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中国生物工程杂志 2010年第4期30卷 95-100页

作者：惠希武陈虹黄秉仁中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005

干扰素-λs(Interferon-λs,ifn-λs)是近年来发现的一类新型干扰素,由于其兼具I型干扰素和白细胞介素(interleukin,IL)-10家族的双重特征,因此其成员的命名为ifn-λ1(IL-29)、ifn-λ2(IL-28A)和ifn-λ3(IL-28B)。ifn-λs的受体隶属于II型细胞因子受体家族(classII cytokine receptor family,CRF2),由特有的配基结合亚基CRF2-12/ifn-λR1(又称IL-28Rα)和辅助亚基CRF2-4(IL-10R2)组成。ifn-λs与I型ifn相同,均可通过激活JAK-sTAT(janus kinase-signal transducer and activator of transcription)信号通路来传递配基结合信号,因此ifn-λs显示了与ifn-α相似的抗病毒、抑制肿瘤细胞生长以及具免疫调节功能等生物学活性,但由于其骨髓抑制及毒副作用少而生物学作用具长效性,且临床试验研究已经取得了突破性进展,故有望在不久的将来成为一个新的基因工程药物。

关键词： ifn-λs ifn-λ受体生物学功能

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干扰素的新家族——ifn-λs研究现状

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动物医学进展 2005年第10期26卷 5-8页

作者：李珊李秋艳陈素华李云龙山东师范大学生命科学学院动物抗性实验室山东济南250014 莱阳农学院动物科技学院山东青岛266109

干扰素λ(ifn-λ)家族是干扰素的一个新家族,不同于Ⅰ型ifn和Ⅱ型ifn,包括ifn-λ1、ifn-λ2和ifn-λ3(又称IL-29、IL-28A和IL-28B)。ifn-λs的信号转导机制类似于ifn-α,两者都是通过诱导受体异二聚体化,活化Jak-sTAT信号通路,进而发挥... 详细信息

干扰素λ(ifn-λ)家族是干扰素的一个新家族,不同于Ⅰ型ifn和Ⅱ型ifn,包括ifn-λ1、ifn-λ2和ifn-λ3(又称IL-29、IL-28A和IL-28B)。ifn-λs的信号转导机制类似于ifn-α,两者都是通过诱导受体异二聚体化,活化Jak-sTAT信号通路,进而发挥抗病毒、抗细胞增殖等生物学作用。所不同的是ifn-λs是通过诱导其独特的Ⅱ型细胞因子受体CRF2-12/ifnLR1/IL-28Rα和CRF2-4/IL-10Rβ异二聚体化。ifn是第一个应用于临床的基因工程产品,ifn-α/β在治疗肿瘤和病毒性疾病等方面都取得了显著的疗效。ifn-λs与Ⅰ型ifn有着几乎相同的功能,是否具有独特功能,正在进一步的研究之中。

关键词：干扰素新家族 IL-28A/B IL-29 ifn-λs

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ifn-λs抗肿瘤机制研究进展

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实用临床医药杂志 2009年第3期13卷 92-94页

作者：刘洋严玉兰江苏大学附属人民医院呼吸科江苏镇江212002

sheppard[1]和Kotenko[2]2003年相继报道ifn-λ家族,包括ifn-λ1、ifn-λ2和ifn-λ3 3个成员(又称IL-29、IL-28A 和IL-28B).干扰素家族属Ⅱ类细胞因子受体家族,是最早发现的细胞因子之一,其还包括Ⅰ型ifn(ifn-α、ifn-β、ifn-κ、ifn-... 详细信息

关键词： ifn-λs 特异性受体抗肿瘤靶向治疗

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免疫相关基因部分位点多态性与HCV自限清除及治疗效果的关联研究

免疫相关基因部分位点多态性与HCV自限清除及治疗效果的关联研究

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作者：徐银南京医科大学

学位级别：硕士

第一部分HLA、ifn-λs部分位点多态性与高危人群HCV自限清除的关系目前在全球范围约有1.85亿人感染HCV。丙肝病毒的隐匿性强,能够逃逸宿主的免疫防御系统进而建立持续性感染,其中不到30%的急性感染者会自发清除病毒,其余患者发展为慢性... 详细信息

第一部分HLA、ifn-λs部分位点多态性与高危人群HCV自限清除的关系目前在全球范围约有1.85亿人感染HCV。丙肝病毒的隐匿性强,能够逃逸宿主的免疫防御系统进而建立持续性感染,其中不到30%的急性感染者会自发清除病毒,其余患者发展为慢性感染,进展为肝硬化甚至是肝癌。不同个体的遗传背景及机体免疫反应对HCV病毒的清除有着至关重要的作用。人类白细胞抗原(HLA)和Ⅲ型干扰素家族(ifn-λs)作为人体重要的免疫遗传系统,与HCV感染病程有着密不可分的联系,其基因多态性可能与HCV自限清除有关。[目的]探讨HLA、IL28B和ifnL4基因多态性与高危人群HCV感染自限清除的关系,为科学和个体化的防治提供依据。[方法]选取血液透析人群、吸毒人群、既往有偿献血人群为研究对象。采用病例对照研究,分为持续感染组686例,自限清除组432例。利用Taqman-MGB探针技术检测HLA rs4273729,IL28B rs12979860和rs12980275, ifnL4 rs368234815四个sNPs位点的基因型,并分析其与HCV感染自限清除的关系。[结果】年龄大于50岁的女性患者在持续感染组中分布高于自限清除组。携带rs4273729突变基因型CC和rs12979860突变基因型TT的感染者更易发生HCV持续感染(相加模型分别为OR=1.77,95% CI=1.44-2.78;OR=I.51,95% CI=1.06-2.13)。而sNP rs 12980275和rs368234815多态性位点的基因型分布与HCV感染后慢性化均无统计学关联(P>0.05)。分层分析显示,年龄小于50岁、男性、血液透析人群、吸毒人群以及HCV1型感染者中,rs4273729位点突变CC基因型和杂合GC基因型在持续感染组中的频率显著高于自限清除组(相加模型OR和95% CI分别为2.21,1.66-2.93、3.54,2.57-4.86、2.46,1.56-3.88、2.72,1.89-3.91和1.55,1.25-1.92);在年龄小于50岁、女性和HCV 1型感染者中,持续感染组中rs12979860 CT和TT基因型频率高于自限清除组(相加模型OR和95% CI分别为1.73,1.07-2.83、1.84,1.11-3.05和1.55,1.06-2.25)。逐步回归分析显示感染途径、rs4273729、年龄和rs12979860是预测HCV发生慢性化的独立影响因素,受试者特征曲线(receiver-operating characteristic curve, ROC)下面积为0.685。[结论]HLA rs4273729 GG和IL28B rs12979860 CC基因型对于丙型肝炎病毒自限清除是保护性基因,感染途径和年龄同样是预测HCV发生慢性化的独立影响因素,但仍需进一步扩大样本量并开展功能性机制研究来验证。第二部分HLA、ifn-λs部分位点多态性与慢性丙型肝炎治疗效果的关系HCV感染是全球性传染病,由于其极易慢性化且基因水平高度变异,诊断和治疗非常复杂。聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林(PR)治疗方案仍是我国现阶段的主要治疗方案,但是该联合疗法仅45%-70%的患者能够治疗成功。免疫相关基因多态性与治疗应答的关系值得广泛关注,因此在中国汉族人群中建立HCV治疗疗效预测模型有利于为医师制定更为科学和人性化的治疗方案提供依据。[目的]探讨HLA、IL28B和ifnL4基因多态性与中国汉族人群慢性丙型肝炎患者干扰素治疗应答的关系,并建立疗效预测模型。[方法】纳入354例完成聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗且随访至少24周的患者,收集基线以及治疗4、12、24、48周、治疗结束后24周血清HCV病毒载量、临床检测指标。利用Taqman-MGB探针技术检测HLA rs4273729, IL28Brs12979860和rs12980275,ifnL4 rs368234815四个sNPs位点的基因型,并分析其与HCV患者治疗应答的关系。[结果]354例患者中早期病毒学应答者284例(80.2%),持续应答者240例(67.8%)。基线HCV病毒载量及总蛋白计数在持续应答组中显著低于非持续应答组。而持续应答组中基线甲胎蛋白≤ 7.02、血糖≤6的比例显著高于非持续应答组。携带rs12979860突变基因型TT、rs4273729突变基因型CC、 rs12980275突变基因型GG和rs368234815突变基因型△G/△G的慢性丙肝患者更不易于获得持续病毒学应答(相加模型分别为OR=0.41,95%CI=0.29-0.58;OR=0.66,95%CI=0.46-0.93;OR=0.56,95%CI= 0.38-0.83;OR=0.27,95% CI=0.14-0.49) sNPrs12979860、rs368234825、基线HCV-RNA、 AFP

关键词：丙型肝炎高危人群自限清除 HLA ifn-λs 丙型肝炎抗病毒治疗 sVR HLA ifn-λs

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候选基因多态性对HBV感染及其结局的影响

候选基因多态性对HBV感染及其结局的影响

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作者：马宁河北医科大学

学位级别：硕士

目的：世界人口中有20亿感染过乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)。人体被HBV感染后可出现不同的结局，一部分人能够利用自身免疫系统清除HBV，另一部分人却最终发展为慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)， HBV持续性感染亦会增加肝细胞癌(he... 详细信息

目的：世界人口中有20亿感染过乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)。人体被HBV感染后可出现不同的结局，一部分人能够利用自身免疫系统清除HBV，另一部分人却最终发展为慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)， HBV持续性感染亦会增加肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)的发病率。研究表明影响HBV感染及其结局的因素包括宿主的遗传因素、环境因素以及病毒因素。遗传流行病学研究认为人群中的遗传变异是影响乙肝病毒易感性的重要因素之一。本研究选择白介素28A基因(interleukin28A，IL28A，ifn-λ2)、白介素28B基因(interleukin28B，IL28B，ifn-λ3)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4基因(p21ctivated kinases4，PAK4)、铁锌紫色酸性磷酸酶样蛋白基因(iron/zinc purple acid phosphatase-like protein，PAPL)、白介素10受体β基因(interleukin10receptor，beta，IL10RB)、白介素28受体α基因(interleukin28receptor，alpha，IL28RA)、DEPDC5基因(DEP domaincontaining5)为候选基因，分析宿主遗传因素与中国汉族人群HBV感染及其结局的相关性。选择吸烟、饮酒为环境危险因素，分析环境因素与中国汉族人群HBV感染及其结局的相关性，以及基因与环境之间交互作用对HBV感染及其结局的影响。方法： 1候选基因选择。利用CNKI和Pubmed查询免疫疾病易感基因的相关文献，Hapmap用来在中国汉族人群选择待研究基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，sNPs)位点，Haploview软件排除呈高度连锁不平衡(linkage disequilibrium，LD)的位点。 2样本收集。采用病例对照的研究方法，在中国北方汉族人群中选择健康人507例，HBV自限性感染者350例，HBV慢性感染者792例(无肝癌的HBV慢性感染者484例，HBV相关性肝细胞癌患者308例)。同时调查研究对象的基线资料、发病情况、检查结果。 3基因分型。血液基因组DNA提取试剂盒从抗凝全血提取DNA。运用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(Matrix Assisted LaserDesorption/ionization Time of Flight Mass spectrometry， MALDI-TOFMs)的实验平台对候选基因： IL28B-rs8099917(TT、 CT、 CC)，IL28A-rs12980602(TT、 CT、 CC)， PAK4-rs9676717(TT、 CT、CC)，PAPL-rs423058(CC、AC、AA)，IL28RA-rs10903034(CC、TC、TT)，IL10RB-rs2834167(GG、AG、AA)，DEPDC5-rs1012068(AA、CA、CC)进行分型检测。 4统计学处理。采用sPss16.0进行数据处理和分析。计量资料两两比较用独立样本的t检验，单因素计数资料比较采用卡方检验，以非条件Logistic回归校正混杂因素并计算比值比(odds ratio，OR)和95%置信区间(95%confidence intervals，95%CI)，多因子降维法(MultifactorDimensionality Reduetion，MDR)做基因-基因，基因-环境交互作用的评估。以P0.05)，说明研究样本具有群体代表性。 2HBV易感性危险因素的研究结果以健康人为对照，HBV慢性感染者作为病例进行病例对照研究，结果表明：吸烟、饮酒、PAPL-rs423058A和HBV易感性有关。吸烟的人感染HBV的风险是不吸烟者的1.676(1.251，2.243)倍，饮酒的人感染HBV的风险是不饮酒者的1.472(1.110，1.951)倍。携带rs423058CA、rs423058AA、rs423058CA+AA基因型的个体感染HBV的风险低于携带rs423058CC基因型个体其危险度分别为0.695(0.546，0.884)、0.577(0.386，0.863)、0.672(0.534，0.847)。rs9676717、rs1012068、rs423058、rs2834167组成的4因子模型是和HBV易感性相关的最佳基因-基因交互模型，41种交互组合的“高危”人群感染HBV的风险是“低危”人群的1.774(1.269，2.812)倍。吸烟饮酒组成的2因子模型是和HBV易感性相关的最佳基因-环境交互模型，有烟酒习惯的“高危”人群感

关键词：乙型肝炎病毒单核苷酸多态性交互作用 ifn-λs PAPL IL28RA IL10RB DEPDC5

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