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icg-001在肝癌中对凋亡抑制蛋白Survivin的影响

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安徽医科大学学报 2017年第2期52卷 211-214页

作者：唐恩奇汪丽燕李滨蒋欢欢桂林医学院附属医院消化内科桂林541001

目的探讨β-catenin抑制剂icg-001对SD大鼠肝癌组织中凋亡抑制蛋白Survivin的影响。方法予二乙基亚硝胺喂养SD大鼠,随后将已成瘤的大鼠分成对照组、DMSO组和给药组。用icg-001抑制β-catenin的表达,Western blot法检测icg-001对大鼠肝... 详细信息

目的探讨β-catenin抑制剂icg-001对SD大鼠肝癌组织中凋亡抑制蛋白Survivin的影响。方法予二乙基亚硝胺喂养SD大鼠,随后将已成瘤的大鼠分成对照组、DMSO组和给药组。用icg-001抑制β-catenin的表达,Western blot法检测icg-001对大鼠肝癌组织中Survivin蛋白表达的影响;实时定量PCR法检测icg-001对肝癌组织中Survivin mRNA的影响。结果用icg-001抑制β-catenin的表达后,Western blot结果显示,icg-001给药后Survivin的蛋白表达量降低。实时定量PCR结果显示,icg-001给药后Survivin mRNA表达量降低。结论β-catenin抑制剂icg-001明显抑制Survivin的蛋白表达及mRNA表达。

关键词：肝癌 β-catenin icg-001 Survivin

icg-001对DEN诱发性肝癌大鼠β-catenin信号通路的影响

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ICG-001对DEN诱发性肝癌大鼠β-catenin信号通路的影响

作者：柴红涛桂林医学院

学位级别：硕士

目的通过给予药物诱发性大鼠肝癌模型腹腔注射icg-001,以检测大鼠肝脏肿瘤β-catenin信号通路、以及相关周期及凋亡因子的变化,为进一步探讨β-catenin信号通路与肝癌之间的关系提供实验依据,同时也为肝癌的靶向治疗提供实验依据。方法... 详细信息

目的通过给予药物诱发性大鼠肝癌模型腹腔注射icg-001,以检测大鼠肝脏肿瘤β-catenin信号通路、以及相关周期及凋亡因子的变化,为进一步探讨β-catenin信号通路与肝癌之间的关系提供实验依据,同时也为肝癌的靶向治疗提供实验依据。方法适应环境7d后,大鼠饲以含N-亚硝基二乙胺(DEN)(76ppm)饮水,连续6周后改为自由饮水3周,后继续饲以含DEN(76ppm)饮水,第16周时存活40只,随机分两组,分为icg-001组(icg-001在DMSO中溶解)和DMSO组,每组20只,icg-001组按10mg/kg/d腹腔注射icg-001,DMSO组注射相应体重剂量的DMSO,时间为10天。所有大鼠经解剖取肝脏标本后,行常规石蜡包埋,切片,HE染色,光学显微镜下观察两组大鼠肝脏组织变化情况;两组大鼠肝脏标本均行Western blotting和Quantitative Real-time Pcr方法,检测β-catenin,cyclinD1,Bcl-2的蛋白及mRNA表达情况,将检测结果使用相关软件转化为数据,使用SPSS18.0软件包统计分析结果。结果给予icg-001 10天后,icg-001组:死亡3只,未成瘤4只;DMSO组:死亡4只,未成瘤2只。HE结果显示:icg-001组:13只经病理证实为肝癌;DMSO组:14只经病理证实为肝癌。Western blotting结果显示icg-001组中β-catenin,cyclinD1,Bcl-2的蛋白表达较DMSO组表达明显减少,使用Image J软件测量条带的灰度值,将其转化为数据经统计学分析,Picg-001组中β-catenin,cyclinD1,Bcl-2的mRNA表达较DMSO组表达明显减少,数据处理后经统计学分析,Picg-001能阻断SD大鼠肝癌模型Wnt/β-catenin信号通路,使大鼠肝癌模型中肿瘤的β-catenin,cyclinD1,Bcl-2的蛋白及mRNA表达减少,有可能是潜在治疗肝肿瘤的新方法。

关键词： β-catenin icg-001 大鼠肝癌模型

Wnt抑制剂icg-001对常染色体显性遗传多囊肾病模型的作用

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中国临床药理学杂志 2021年第3期37卷 284-287页

作者：范晨宇浦东蔡杰卢佶翃林腾飞徐德龙孙莹徐州医科大学江苏省新药研究与临床药学重点实验室江苏徐州221004

目的探究icg-001在体内外模型中对常染色体显性遗传多囊肾病(ADPKD)的影响。方法用体外囊泡实验模型,将MDCK细胞分为对照组和低、中、高剂量实验组(0.2,1.0和5.0μmol·L^(-1)),跟踪定位囊泡,拍照、测量囊泡直径,并计算囊泡生成率。根... 详细信息

目的探究icg-001在体内外模型中对常染色体显性遗传多囊肾病(ADPKD)的影响。方法用体外囊泡实验模型,将MDCK细胞分为对照组和低、中、高剂量实验组(0.2,1.0和5.0μmol·L^(-1)),跟踪定位囊泡,拍照、测量囊泡直径,并计算囊泡生成率。根据实验结果,进一步用胚胎肾囊泡模型,确定药物对于胚胎肾囊泡的作用。用Ksp-Cre;Pkd1fl/fl(Pkd1在肾组织特异性敲除)多囊肾小鼠模型,将小鼠随机分为模型组、对照组和实验组(5 mg·kg^(-1) icg-001)。通过比较小鼠的肾重指数和组织学结果,观察药物对于体内多囊肾的治疗效果。结果体外囊泡模型实验结果显示,icg-001可以抑制由佛司可林刺激增长的MDCK细胞囊泡,且呈剂量相关性;胚胎肾囊泡模型显示,实验组中icg-001处理的胚胎肾与对照组相比,明显存在凋亡现象;在多囊肾小鼠模型中,实验组小鼠的肾重指数(双侧肾与体重的百分比)及苏木精-伊红染色结果与模型组小鼠相比,差异均无统计学意义。结论icg-001在体外囊泡模型中能够抑制囊泡的发生和发展,但icg-001会抑制胚胎肾的发育,并且无法治疗已发病小鼠的肾囊肿,因而无法作为治疗ADPKD的药物。

关键词： icg-001 常染色体显性遗传多囊肾病肾囊肿模型 Wnt/β-catenin

Wnt/β-catenin信号通路在肾缺血再灌注大鼠中的表达及icg-001阻断对慢性肾间质纤维化的作用

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实用医学杂志 2018年第7期34卷 1085-1088页

作者：黄健刘畅陈松闵亚丽贵阳市第一人民医院肾内科贵阳550002

目的观察Wnt/β-catenin信号通路在肾缺血再灌注大鼠模型中不同时间的表达及icg-001阻断Wnt/β-catenin信号通路对慢性肾间质纤维化的作用。方法将SD大鼠分为4组,假手术组(Sham)、IRI 7 d组、IRI 14 d组及icg+IRI组。假手术组不夹闭左... 详细信息

目的观察Wnt/β-catenin信号通路在肾缺血再灌注大鼠模型中不同时间的表达及icg-001阻断Wnt/β-catenin信号通路对慢性肾间质纤维化的作用。方法将SD大鼠分为4组,假手术组(Sham)、IRI 7 d组、IRI 14 d组及icg+IRI组。假手术组不夹闭左侧肾动脉;IRI 7 d组、IRI 14 d组及icg+IRI组用无创血管夹夹闭左侧肾动脉,35 min后去除血管夹;icg+IRI组于术后第2天开始腹腔注射icg-001。检测4组大鼠肾功能,Western blot检测肾组织β-链蛋白(β-catenin)、纤维连接蛋白(Fibronectin)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的蛋白表达水平,免疫组化观察β-catenin表达部位,生化染色测胶原含量,Masson染色观察病理改变。结果与假手术组相比,IRI 7 d组Fibronectin、α-SMA、胶原含量无明显增高,病理无明显肾小管间质纤维化;而IRI 14 d组Fibronectin、α-SMA的蛋白表达水平则明显增高,胶原含量增多,肾功能减退,病理显示肾小管间质纤维化。与假手术组相比,IRI 7 d组β-catenin表达增高,IRI 14 d组较IRI 7 d组增高更显著。与IRI 14 d组相比,icg+IRI组β-catenin、Fibronectin、α-SMA的蛋白表达水平明显降低,胶原含量减少,肾功能好转,病理显示肾小管间质纤维化程度减轻。结论 Wnt/β-catenin信号通路在IRI术后7 d已激活,早于肾间质纤维化出现;icg-001阻断Wnt/β-catenin信号通路可减轻肾缺血再灌注所致慢性肾间质纤维化。

关键词： icg-001 Wnt/β-catenin信号通路肾缺血再灌注慢性肾间质纤维化

SD大鼠肝癌模型建立及icg-001在大鼠诱发性肝癌中对Survivin的影响

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SD大鼠肝癌模型建立及ICG-001在大鼠诱发性肝癌中对Survivin的影响

作者：唐恩奇桂林医学院

学位级别：硕士

目的:构造SD大鼠肝癌模型,用β-catenin抑制剂icg-001活体干预已成瘤的SD大鼠,探讨β-catenin抑制剂icg-001对SD大鼠肝癌组织中凋亡抑制蛋白Survivin的影响。方法:予二乙基亚硝胺(DEN)喂养SD大鼠,随后将已成瘤的大鼠分成肿瘤组,DMSO组... 详细信息

目的:构造SD大鼠肝癌模型,用β-catenin抑制剂icg-001活体干预已成瘤的SD大鼠,探讨β-catenin抑制剂icg-001对SD大鼠肝癌组织中凋亡抑制蛋白Survivin的影响。方法:予二乙基亚硝胺(DEN)喂养SD大鼠,随后将已成瘤的大鼠分成肿瘤组,DMSO组和给药组。给药组大鼠予icg-001腹腔注射抑制β-catenin的表达后,Western blot检测icg-001对大鼠肝癌组织中Survivin蛋白表达的影响,半定量RT-PCR检测icg-001对大鼠肝癌组织中Survivin的mRNA的影响。分别用Image J软件和凝胶成像分析系统检测Survivin的蛋白和mRNA表达水平,测量条带的灰度值,将其转化为数据,并使用SPSS.18进行统计学分析。结果:予二乙基亚硝胺喂养SD大鼠,构造肝癌模型成功,成瘤率约为83.3%。用icg-001抑制β-catenin的表达后,Western blot结果显示:给药组Survivin的表达明显低于对照组,且差异有统计学意义,p=0.0010.05;即icg-001给药后Survivin的蛋白表达量降低。半定量RT-PCR结果显示:给药组Survivin的mRNA表达含量较对照组明显减低,且差异有统计学意义:p=0.0360.05;即icg-001给药后Survivin的mRNA表达量降低。结论:予二乙基亚硝胺喂养SD大鼠,构造肝癌模型成功,成瘤率约为83.3%。β-catenin抑制剂icg-001明显抑制SD大鼠肝癌中Survivin的蛋白表达及mRNA表达。

关键词：肝癌动物模型 β-catenin icg-001 Survivin

联合靶向PLK1与Aurora-A对食管鳞癌的协同抑制作用及分子机制研究/icg-001对食管鳞癌细胞增殖的抑制作用及相关分子机制研究

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联合靶向PLK1与Aurora-A对食管鳞癌的协同抑制作用及分子机制研究...

作者：史建红北京协和医学院

学位级别：硕士

食管鳞癌(Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是我国高发的恶性肿瘤之一,其预后差,死亡率高,多年来中晚期患者术后的五年生存率一直徘徊在15%-25%。目前临床上缺乏可有效治疗ESCC的药物,因此迫切需要研发新的有效药物及治疗策略... 详细信息

食管鳞癌(Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是我国高发的恶性肿瘤之一,其预后差,死亡率高,多年来中晚期患者术后的五年生存率一直徘徊在15%-25%。目前临床上缺乏可有效治疗ESCC的药物,因此迫切需要研发新的有效药物及治疗策略。我们的前期研究结果提示Polo-like kinase1(PLK1)是ESCC中重要的功能基因及潜在的治疗靶点。由于单独使用PLK1的靶向药物在大多数治疗恶性肿瘤的临床实验中并未取得令人满意的疗效,因此我们对PLK1相关的联合靶向治疗策略进行了探索。在本研究中,我们通过筛选含有346种小分子药物的抑制剂分子库,发现PLK1的小分子抑制剂BI6727与蛋白激酶Aurora-A的抑制剂TC-S 7010联合应用对ESCC细胞的增殖活力具有显著的协同抑制作用。对公共基因表达数据库GEO中的数据集GSE23400进行分析发现,ESCC组织中PLK1与Aurora-A的mRNA表达量均显著高于癌旁正常组织(n=53,P001),并且PLK1与Aurora-A的mRNA表达水平在ESCC中呈显著正相关(n=53,P001,r=0.5052)。其后,我们检测了两种药物联用对ESCC细胞恶性表型的影响,发现BI 6727与TC-S 7010联合应用可协同抑制ESCC细胞系KYSE450和KYSE510的增殖活力和集落形成能力,并且可协同促进这两种细胞发生G2/M周期阻滞并诱发细胞凋亡(P值均小于0.05)。类似的,BI 6727与Aurora-A的另一种抑制剂MLN 8237联用,也显示出了对KYSE450和KYSE510细胞的增殖和存活具有协同的抑制作用。分子水平的检测结果显示,与单药处理相比,联合用药可明显增强细胞周期(Cyclin B1和p-Histone H3)和凋亡相关分子标志(Cleaved-Caspase3和Cleaved-PARP)的表达变化;而且,也可进一步抑制YAP、c-MYC、Bcl-2和Bcl-xL等多个与细胞增殖及存活相关分子的表达。进而,我们构建了 KYSE450细胞的裸鼠移植瘤模型进行抑瘤实验,结果显示BI 6727与TC-S 7010联合治疗对移植瘤生长的抑制率为82.7%。与单药治疗组相比,二者联用表现出协同的抑瘤作用(Deviation值为0.25)。综上所述,联合使用PLK1的小分子抑制剂BI 6727与Aurora-A的抑制剂TC-S 7010或MLN 8237均可协同抑制ESCC细胞的恶性增殖和存活能力,提示联合靶向抑制PLK1和Aurora-A可能是一种新的、潜在的ESCC治疗策略。既往研究表明,Wnt/β-catenin信号通路的异常激活与食管鳞癌(Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)的发生、发展及预后密切相关,提示其可能是ESCC治疗的潜在靶点。icg-001是Wnt/β-catenin信号通路的一种小分子抑制剂,已有研究证实icg-001可显著抑制多种恶性肿瘤细胞在体内外的增殖能力,但icg-001在ESCC中的作用目前尚无文献报道。在本研究中,我们使用浓度为50和100 μmol/L的小分子抑制剂icg-001处理ESCC细胞系KYSE410和KYSE450,以溶剂DMSO处理细胞作为对照,进行细胞增殖活力、集落形成能力、细胞周期分布及凋亡检测。研究结果显示,icg-001处理可显著抑制ESCC细胞系KYSE410和KYSE450的体外增殖能力和集落形成能力,并可诱导细胞发生G0/G1期阻滞(Picg-001处理后细胞中细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4、CDK6的表达明显下调,细胞周期的负调控因子p27 Kip1显著上调;β-catenin/TCF下游靶分子SKP2和Survivin的表达水平明显下调,而且可与β-catenin结合发生转录调控作用的转录因子TCF4的表达量也明显降低(P值均小于0.01)。同时,qRT-PCR分析结果显示,在icg-001处理的ESCC细胞中SKP2、Survivin和TCF4的mRNA表达水平显著降低,而p27 Kip1的mRNA表达水平显著上调(P值均小于0.01)。综上所述,本研究结果提示icg-001可能通过影响β-catenin/TCF的功能从而抑制下游靶分子SKP2、Survivin和TCF4的表达并上调p27Kip1的表达,诱导细胞发生G0/G1期阻滞进而抑制ESCC细胞的增殖。同时本研究结果提示icg-001是一个潜在的ESCC治疗药物,有可能单独或联合其他治疗手段一起提高临床疗效。

关键词：食管鳞癌 PLK1 Aurora-A 联合用药增殖能力 icg-001 食管鳞癌增殖能力细胞周期 SKP2 Survivin

icg-001对食管鳞癌细胞增殖的抑制作用及其分子机制

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癌变．畸变．突变 2023年第3期35卷 187-191,196页

作者：史建红陈丁雄卢晓童郝佳洁蔡岩王明荣张钰国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室北京100021

目的:检测小分子抑制剂icg-001对食管鳞癌细胞增殖的抑制作用并探讨其分子机制。方法:使用50和100μmol/L的小分子抑制剂icg-001处理食管鳞癌细胞系KYSE410和KYSE450,以溶剂DMSO处理细胞作为对照,进行细胞增殖活力、集落形成能力、细胞... 详细信息

目的:检测小分子抑制剂icg-001对食管鳞癌细胞增殖的抑制作用并探讨其分子机制。方法:使用50和100μmol/L的小分子抑制剂icg-001处理食管鳞癌细胞系KYSE410和KYSE450,以溶剂DMSO处理细胞作为对照,进行细胞增殖活力、集落形成能力、细胞周期分布及凋亡检测;分别使用实时荧光定量PCR(qPCR)和Western blot检测icg-001处理细胞中相关分子(SKP2、Survivin和TCF4)mRNA和蛋白水平的表达变化。结果:与对照组比较,icg-001处理可显著抑制食管鳞癌细胞系KYSE410和KYSE450的增殖活力和集落形成能力,并可显著诱导细胞发生G0/G1期阻滞(Picg-001处理组均显著降低(Picg-001可显著抑制食管鳞癌细胞的增殖活力和集落形成能力,并可诱导细胞发生G0/G1期阻滞,该作用可能与其抑制β-catenin/TCF4的转录活性及其下游分子Survivin和SKP2的表达有关。

关键词： icg-001 食管鳞癌增殖能力细胞周期小分子抑制剂

The CREB-Binding Protein Inhibitor Underlying a Promising Therapeutic Strategy in NF2-associated Meningioma

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The CREB-Binding Protein Inhibitor Underlying a Promising Th...

Wnt pathway transcription inhibition as a potential therapeutic option in high-grade meningioma

第十四届中国医师协会神经外科医师年会

作者：邓佼娇

Background: Neurofibromin 2（NF2）-associated meningiomas often cause severe neurologic morbidity and mortality without clearly effective medical treatments. Herein, to uncover novel therapeutic avenues in NF2-associated meningiomas, a focused drug screening in meningioma cells with different Merlin expression pattern was performed in present study. Methods: A total of 346 patients with meningiomas was followed up. A 20-agent library covering a wide range of meningioma relevant targets was screened with 10 high-grade patient-derived meningioma cell lines, malignant meningioma cell lines IOMM-Lee（NF2 wildtype）, CH157-MN（NF2 deficient） and human astrocyte cell line HA1800. Therapeutic effects and biological mechanisms of the lead compound, icg-001, in NF2-associated meningiomas were characterized in vitro and in patient-derived xenograft（PDX） models. Results: We found low Merlin expression is associated with meningioma proliferation and poor clinical outcomes in a large patient series（n=346）. Interestingly, loss of Merlin expression in high grade meningioma cells rendered sensitivity to icg-001, a cA MP-responsive element binding（CREB）-binding protein（CBP） inhibitor. Treatment with icg-001 alone reduced growth of NF2-associated xenografts in mice, as well. Mechanistically, icg-001 reduces mitotic slippage and self-renewal in NF2-associated meningioma cells by inhibiting CBP function as a coactivator of Wnt/β-catenin-mediated transcription. We also provide further evidence that icg-001 inhibits proliferation of NF2-associated meningioma cells at least partly through attenuating the FOXM1-mediated Wnt/β-Catenin ***: This study provides a rationale for the clinical evaluation of CBP inhibitors in the treatment of patients with NF2-associated meningiomas. Our findings uncover a novel mechanism of Merlin/FOXM1/β-Catenin pathway to reduce cellular growth through therapeutic administration of icg-001 in meningiomas.

关键词： Meningioma NF2 Merlin icg-001 FOXM1 β-Catenin

来源： cnki会议评论

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Wnt pathway transcription inhibition as a potential therapeu...