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细胞与分子免疫学杂志 2010年第5期26卷 412-415页

作者：黄启超雷小英刘艳隋文君李慎张英起颜真国家肿瘤生物学重点实验室第四军医大学药学系药物基因组学教研室陕西西安710032 国家肿瘤生物学重点实验室第四军医大学药学系生物制药学教研室陕西西安710032

目的:研究肿瘤血管导向性干扰素ifn-α2a-ngr抗肿瘤效应的分子机制,发现影响干扰素敏感性的关键信号分子,提高耐药肿瘤细胞敏感性。方法:培养ifnAR高表达细胞株A549、ifnAR低表达细胞株MKN-45,通过MTT检测ifn-α2a-ngr的抗细胞增殖活性... 详细信息

目的:研究肿瘤血管导向性干扰素ifn-α2a-ngr抗肿瘤效应的分子机制,发现影响干扰素敏感性的关键信号分子,提高耐药肿瘤细胞敏感性。方法:培养ifnAR高表达细胞株A549、ifnAR低表达细胞株MKN-45,通过MTT检测ifn-α2a-ngr的抗细胞增殖活性,流式细胞术(FCM)、Western blot检测ifn-α2a-ngr处理前后STAT1、p-STAT1、p53、OAS与SOCS1的表达变化,合成siRNA靶向干涉SOCS1。结果:ifn-α2a-ngr刺激后,A549中,p-STAT1、p53、OAS与SOCS1表达上调;MKN-45中P53、OAS无显著变化,SOCS1显著上调。靶向干涉SOCS1后,MKN-45对ifn-α2a-ngr的敏感性增加[抑制率从(14.69±1.05)%提高到(36.97±2.05)%]。结论:ifn-α2a-ngr与ifn-α2a在细胞和分子水平的效应基本一致,p-STAT1、p53与SOCS1可影响细胞对干扰素的敏感性,通过siRNA沉默技术可提高耐药细胞株敏感性,为ifn-α2a-ngr的进一步研发奠定了基础。

关键词：干扰素 ifn-α2a-ngr 肿瘤信号转导

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ifn-α2a-ngr的肿瘤细胞敏感性研究

IFN-α2a-NGR的肿瘤细胞敏感性研究

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作者：黄启超第四军医大学

学位级别：硕士

干扰素-α2a(ifn-α2a)是一种具有抗病毒、抗细胞增殖和调节免疫应答作用的细胞因子,已用于病毒性疾病和肿瘤等的治疗。然而,临床应用发现,体内有多种肿瘤对ifn-α2a治疗并不敏感,治疗所需剂量大,可导致明显毒副作用,限制其在临床的广... 详细信息

干扰素-α2a(ifn-α2a)是一种具有抗病毒、抗细胞增殖和调节免疫应答作用的细胞因子,已用于病毒性疾病和肿瘤等的治疗。然而,临床应用发现,体内有多种肿瘤对ifn-α2a治疗并不敏感,治疗所需剂量大,可导致明显毒副作用,限制其在临床的广泛应用。前期研究中,为了进一步提高ifn-α2a的抗肿瘤活性,增加其抗实体瘤的可能性,同时降低毒副作用,减少用药量,我校生物技术中心应用生物工程技术将能与肿瘤新生血管内皮细胞CD13(又称氨肽酶N, aminopeptidase N, APN)特异结合的多肽ngr肽融合在ifn-α2a的羧基端,在大肠杆菌中表达了融合蛋白ifn-α2a-ngr。体内动物实验显示荷瘤小鼠尾静脉注射ifn-α2a-ngr后,药物在肿瘤组织的血管及周围组织明显富集,由此造成抑瘤作用亦明显强于ifn-α2a,达到相同疗效时融合蛋白的用药量约为普通干扰素的1/3;急性和长期毒性实验均表明融合蛋白不引发明显的毒副作用,安全性与普通干扰素一致。但在前期研究中我们仍然发现并非所有肿瘤细胞均对ifn-α2a-ngr敏感,并发现细胞表面干扰素受体(interferon receptor ,ifnAR)表达水平的高低与该细胞对干扰素应答的敏感性相关。为了进一步探索导向干扰素ifn-α2a-ngr抗肿瘤的作用及分子机制,阐明影响肿瘤细胞对ifn-α2a-ngr应答的关键信号分子,寻求逆转肿瘤细胞株对ifn-α2a-ngr的敏感性的方法,我们在前期实验的基础上,以干扰素受体高表达的人肺腺癌A549细胞和ifnAR低表达的人胃癌MKN-45细胞为模型,在细胞水平分析了导向性干扰素ifn-α2a-ngr的抗肿瘤效应,为其进一步的研发奠定基础。在本课题中我们通过培养细胞株A549和MKN-45,应用MTT检测、流式细胞术(FCM)、Western blot以及合成siRNA靶向干涉通路中的信号分子,证实了导向干扰素ifn-α2a-ngr与普通干扰素ifn-α2a在细胞和分子水平的效应基本一致,即主要通过JAK/STAT信号途径的激活发挥抑制细胞增殖的功能。但在干扰素ifn-α2a-ngr刺激后,细胞株A549和MKN-45胞内分子表达变化存在明显差异, A549细胞中,p-STAT1、p53、OAS与SOCS1表达上调;MKN-45中p53、OAS无显著变化, SOCS1显著上调。通过靶向干涉SOCS1,可提高MKN-45细胞对ifn-α2a-ngr的敏感性。本研究部分揭示了ifn-α2a-ngr抑制肿瘤细胞增殖的分子机制,并初步证实p-STAT1、p53与SOCS1的表达与活化可影响细胞对ifn-α2a-ngr的敏感性,为建立ifn-α2a-ngr敏感肿瘤的快速评价方法,探索提高肿瘤细胞对ifn-α2a-ngr治疗敏感性的途径和方法,以及ifn-α2a-ngr的进一步研发奠定了基础。

关键词：干扰素 ifn-α2a-ngr 肿瘤信号转导

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肿瘤血管导向性干扰素ifn-α2a-ngr与5-氟尿嘧啶联合应用对A549细胞增殖的影响

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生物技术通讯 2011年第3期22卷 317-320页

作者：隋文君刘永兰雷小英黄启超郭晏海王伟张英起颜真肿瘤生物学国家重点实验室第四军医大学药学系陕西西安710032

目的:观察重组蛋白肿瘤血管导向性干扰素ifn-α2a-ngr与化疗药物5-氟尿嘧啶联合使用在体外对人非小细胞肺癌细胞株A549的作用,为ifn-α2a-ngr的临床实验设计提供实验依据。方法:不同浓度的肿瘤血管导向性干扰素ifn-α2a-ngr、5-氟尿嘧... 详细信息

目的:观察重组蛋白肿瘤血管导向性干扰素ifn-α2a-ngr与化疗药物5-氟尿嘧啶联合使用在体外对人非小细胞肺癌细胞株A549的作用,为ifn-α2a-ngr的临床实验设计提供实验依据。方法:不同浓度的肿瘤血管导向性干扰素ifn-α2a-ngr、5-氟尿嘧啶单独及联合作用于细胞株A549,通过MTT法检测单药及联合用药对细胞增殖的影响,经AnnexinⅤ-FITC细胞凋亡检测试剂盒染色、流式细胞术检测细胞凋亡情况,荧光显微镜观察药物作用的细胞形态。结果:ifn-α2a-ngr与5-氟尿嘧啶联合作用于A549细胞株时,其细胞增殖抑制率、细胞凋亡率均较单独作用时高,具有统计学显著性差异(Pifn-α2a-ngr与5-氟尿嘧啶联合使用具有协同抑制肿瘤细胞增殖的作用。

关键词：干扰素 ifn-α2a-ngr 5-氟尿嘧啶细胞增殖

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