'UTR为116 bp,3'UTR为516 bp,含有27 bp polyA,开放阅读框为2 211 bp,编码737个氨基酸残基。预测其分子量为85.07 kD,等电点为6.17。多序列比对显示Pmikkε与其它物种ikkε有较高的同源性,与牡蛎的序列相似性有45%。软件分析结果显示Pmikkε的N端含有一个蛋白激酶功能结构域和一个MAPKK(mitogen-activated protein kinase kinase)的激活位点,C端含有一个亮氨酸拉链(leucin zipper,LZ)和一个螺旋-环-螺旋结构(helix-loop-helix,HLH)。荧光定量PCR分析表明Pmikkε在马氏珠母贝肝胰脏、性腺、血淋巴、鳃、外套膜、闭壳肌六个组织中均有表达,肝胰脏中表达量最高。本研究为进一步阐述Pmikkε在马氏珠母贝生长、发育及先天性免疫中的作用提供理论基础。

关键词： ikkε Pinctada martensii 基因克隆荧光定量PCR

敲低ikkε抑制人胶质瘤细胞U251增殖和侵袭的体外研究

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中华神经医学杂志 2012年第2期11卷 121-125页

作者：李会兵张安玲王坤王广秀康春生黄强天津医科大学总医院神经病学研究所神经肿瘤室天津300052

目的探究敲低ikkε表达对人胶质瘤细胞系U251生物学特征的影响。方法采用脂质体介导的ikk8小干扰RNA（ikkesiRNA）转染U251细胞，同时设转染无义序列组和对照组，RT-PCR鉴定转染后ikkEmRNA的表达；MTT法检测转染后细胞的增殖能力：流... 详细信息

目的探究敲低ikkε表达对人胶质瘤细胞系U251生物学特征的影响。方法采用脂质体介导的ikk8小干扰RNA（ikkesiRNA）转染U251细胞，同时设转染无义序列组和对照组，RT-PCR鉴定转染后ikkEmRNA的表达；MTT法检测转染后细胞的增殖能力：流式细胞术检测细胞周期分布的改变；Transwell实验检测细胞侵袭能力的变化；Westernblotting法检测核增殖抗原（PCNA）、细胞周期素Dl（CyclinD1）、基质金属蛋白酶．9（MMP9）和NF．KBP65的表达。结果与对照组和无义序列组比较，转染ikk／εsiRNA组细胞ikkemRNA的表达和细胞增殖率降低．G0／G1期细胞比例增高，穿膜细胞数明显减少，差异均有统计学意义（P〈0．05）。Westernblotting检测结果显示ikkεsiRNA组细胞PCNA、MMP9、CyclinD1的表达较对照组和无义序列组明显下调．而且NF-KB组分P65从胞浆向胞核的转座减少。结论ikkε在胶质瘤细胞增殖和侵袭过程中发挥重要作用，有望成为人脑胶质瘤基因治疗的侯选靶点。

关键词： ikkε 神经胶质瘤细胞增殖侵袭性细胞周期