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病毒学报 2007年第1期23卷 72-75页

作者：洪敏李卫中李琦涵中国医学科学院中国协和医科大学医学生物学研究所昆明650118

病毒侵入宿主后的感染过程除导致相应的病理学结果外，还能引发机体非特异性、特异性抗病毒免疫反应清除病原体。在特异性免疫反应中，机体能否对“异已”抗原进行有效识别，在很大程度上是通过抗原呈递细胞实现的。抗原呈递细胞APC（... 详细信息

病毒侵入宿主后的感染过程除导致相应的病理学结果外，还能引发机体非特异性、特异性抗病毒免疫反应清除病原体。在特异性免疫反应中，机体能否对“异已”抗原进行有效识别，在很大程度上是通过抗原呈递细胞实现的。抗原呈递细胞APC（包括树突状细胞DC、巨噬细胞、B细胞等）能捕捉、加工、处理抗原，并以MHC-抗原肽复合物的形式表达于呈递细胞表面，最终被免疫活性细胞识别，这一过程是淋巴细胞活化、增生、发挥效应的始动环节；而机体能否进行有效的抗原呈递直接影响免疫激活或免疫耐受。MHCⅠ抗原呈递途径主要参与内源性蛋白分子，包括病毒蛋白、肿瘤抗原、同种异型抗原等分子的免疫识别。

关键词：单纯疱疹病毒Ⅰ型抗原加工相关转运蛋白 icp47

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Oncolytic Herpes Simplex Virus icp47 Deletion Reverses Tumor Immune Evasion

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Yangtze Medicine 2018年第4期2卷 214-224页

作者： Junting Cheng Yingying Wang Ying Zhang Wenqi Cai Yang Zhou Ziwen Han Xiaoqin Liu Xianwang Wang Xiaochun Pen Ying Xiang Zhaowu Ma Hongwu Xin The Second School of Clinical Medicine Health Science Center Yangtze University Jingzhou China Laboratory of Oncology Center for Molecular Medicine School of Basic Medicine Health Science Center Yangtze University Jingzhou China Department of Biochemistry and Molecular Biology School of Basic Medicine Health Science Center Yangtze University Jingzhou China Department of Laboratory Medicine School of Basic Medicine Health Science Center Yangtze University Jingzhou China Department of Pathophysiology School of Basic Medicine Health Science Center Yangtze University Jingzhou China

Herpes simplex virus (HSV) is an enveloped, double-stranded DNA virus that has been used with modification as oncolytic viruses (OVs) against a number of tumor types. OVs represent a new class of therapeutic agents that promote anti-tumour responses through a dual mechanism of action that is dependent on selective tumor cell killing and the induction of systemic anti-tumour immunity. Among OVs, HSVs preferentially replicate in and lyse cancer cells, leading to in situ autovaccination, adaptive anti-virus and anti-tumor immunity. Suppression of antitumor immunity after OV therapy has been observed and the molecular and cellular mechanisms of action are recently reported. icp47, a small protein produced by the herpes simplex virus, is considered as an important factor in the evasion of cellular immune responses in HSV-infected cells. Therefore, reviewing the research status of icp47 is certainly helpful to improve the anti-tumor effect of oncolytic HSVs (oHSVs). Here, this review will focus on the following contents: 1) Anti-tumor mechanism of OVs;2) Functions of early HSV genes;3) The mechanism of immune escape of icp47;4) Recombinant HSV against cancer;5) The functional verification of icp47 deletion. This review highlights the current understanding of recombinant HSVs against cancers.

关键词： Oncolytic Virus HSV icp47 Anti-Tumor Immunity

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单纯庖疹病毒US12基因的转录调控及其卵巢癌溶瘤病毒改造

单纯庖疹病毒US12基因的转录调控及其卵巢癌溶瘤病毒改造

引用

作者：程俊婷长江大学

学位级别：硕士

癌症免疫疗法(cancer immunotherapy)被评为2013年十大科学突破之首,溶瘤病毒是其重要分支,具有疗效好,副作用小和防止复发等优点。2003年中国批准世界首个溶瘤病毒。2015年美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批... 详细信息

癌症免疫疗法(cancer immunotherapy)被评为2013年十大科学突破之首,溶瘤病毒是其重要分支,具有疗效好,副作用小和防止复发等优点。2003年中国批准世界首个溶瘤病毒。2015年美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准的第一个溶瘤单纯疱疹病毒(Oncolytic herpes simplex virus,oHSV)药物“T-VEC”经过改造后大大提高了其特异性和靶向性,并且在晚期黑色素瘤患者中的Ⅰ期和Ⅱ期试验结果非常令人鼓舞。US12是编码一种多态性蛋白—icp47(infected cell polypeptide 47)的立即早期基因,可在HSV感染过程中抑制病毒抗原呈递,促进HSV免疫逃逸。icp47可以直接与抗原加工相关转运体(transporter associated with antigen processing,TAP)结合,限制病毒抗原转运,导致空载体的MHC-I类分子的发生。HSV通过阻断病毒抗原进入内质网(ER),可以避免细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的杀伤作用,从而导致HSV免疫逃逸,在宿主细胞中建立感染的机制。目前,调控US12基因转录的研究尚未见报道。本研究拟分析US12基因转录调控序列,并进一步构建删除US12的oHSV,为验证其对卵巢癌细胞的杀伤作用和开发新型溶瘤病毒抗癌药物提供理论及实验依据。目的:鉴定US12基因的转录调控序列(TRS)和转录调控因子(TRF),进而对其加以改造,为构建删除US12基因的新型oHSV并用于卵巢癌的治疗奠定基础。方法:1.序列比对确定新毒株HSV-1-LXMW的US12基因的转录调控序列;2.生物信息学分析US12基因的转录调控序列;3.重组删除US12的HSV;4.筛选并鉴定重组HSV。结果:首先确定了本课题组前期分离的HSV-1毒株(HSV-1-LXMW)中US12基因潜在转录调控序列。通过系统发育进化分析发现HSV-1-LXMW的转录调控序列与英国的HSV-1-CR38和HSV-1-17有较高的亲缘性。采用权重矩阵的程序匹配软件,鉴定了 12株HSV US12的转录调控序列及转录调控因子(c-Rel、Elk-1、Pax-4、Oct-1、CF2-II、E74A、StuAp)。有研究表明c-Rel和Oct-1在HSV感染过程中分别具有免疫逃逸和影响病毒复制的生物学功能,并且根据文献分析,本研究进一步推测了 c-Rel激活icp47介导的免疫逃逸导致HSV-1脑炎的新机制。通过多序列对比分析的进一步验证表明,9株HSV-1的US12转录调控序列含14个保守区,3株HSV-2的US12转录调控序列含7个保守区,且转录因子HNF-4在HSV-1和HSV-2中均具有保守性。这些发现增加了对HSV生物学和溶瘤病毒治疗中转录调控的新理解。同时,本研究用本课题组分离的中国人HSV-1毒株,分析并鉴定US12的转录调控功能后,部分构建了新型的△US12-oHSV,为卵巢癌溶瘤HSV的构建和专利申请奠定了基础。结论:1.通过对US12基因的转录调控区序列分析,发现HSV-1-LXMW与英国HSV-1-CR38、HSV-1-17 亲缘性近。2.鉴定了 12株HSVUS12的转录调控序列及转录调控因子且分析了与其功能相关的保守性。转录因子c-Rel和Oct-1在HSV感染过程中分别具有免疫逃逸和影响病毒复制的生物学功能,根据文献分析,本研究进一步推测了 c-Rel激活icp47介导的免疫逃逸导致HSV-1脑炎的新机制。3.通过CRISPR/Cas9技术,使用本课题组分离的中国人HSV-1-LXMW毒株,部分构建了新型的△ US12-oHSV,为开发卵巢癌新型溶瘤病毒抗癌药物提供了有益参考。

关键词：溶瘤单纯疱疹病毒(oHSV) US12 icp47 转录调控转录调控因子卵巢癌

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